Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция

Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к производным сульфонамидов формулы (Iа)

где R означает –CH(R²)Ar¹, Ar¹ - фенильное или нафтильное кольцо, возможно замещенное. Соединения являются ингибиторами С-протеиназы проколлагена. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений (Iа). 2 c. и 27 з.п. ф-лы, 8 табл.

Настоящее изобретение относится к некоторым производным сульфонамидов, которые ингибируют С-протеиназу проколлагена, к содержащим их фармацевтическим композициям, их применению и к способам и промежуточным соединениям для получения этих соединений.

Коллагены являются неотъемлемыми компонентами соединительной ткани. В настоящее время идентифицировано девятнадцать типов коллагенов. Интерстициальные типы коллагена I, II и III являются главными коллагеновыми компонентами ткани. Эти коллагены синтезируются в виде молекул проколлагенового предшественника, имеющих амино- и карбоксиконцевые пептидные удлинения, известные также как про-участки. Эти про-участки обычно расщепляются при секреции молекулы проколлагена и образуют молекулу зрелого коллагена, которая способна ассоциироваться в высокоструктурированные коллагеновые волокна ((см., например, Fessler and Fessler, Annu. Rev. Biochem. 47, 129, (1978); Kivirikko et al., Extracellular Matrix Biochemistry (1984) and Kuhn, Structure and Function of Collagen Types (ред. Mayne, R. and Burgeson, R.E., изд-во Academic Press, Inc., Орландо, Флорида, стр. 1-42 (1987)). Хорошо установлено, что избыточное отложение коллагена связано с разнообразными фиброзными заболеваниями, такими, как интерстициальный фиброз легких, перицентральный фиброз, фиброз Симмерса, субадвентициальный фиброз стенок артерий, фиброз почек, эндокардиальный фиброэластоз, гепатит, острый респираторный дистресс-синдром, артрит, муковисцидоз, операции на сухожилиях, роговичное рубцевание, спайкообразования в результате хирургических операций, склеродермия, хроническое отторжение аллотрансплантата, фиброз в результате гемодиализного шунтирования, фиброз печени и рестеноз. Эти заболевания характеризуются избыточными отложениями фибриллярных интерстициальных коллагенов, которые устойчивы к протеолитическому расщеплению, что приводит, таким образом, к симптомам фиброза. Поэтому ингибирование патологического отложения этих коллагенов должно помочь в лечении этих заболеваний.

Недавние исследования показывают, что С-протеиназа является основным ферментом, который катализирует расщепление С-пропептидов коллагенов типов I, II и III, и поэтому является средством для образования функциональных коллагеновых волокон ((см. Fertala et al., J. Biol. Chem., 269, 11584 (1994)). Поэтому было бы желательно получить ингибиторы С-протеиназы проколлагена и тем самым обеспечить средства для борьбы с заболеваниями, вызванными избыточным отложением этих коллагенов. Соединения по данному изобретению удовлетворяют указанную и родственные потребности.

По одному из вариантов изобретение предоставляет производные сульфонамидов, выбранные из группы соединений, представленных формулой (Iа)

где R¹ означает алкил, галоидалкил, циклоалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклилалкил, циклоалкилалкил, -(алкилен)-С(O)X, где X означает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклический остаток, гетероциклилалкил, гидроксильную группу, алкокси-, циклоалкокси-, циклоалкилалкокси-, гетероалкилокси-, аралкилокси- или гетероаралкилоксигруппу, или –C(=NR’)NHSO₂R’’ (где R’ означает водород или алкил и R’’ означает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или гетероциклилалкил);

R означает –CH(R²)Ar¹ или -CH(R²)CH=CHAr¹, где R² означает водород или алкил и Аr¹ означает арил или гетероарил;

Аr² означает или

(i) фенильное кольцо формулы (а)

где R³ и R⁷ означают независимо друг от друга водород, алкил, алкилтиогруппу или галоген;

