Производные триазола амидного типа, фармацевтическая композиция на их основе и способ профилактики или лечения

Производные триазола амидного типа, фармацевтическая композиция на их основе и способ профилактики или лечения

Реферат

 

Данное изобретение относится к производным триазола амидного типа или их фармакологически приемлемым солям формулы (I)

где Ar¹ представляет собой фенильную группу или подобную группу; Ar² представляет собой фениленовую группу или подобную группу; Х представляет собой атом серы или метиленовую группу; R¹ представляет собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу; R² представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу и R³ представляет собой необязательно замещенную группу С_6-10-арильную группу или подобную группу; а также к фармацевтической композиции на их основе, обладающей противогрибковым действием, и способу профилактики или лечению грибковой инфекции. Технический результат- получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 3 н. и 19 з. п. ф-лы, 2 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным триазола амидного типа, которые имеют высокую противогрибковую активность, или к их фармакологически приемлемым пролекарствам или их солям; к лекарственным средствам (в особенности к противогрибковым средствам), содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов; к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения грибковых инфекций, которые содержат указанные соединения; к применению указанных соединений в производстве лекарственных средств (в особенности противогрибковых средств) и к способу профилактики или лечения грибковых инфекций, который включает введение указанных соединений теплокровному животному (в особенности человеку) в случае необходимости в этом.

Предшествующий уровень техники

Известно множество соединений триазольного типа в качестве средств для лечения грибковых инфекций у человека или животного. Одним из наиболее широко известных соединений триазольного типа является флуконазол. Однако существуют такие грибковые инфекции, которые невозможно в клинических условиях лечить флуконазолом, и поэтому имеется потребность в других соединениях, имеющих более высокую противогрибковую активность.

Соединения, подобные соединениям настоящего изобретения, указаны в описании заявки на патент Японии №Hei-8-333350, Hei-10-279567 и Hei-11-80135.

Заявитель проделал большую работу, чтобы найти соединения, имеющие очень высокую противогрибковую активность, и обнаружил, что соединения формулы (I) (далее в описании соединения (I)), и их фармакологически приемлемые пролекарства, и их соли проявляют очень высокую противогрибковую активность. В результате данного обнаружения было создано настоящее изобретение.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к:

(1) производному триазола (I) амидного типа или к его фармакологически приемлемому пролекарству или его соли.

где Ar¹ представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями (заместители выбраны из атома галогена и трифторметильной группы);

Ar² представляет собой фениленовую группу, фениленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и атома хлора), нафтиленовую группу или нафтиленовую группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и атома хлора).

Х представляет собой атом серы или метиленовую группу;

R¹ представляет собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу;

R³ представляет собой С_6-10-арильную группу, С_6-10-арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, гетероарильную группу, гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы А, С_7-14-аралкильную группу и С_7-14-аралкильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А;

замещающая группа А включает C_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы), C_1-6-алкоксильную группу, C_1-6-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы), C_1-6-алканоильную группу, С_2-6-алканоильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы), C_1-6-алканоилоксигруппу, С_2-6-алканоилоксигруппу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы), атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу меркаптогруппу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, группу формулы - S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой C_1-6-алкильную группу или C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атомов галогена), и n представляет собой 0, 1 или 2), С_2-6-алкенильную группу, С_2-6-алкинильную группу, С_3-6-циклоалкильную группу и (С_3-6-циклоалкил) C_1-6-алкильную группу;

(2) лекарственному средству, содержащему производное триазола амидного типа, или его фармакологически приемлемое пролекарство или его соль в качестве активного ингредиента, описанные в (1).

В вышеприведенном описании:

“Атом галогена” в определениях заместителя Аr¹ и замещающей группы А представляет собой, например, атом фтора, хлора, брома и йода; предпочтительно атом фтора или хлора и наиболее предпочтительно атом фтора.

“C_1-3-алкильная группа” в определениях R¹ и R² представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу; предпочтительно метильную или этильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу.

“С_6-10-арильная группа” в определении R³ представляет собой ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, например фенильную, инденильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу.