R⁴ и R⁶ означают независимо друг от друга водород, алкил или галоген;

R⁵ означает алкил, галоидалкил, гетероциклил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, аралкилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, гетероаралкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, циклоалкилалкилтиогруппу, алкокси-, арилокси-, аралкокси-, гетероарилокси-, гетероаралкилокси-, циклоалкокси-, циклоалкилалкоксигруппу, алкилоксикарбонил, гидроксил, галоген, циангруппу, карбоксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероаралкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилалкилсульфонил или -Y-(алкилен)-С(O)-Z [где Y означает связь, -NR^a-, -О- или -S(O)_n- (где n означает число от 0 до 2), R^a означает водород или алкил и Z означает алкоксигруппу, гидроксильную группу, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу или дизамещенную аминогруппу], или

R⁵ вместе с R⁴ образует -O-(CR⁸R⁹)_n-, где n означает 2 или 3 и каждый из R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают водород или алкил, или атомы углерода, к которым присоединены R⁵ и R⁴, принимают участие в конденсации, образуя углеродные атомы С2-С3 бензофуранового кольца,

при условии, что, как минимум, два из R³, R⁴, R⁶ и R⁷ не являются атомами водорода одновременно, или

(ii) нафтильное кольцо формулы (b)

где R¹⁰ означает водород, алкил, алкоксигруппу или галоген и

R¹¹ означает водород, алкил, галоидалкил, алкилтиогруппу, алкоксигруппу, алкилоксикарбонил, арилоксигруппу, гидроксильную группу, галоген, циангруппу, карбоксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу или алкилсульфонил при условии, что и R¹⁰ и R¹¹ не являются одновременно атомами водорода,

их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, отдельные изомеры и смеси изомеров.

Определения

Если не указано иначе, следующие ниже термины, использованные в спецификации и пунктах формулы изобретения, имеют приведенные ниже значения.

"Алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал с числом атомов углерода от одного до шести или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от трех до шести, например метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил и им подобные.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с числом атомов углерода от одного до шести или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из 3-6 углеродных атомов, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и им подобные.

"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал из 2-6 атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из 3-6 атомов углерода, содержащий, как минимум, одну двойную связь, например этенил, пропенил и им подобные.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор.

"Галоидалкил" означает алкил, замещенный одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, например -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ и им подобные.

"Циклоалкил" означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал из 3-7 кольцевых атомов. Циклоалкил может быть при необходимости замещен независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоидалкила, нитрогруппы, циангруппы, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероаралкила, -OR (где R означает водород, алкил или галоидалкил), -NRR’ (где R и R’ означают независимо водород или алкил) или -C(O)R (где R означает водород, алкил или необязательно замещенный фенил). Более конкретно, термин циклоалкил включает, например, циклопропил, циклогексил, 1,2-дигидроксициклопропил и им подобные.

"Монозамещенная аминогруппа" означает радикал -NHR, где R означает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклический остаток или гетероциклилалкил, например метиламиногруппа, этиламиногруппа, фениламин, бензиламин, дибензиламин и им подобные.

"Дизамещенная аминогруппа" означает радикал –NRR’, где R и R’ означают независимо друг от друга алкил, галоидалкил, цианалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклический остаток или гетероциклилалкил, или R и R’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо. Представленные примеры включают, но не ограничиваются этим, диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, ди(1-метилэтил)аминогруппу, пиперазинил и им подобные.

"Моноалкиламиногруппа" означает радикал -NHR, где R означает алкил, например метиламиногруппа, этиламиногруппа и им подобные.

"Диалкиламиногруппа" означает радикал –NRR’, где R и R’ являются независимо друг от друга алкилами. Типичные примеры включают, но не ограничиваются этим, диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, ди(1-метилэтил)аминогруппу и им подобные.

"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов, который замещен независимо одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоидалкила, тиоалкила, гетероалкила, галогена, нитрогруппы, циангруппы, необязательно замещенного фенила, гетероарила, гетероциклического остатка, гидроксильной группы, алкоксигруппы, галоидалкоксигруппы, необязательно замещенной фенилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, -COR (где R означает алкил или необязательно замещенный фенил), -(алкилен)_n-COOR (где n означает 0 или 1 и R означает водород, алкил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероаралкил), -NR^aR^b (где R^a и R^b независимо друг от друга означают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил или гетероарил), -NR^aCOR^b (где R^a означает водород или алкил и R^b означает водород, алкил, галоидалкил или необязательно замещенный фенил), -S(O)_nR [где n является целым числом от 0 до 2 и R означает водород (при условии, что n означает 0), алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероарил], -SO₂NR^aR^b (где R^a и R^b означают независимо друг от друга водород, алкил, гидроксиалкил или необязательно замещенный фенил, или R^а и R^b вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклическое кольцо), -NRSO₂R’ (где R означает водород или алкил и R’ означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероарил), -NRSO₂NR’R’’ (где R означает водород или алкил и R’ и R’’ независимо друг от друга означают водород, алкил или гидроксиалкил или R’ и R’’ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо), или -(алкилен)_n-СОNR^aR^b (где n означает 0 или 1 и R^a и R^b независимо друг от друга означают водород или алкил или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо). Более конкретно термин арил включает, но не лимитируется этим, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил и их производные.

"Необязательно замещенный фенил" означает фенильное кольцо, которое необязательно замещено независимо одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галоидалкила, тиоалкила, гидроксиалкила, галогена, нитрогруппы, циангруппы, гидроксильной группы, алкоксигруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонила, аминогруппы, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, -COR (где R является алкилом), -COOR (где R является алкилом), -NR^aR^b (где R^a и R^b независимо друг от друга означают водород или алкил), -NR^aCOR^b (где R^a означает водород или алкил и R^b означает алкил, галоидалкил или необязательно замещенный фенил), или -CONR^aR^b (где R^a и R^b означают независимо друг от друга водород или алкил). Более конкретно термин арил включает, но не ограничивается этим, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, и их производные.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал с 5-12 кольцевыми атомами, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галоидалкила, гетероалкила, гетероциклического остатка, галогена, нитрогруппы, циангруппы, -OR (где R означает водород, алкил, галоидалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил), -NRR’ (где R и R’ независимо друг от друга означают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или необязательно замещенный фенил), -C(O)R (где R означает водород, алкил или необязательно замещенный фенил), -(алкилен)_n-СООR (где является 0 или 1 и R означает водород, алкил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный гетероаралкил), -S(O)_nR [где n является целым числом от 0 до 2 и R означает водород (при условии, что n означает 0), алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный гетероарил], -SO₂NR’R’’ (где R’ и R’’ независимо друг от друга означают водород, алкил, гидроксиалкил или необязательно замещенный фенил или R’ и R’’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо), -NRС(O)R’ (где R означает водород или алкил и R’ означает алкил, галоидалкил или необязательно замещенный фенил), -NRSO₂R’ (где R означает водород или алкил и R’ означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный гетероарил), -NRSO₂NR’R’’ (где R означает водород или алкил и R’ и R’’ независимо друг от друга означают водород или алкил или R’ и R’’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо), -(алкилен)_n-СОNR’R’’ (где n является 0 или 1 и R’ и R’’ независимо друг от друга означают водород или алкил или R’ и R’’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо), или защитной группы аминогруппы. Более конкретно термин гетероарил включает, но не ограничивается этим, пиридил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиофенил, дибензофуран и бензодиазепин-2-он-5-ил и их производные.