“Гетероарильная группа” в определении R³ представляет собой моноциклическую ароматическую гетероциклильную группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу. “Моноциклическая ароматическая гетероциклильная группа” представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы, например фурильную, тиенильную, пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную или пиразильную группу; предпочтительно пиридильную или тиазолильную. “Конденсированная ароматическая гетероциклильная группа” представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы и конденсирована с 1 или 2 бензольными кольцами или с 5- или 6-членными ароматическими гетероциклильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы. Примеры такой конденсированной гетероциклильной группы включают изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил и бензотиазолил; предпочтительно бензотиазолил.

Предпочтительная гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, имеющую 1 или 2 атома азота, кислорода или серы, или бициклическую гетероциклильную группу, которая представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклильную группу, которая имеет 1 или 2 атома азота, кислорода или серы и конденсирована с бензольным кольцом. Более предпочтительная гетероарильная группа представляет собой фурильную, тиенильную, пиридильную, изоксазолильную, тиазолильную или бензотиазолильную группу; и наиболее предпочтительная группа представляет собой пиридильную, тиазолильную или бензотиазолильную группу.

“С_7-14-аралкильная группа” в определении R³ представляет собой C_1-4-алкильную группу, замещенную С_6-10-арильной группой. “С_6-10арильная группа” имеет такое же значение, которое указано выше. “C_1-4-алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу; предпочтительно метильную или этильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу. “C_7-14-аралкильная группа” представляет собой, например, бензильную, фенетильную, фенилпропильную, фенилбутильную, нафтилметильную, нафтилэтильную или нафтилбутильную группу; предпочтительно бензильную или фенетильную группу и более предпочтительно бензильную группу.

Кроме того, в определении R³ арильное кольцо “С_6-10-арильной группы” и “С_7-14-аралкильной группы” необязательно замещено 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, и “гетероарильная группа” в определении R³ необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы А.

“C_1-16-алкильная группа” в определении замещающей группы А (при условии, что “C_1-6-алкильная группа” в определение R⁴ не включена) представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную или гексильную группу; предпочтительно C_1-3-алкильную группу и более предпочтительно метильную группу.

“C_1-6-алкильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, в определении замещающей группы А представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, которые выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы, например хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, тетрахлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, хлорпентил, хлоргексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, фторпропил, дифторпропил, трифторпропил, тетрафторпропил, пентафторпропил, пентафторбутил, пентафторпентил, пентафторгексил, бромметил, бромэтил, дибромэтил, бромпропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, дигидроксиэтил, гидроксипропил, дигидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил, гидроксидифторметил, гидроксидифторэтил, гидрокситетрафторпропил, гидрокситетрафторбутил, гидрокситетрафторпентил, гидрокситетрафторгексил, гидроксихлорэтил, гидроксихлорпропил, цианометил, цианоэтил, цианопропил, цианобутил, цианопентил, цианогексил, цианодифторметил, цианодифторэтил, цианотетрафторпропил, цианотетрафторбутил, цианотетрафторпентил, цианотетрафторгексил, цианогидроксиэтил, цианогидроксипропил, цианогидроксибутил, цианогидроксипентил, цианогидроксигексил, метоксиметил, метоксиэтил или подобные группы.

Предпочтительная “C_1-6-алкильная группа, замещенная 1-5 заместителями, (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы). Более предпочтительной является алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы и цианогруппы), например фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная, 2,2,2-трифторэтильная, 1,1,2,2-тетрафторэтильная, пентафторэтильная, 3-фторпропильная, трихлорметильная, 2-хлорэтильная, 3-хлорпропильная, 2-гидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная, 2,3-дигидроксипропильная, 1-гидрокси-1-метилэтильная, 1-метил-3-гидроксипропильная, 1-метил-2-гидроксипропильная, 1-метил-1-гидроксипропильная или цианометильная группа. Наиболее предпочтительной является трифторметильная или цианометильная группа.

“C_1-6-алкоксильная группа” в определении замещающей группы А и замещающего фрагмента замещающей группы А представляет собой алкоксильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метоксильную, этоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, втор-бутоксильную, трет-бутоксильную, пентилокси- или гексилоксигруппу. Предпочтительная “С_1-6-алкоксильная группа представляет собой алкоксильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительной является метоксильная или этоксильная группа.