"Гетероциклический остаток" означает насыщенный циклический радикал из 3-8 кольцевых атомов, в котором один или два кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)_n (где n означает целое число от 0 до 2), остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, где один или два атома углерода могут необязательно быть замещены карбонильной группой. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоидалкила, нитрогруппы, циангруппы, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного фенилалкила, необязательно замещенного гетероаралкила, -OR (где R означает водород, алкил или галоидалкил), -NRR’ (где R и R’ означают независимо водород или алкил), -C(O)R (где R означает водород, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил или арилоксиалкил), -COOR (где R означает водород, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил), -(алкилен)-СООR (где R означает водород, алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный гетероаралкил), -CONR’R’’ или -(алкилен)-COONR’R’’ (где R’ и R’’ независимо выбираются из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклического остатка, арила, аралкила, гетероарила), -S(O)_nR (где n является целым числом от 0 до 2 и R является водородом (при условии, что n означает 0) или алкилом), алкоксикарбонила, -NRC(O)R’ (где R означает водород или алкил и R’ означает водород или алкил), -NRSO₂R’ (где R означает водород или алкил и R’ означает алкил), -NRSO₂NR’R’’ (где R, R’ и R’’ означают независимо водород или алкил) или защитной группы аминогруппы. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно сконденсировано с арильными кольцами, как указано выше. Более точно термин "гетероцикло" включает, но не ограничивается этим, тетрагидропиранил, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид и их производные.

"Гетероалкил" означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкильный радикал, как определено выше, имеющий заместитель, выбранный из -NR^aR^b, -OR^c или –S(O)_nR^d, где n означает целое число от 0 до 2, R^a означает водород, алкил или -COR (где R означает водород, алкил или галоидалкил); R^b означает водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклический остаток, гетероциклилалкил, гетероциклилгидроксиалкил, -COR (где R означает водород, алкил, галоидалкил, монозамещенный аминоалкил, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил или -(алкилен)-С(O)-X (где X означает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклический остаток или гетероциклилалкил)), -SO₂R (где R означает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклический остаток, гетероциклилалкил, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу или дизамещенную аминогруппу), -COOR (где R означает водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или гетероциклилалкил), -CONR’R’’ или -(алкилен)-CONR’R’’ [где R’ и R’’ независимо выбираются из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклического остатка, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, или SO₂R (где R означает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклический остаток, гетероциклилалкил, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу или дизамещенную аминогруппу), или R’ и R’’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо]; R^c означает водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, -COR (где R означает алкил, галоидалкил или гетероциклил), или –CONR’R’’ (где R’ и R’’ независимо выбираются из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила или гетероалкила) и R^d означает водород (при условии, что n означает 0), алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклический остаток, гетероциклилалкил, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу или дизамещенную аминогруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, тиофен-2-илтиометил и им подобные.

"Аралкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a является алкиленовой группой и R^b является арильной группой, как определено выше, например бензилом, фенилэтилом, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентилом и им подобными соединениями.

"Аралкенил" означает радикал -R^aR^b, где R^a означает алкенильную группу и R^b означает арильную группу, как определено выше, например 3-фенил-2-пропенил и ему подобные.

"Гетероаралкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a является алкиленовой группой и R^b является гетероарильной группой, как обозначено выше, например пиридин-3-илметилом, 3-(бензофуран-2-ил)пропилом и им подобными соединениями.

"Гетероаралкенил" означает радикал -R^aR^b, где R^a является алкенильной группой и R^b является гетероарильной группой, как определено выше, например 3-пиридин-3-илпропен-2-илом и ему подобными соединениями.

"Гетероциклилалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a является алкиленовой группой и R^b является гетероциклильной группой, как определено выше, например тетрагидропиран-2-илметилом, 4-метилпиперазин-1-илэтилом, 2- или 3-пиперидинилметилом и им подобными.

"Циклоалкилалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a является алкиленовой группой и R^b является циклоалкильной группой, как определено выше, например циклопропилметилом, циклогексилпропилом, 3-циклогексил-2-метилпропилом и им подобными соединениями.

"Алкокси-", "арилокси-", "аралкилокси-" или "гетероаралкилоксигруппа означает радикал -OR, где R означает алкил, арил, аралкил или гетероаралкил соответственно, как определено выше, например метоксигруппу, феноксигруппу, пиридин-2-илметилоксигруппу, бензилоксигруппу и им подобные.

"Гидроксиалкил" означает алкильный радикал, как определено выше, имеющий одну или несколько, предпочтительно одну, две или три гидроксильные группы, при условии, что если присутствуют две гидроксильные группы, то они обе не находятся при одном и том же атоме углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описываемое далее событие или обстоятельство могут происходить, но необязательно происходят, и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство происходит, и примеры, где это не имеет места. Например, "гетероциклогруппа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой", означает, что алкил может присутствовать, но необязательно присутствует, и описание включает ситуации, где гетероциклогруппа моно- или дизамещена алкильной группой, и ситуации, где гетероциклогруппа не замещена алкильной группой.

"Защитная группа аминогруппы" относится к органическим группам, предназначенным защитить атомы азота от нежелательных реакций в процессе синтеза, например бензил, бензилоксикарбонил (КБЗ), трет-бутоксикарбонил (Бок), трифторацетил, 2-триметилсилилэтансульфонил (СЭС) и им подобные.

Соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличающиеся природой или последовательностью связывания их атомов или расположением атомов в пространстве, называются "изомерами".

Изомеры, различающиеся расположением атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, не являющиеся зеркальным отображением друг друга, называются "диастереомерами" и те, которые являются неналагаемыми зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами". Когда соединение имеет асимметрический центр, например, когда атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметрического центра и описывается правилами R- и S-последовательностей Кана-Прелога или таким способом, при котором молекула вращает плоскость поляризации света и обозначается как правовращающая или левовращающая (т.е. как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать или как отдельные энантиомеры, или в виде их смеси. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется "рацемической смесью".

Соединения согласно изобретению могут иметь один или несколько асимметрических центров; такие соединения могут поэтому быть получены в виде индивидуальных (R)- или (S)-стереоизомеров или их смесей. Если не указывается иначе, описание или название определенного соединения в спецификации и пунктах формулы изобретения подразумевает включение как индивидуальных энантиомеров, так и их смесей, рацемических или других. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см. обсуждение в главе 4 "Advanced Organic Chemistry", 4 издание, ред. J.March, изд-во John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 1992).

"Фармацевтически приемлемый наполнитель" означает наполнитель, который пригоден для получения фармацевтической композиции, который обычно безопасен и нетоксичен, не является нежелательным ни в биологическом отношении, ни в других отношениях и включает наполнитель, который приемлем для целей ветеринарии, а также для фармацевтического применения для человека. "Фармацевтически приемлемый наполнитель", как это указывается в спецификации и пунктах формулы изобретения, включает как один, так и более одного таких наполнителей.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желательной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

(1) аддитивные соли кислот, образующиеся с помощью неорганических кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или образующиеся с помощью органических кислот, как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфарсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, (трет-бутил)уксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные, или

(2) соли, образующиеся, когда присутствующий в исходном соединении кислотный протон либо замещается ионом металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо образует координационную связь с органическим основанием, как, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и им подобные.

Термин "пролекарства" означает любое соединение, которое высвобождает in vivo активное исходное лекарство согласно формуле (I), когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединения формулы (I) получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I), таким образом, что модифицированные производные могут быть расщеплены in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), где гидроксильная группа, аминогруппа или сульфгидрильная группа в соединении (I) связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с регенерацией свободной гидроксильной группы, аминогруппы или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, сложные эфиры (например, производные ацетатов, эфиров муравьиной кислоты, бензоатов), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил), образованные по гидроксильным функциональным группам в соединениях формулы (I), и им подобные.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое будучи введенным млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным для достижения эффекта лечения.

"Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса и т.д. млекопитающего, подвергающегося лечению.