“C_1-6-алкоксильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алкоксильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, причем заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы, например хлорметоксильную, дихлорметоксильную, трихлорметоксильную, хлорэтоксильную, дихлорэтоксильную, трихлорэтоксильную, хлорпентилокси, хлоргексилокси, фторметоксильную, дифторметоксильную, трифторметоксильую, фторэтоксильную, дифторэтоксильную, трифторэтоксильную, тетрафторэтоксильную, пентафторэтоксильную, фторпропоксильную, тетрафторпропоксильную, фторпентилокси, фторгексилокси, трифторпропоксильную, тетрафторпропоксильную, бромметоксильную, бромэтоксильную, бромпропоксильную, бромбутоксильную, бромпентилокси, бромгексилокси, гидроксиэтилокси, гидроксипропилокси, дигидроксипропилокси, гидроксибутилокси, гидроксипентилокси, гидроксигексилокси, гидроксифторэтоксильную, гидроксидифторэтоксильную, гидроксифторпропоксильную, гидрокситетрафторпропоксильную, гидрокситетрафторбутоксильную, гидрокситетрафторпентилокси, гидроксихлорэтоксильную, гидроксидихлорэтоксильную, цианофторэтоксильную, цианодифторэтоксильную, цианофторпропоксильную, цианотетрафторпропоксильную, цианотетрафторбутоксильную, цианотетрафторпентилокси, (гидроксиметил) гидроксиэтоксильную, метоксиметоксильную или трет-бутоксиметоксильную группу.

Предпочтительная “C_1-6-алкоксильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алкоксильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы). Более предпочтительной является алкоксильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и гидроксильной группы), например хлорметоксильная, дихлорметоксильная, трихлорметоксильная, 2-хлорэтоксильная, 2,2-дихлорэтоксильная, 2,2,2-трихлорэтоксильная, 3-хлорпропоксильная, фторметоксильная, дифторметоксильная, трифторметоксильная, 2-фторэтоксильная, 2,2-дифторэтоксильная, 2,2,2-трифторэтоксильная, 1,1,2,2-тетрафторэтоксильная, пентафторэтоксильная, 3,3-фторпропоксильная, 2,2,3,3-тетрафторпропоксильная, 2-гидроксиэтилокси, 3-гидроксипропилокси, 4-гидроксибутилокси (1-этил-3-гидроксипропил)окси, (1-этил-2-гидроксипропил)окси, 2-гидрокси-1,1-дифторэтоксильная, 4-гидрокси-2,2,3,3-тетрафторбутоксильная или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтоксильная группа. Наиболее предпочтительной является трифторметоксильная или тетрафторпропоксильная группа.

“C_1-6-алканоильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную или гексаноильную группу. Предпочтительная “C_1-6-алканоильная группа” представляет собой алканоильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительной является ацетильная группа.

“С_2-6-алканоильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, в определении замещающей группы А представляет собой алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы, например гидроксиацетильную, фторацетильную, дифторацетильную, трифторацетильную, цианоацетильную, гидроксипропионильную, фторпропионильную, дифторпропионильную, трифторпропионильную, хлорпропионильную, бромпропионильную, хлорбутирильную, фторбутирильную, дифторбутирильную, трифторбутирильную, фторгидроксибутирильную, дифторгидроксибутирильную, цианобутирильную, (гидроксиметил)метилпропионильную, гидроксивалерильную, циановалерильную, фторвалерильную, гидроксигексаноильную или метоксиацетильную группу.

Предпочтительная “С_2-6-алканоильная группа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алканоильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-4 заместителями, (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы). Более предпочтительной является алканоильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, замещенная 1-3 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и гидроксильной группы), например гидроксиацетильная, фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, 2-гидроксипропионильная, 3-гидроксипропионильная, 2-гидроксибутирильная, 3-гидроксибутирильная, 4-гидроксибутирильная или 2-метил-2-гидроксипропионильная группа. Наиболее предпочтительной является трифторацетильная группа.

“C_1-6-алканоилоксигруппа” в определении замещающей группы А представляет собой алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси, пивалоилокси или гексаноилоксигруппу. Предпочтительная “C_1-6-алканоилоксигруппа” представляет собой алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительной группой является ацетоксигруппа.

“С_2-6-алканоилоксигруппа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, в определении замещающей группы А представляет собой алканоилоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы, например гидроксиацетокси, фторацетокси, дифторацетокси, трифторацетокси, цианоацетокси, гидроксипропионилокси, фторпропионилокси, дифторпропионилокси, трифторпропионилокси, хлорпропионилокси, бромпропионилокси, гидроксибутирилокси, хлорбутирилокси, фторбутирилокси, дифторбутирилокси, трифторбутирилокси, фторгидроксибутирилокси, дифторгидроксибутирилокси, цианобутирилокси, (гидроксиметил)метилпропионилокси, гидроксивалерилокси, циановалерилокси, фторвалерилокси, гидроксигексаноилокси или метоксиацетилоксигруппу.

Предпочтительная “С_3-6-алканоилоксигруппа, замещенная 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы и C_1-6-алкоксильной группы)”, представляет собой алканоилоксигруппу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы). Более предпочтительной является алканоилоксигруппа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, замещенная 1-4 заместителями (заместители представляют собой гидроксильные группы), например гидроксиацетокси, гидроксипропионилокси, гидроксибутирилокси, гидроксивалерилокси или гидроксигексаноилгруппа. Наиболее предпочтительной является гидроксиацетокси или гидроксипропионилоксигруппа.

“C_1-6-алкильная группа” в определении R⁴ представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и “C_1-6-алкильная группа, замещенная 1-5 заместителями”, в определении R⁴ представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями, которые являются одинаковыми или разными атомами галогена. R⁴ представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, тетрахлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, хлорпентил, хлоргексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, фторпропил, дифторпропил, трифторпропил, тетрафторпропил, бромметил, бромэтил, дибромэтил, бромпропил или подобную группу. R⁴ предпочтительно представляет собой алкилную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, замещенную 1-5 заместителями (заместители являются атомами фтора), например метил, этил, пропил, изопропил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил или подобную группу. Более предпочтительной является метильная или трифторметильная группа.

“С_2-6-алкенильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и одну двойную связь, например этенильную, пропенильную, метилпропенильную, этилпропенильную, бутенильную, метилбутенильную, этилбутенильную, пентенильную, метилпентенильную, гексенильную или подобную группу.

“С_2-6-алкинильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь, например этинильную, пропинильную, метилпропинильную, этилпропинильную, бутинильную, метилбутинильную, этилбутинильную, пентинильную, метилпентинильную, гексинильную или подобную группу.

“С₃-С₆-циклоалкильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой насыщенную алифатическую циклическую углеводородную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, например циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или подобную группу.

“(С_3-6-циклоалкил) C_1-6-алкильная группа” в определении замещающей группы А представляет собой C_1-6-алкильную группу, замещенную одной С_3-6-алкильной группой, например циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную, циклопентилэтильную, циклопентилбутильную, циклогексилметильную, циклогексилэтильную, циклогексилпропильную, циклогексилбутильную, циклогексилгексильную группу или подобную.

Замещающая группа А предпочтительно представляет собой замещающую группу А1, которая включает С_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алкоксильную группу, C_1-6-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алканоильную группу, С_2-6-алканоильную группу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-6-алканоилоксигруппу, С_2-6-алканоилоксигруппу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы), атом галогена, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу и группу формулы - S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой C_1-6-алкильную группу или C_1-6-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атомов галогена), и n представляет собой 0, 1 или 2).

Замещающая группа А более предпочтительно представляет собой замещающую группу А2, которая включает C_1-3-алкильную группу, C_1-4-алкильную группу, замещенную 1-4 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы и цианогруппы), C_1-3-алкоксильную группу, C_1-4-алкоксильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители выбраны из атома фтора, атома хлора и гидроксильной группы), C_1-3-алканоильную группу, С_2-4-алканоильную группу, замещенную 1-3 заместителями (заместители выбраны из атома фтора и гидроксильной группы), C_1-3-алканоилоксигруппу, С_2-6-алканоилоксигруппу, замещенную 1-4 заместителями (заместители представляют собой гидроксильные группы), атом галогена, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу и группу формулы - S(O)_nR⁴ (где R⁴ представляет собой C