Названия и нумерация соединений по изобретению приводятся ниже.

Используемая в данной заявке номенклатура обычно основывается на рекомендациях ИЮПАК, например соединение формулы (I),

где R¹ означает –CH(CH₃)₂, R означает –CH(R²)Ar¹, где R² означает водород, Аr¹ означает 3,4-метилендиоксифенил, Аr² означает 4-метоксифенил и стереохимия при атоме углерода, с которым связан R¹, соответствует (R), называют N-гидрокси-2(R)-[(3,4-метилендиоксибензил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-3-метилбутирамид;

где R¹ означает –СН₂ОН, R означает -CH(R²)Ar¹, где R² означает водород, Аr¹ означает индол-5-ил, Аr² означает 2,3,6-триметил-4-метоксифенил и стереохимия при атоме углерода, к которому присоединен R¹, соответствует (R), называют N-гидрокси-2(R)-[(1Н-индол-5-илметил)-(4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил)амино]-3-гидроксипропионамид.

В то время как самое широкое толкование изобретения представлено выше, некоторые соединения формулы (Iа) предпочтительны.

I. Более конкретно, предпочтительной группой соединений формулы (Iа) является та, где

R означает -CH(R²)Ar¹, где R² означает водород.

(а) В рамках предпочтительной группы (I) более предпочтительной группой соединений является та, где

Аr¹ означает гетероарил и Аr² означает фенильное кольцо формулы (а).

(i) В рамках этой более предпочтительной группы (I)(а), еще более предпочтительной группой соединений является та, где

R³ и R⁷ означают независимо друг от друга алкил, алкилтиогруппу или галоген;

R⁴ означает водород, алкил или галоген;

R⁵ означает алкил, галоидалкил, алкилтиогруппу, алкоксигруппу, алкилоксикарбонил, арилоксигруппу, гидроксильную группу, галоген, циангруппу, карбоксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу или алкилсульфонил и

R⁶ означает водород;

более предпочтительно R³ и R⁷ независимо друг от друга означают алкил или галоген;

R⁴ означает алкил и

R⁵ означает алкил, алкоксигруппу или галоген.

В рамках этих предпочтительных, более предпочтительных и даже еще более предпочтительных групп соединений особенно предпочтительной группой соединений является та, где

Аr¹ означает гетероарильное кольцо, предпочтительно необязательно замещенный индолил или имидазолил, более предпочтительно индол-5-ил, 1-метилиндол-5-ил, 3-ацетилиндол-5-ил, 3-пропионилиндол-5-ил, 3-(2-метилпропионил)индол-5-ил, имидазол-5-ил, 2-метилбензимидазол-5-ил или бензимидазол-5-ил;

R³ и R⁷ независимо друг от друга означают алкил или галоген, более предпочтительно метил, хлор или бром;

R⁴ означает водород или алкил, предпочтительно метил, и

R⁵ означает алкил, алкоксигруппу или галоген, предпочтительно метил, метоксигруппу, хлор или бром;

более предпочтительно R³, R⁴ и R⁷ означают метил и R⁵ означает метоксигруппу, хлор или бром.

В рамках этих предпочтительных, более предпочтительных и особенно предпочтительных групп соединений еще более особо предпочтительной группой соединений является такая, где

R¹ означает алкил, аралкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(O)-X, где X означает алкил, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу или гетероциклический остаток, более предпочтительно означает 2-пропил, гидроксиметил, трет-бутоксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-амидопропил, ацетилоксиметил, бензил, метоксиметил или -(алкилен)-С(O)-X, где X означает 2- или 4-пиридилметиламиногруппу, 1-алкоксикарбонилпиридин-4-иламиногруппу, необязательно замещенную бензиламиногруппу, необязательно замещенный по положению 4 бензилоксикарбонилпиперазин-1-ил, необязательно замещенный по положению 4 енилпиперазин-1-ил, 4-алкоксикарбонилпиперазин-1-ил или необязательно замещенный по положению 4 гетероарилпиперазин-1-ил,

наиболее предпочтительно означает 2-пропил, гидроксиметил, трет-бутоксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-амидопропил, ацетилоксиметил, бензил, метоксиметил, 2-(2- или 4-пиридилметиламинокарбонил)этил, 2-(1-этоксикарбонилпиридин-4-иламинокарбонил)этил, 2-(бензиламинокарбонил)этил, 2-(4-бензилоксикарбонилпиперазин-1-илкарбонил)этил, 2-(4-фенилпиперазин-1-илкарбонил)этил, 2-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-илкарбонил)этил, 2-(4-ацетилпиперазин-1-илкарбонил)этил или 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илкарбонил)этил.

В рамках этих предпочтительных, более предпочтительных и особенно предпочтительных групп соединений альтернативной, еще более особо предпочтительной группой соединений является та, где

R¹ означает гетероалкил или -(алкилен)-С(O)-X, где X означает алкил, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу или гетероциклил,

более предпочтительно означает метилсульфониламинометил, фенилсульфониламинометил, (3-нитрофенил)-CH₂SO₂NHCH₂, метилкарбониламинометил, 4-(метоксикарбонил)фенилкарбониламинометил, 2-(пиррол-1-ил)фенилкарбониламинометил, 3-цианфениламинокарбониламинометил, тиен-2-илкарбониламинометил, фенилкарбониламинометил, (C₆H₅)CHCH₃-NHCO(C₂H₄)CONHCH₂, (4-метоксифенил)СОС₂Н₄СONHCH₂, 4-хлорфенилсульфониламинокарбониламинометил, 5-(ацетил)тиен-2-илкарбониламинометил, пиридин-3-илкарбониламинометил, (3,4,5-триметоксифенил)-C₂H₄CONHCH₂, 3-метоксифениламинокарбониламинометил, (фенокси)СН(СН₂СН₃)СОNНСН₂, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-иламинометилкарбониламинометил, 3-(бензилоксикарбониламино)пропил, 2-[(дифенил)метиламинокарбонил]этил, 2-[2-(метил)бутиламинокарбонил]этил или 2-[(С₆Н₅)СНСН₃NНСО]этил.

(ii) В рамках этой более предпочтительной группы (I)(а) другой еще более предпочтительной группой соединений является та, где

R⁴ и R⁶ означают водород;

R³ и R⁷ независимо друг от друга означают алкил или галоген и

R⁵ означает алкил, галоидалкил, алкилтиогруппу, алкоксигруппу, алкилоксикарбонил, арилоксигруппу, гидроксильную группу, галоген, циангруппу, карбоксильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу или алкилсульфонил;

более предпочтительно R³ означает алкил, R⁵ означает алкил, алкоксигруппу или галоген и R⁷ означает алкил или галоген.

В рамках этих предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных групп соединений особенно предпочтительной группой соединений является такая, где

Аr¹ означает гетероарильное кольцо, предпочтительно необязательно замещенный индолил или имидазолил, более предпочтительно индол-5-ил, 1-метилиндол-5-ил, 3-ацетилиндол-5-ил, 3-пропионилиндол-5-ил, 3-(2-метилпропионил)индол-5-ил, имидазол-5-ил, 2-метилбензимидазол-5-ил или бензимидазол-5-ил;

R³ означает алкил, предпочтительно метил;

R⁵ означает алкил, алкоксигруппу или галоген, предпочтительно метил, метоксигруппу, хлор или бром и

R⁷ означает алкил или галоген, предпочтительно метил, хлор или бром;

более предпочтительно R³ и R⁷ означают метил и R⁵ означает метоксигруппу, хлор или бром.

В рамках этих предпочтительных, более предпочтительных и особенно предпочтительных групп соединений еще более особо предпочтительной группой соединений является такая, где

R¹ означает алкил, аралкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(O)-X, где X означает алкил, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизам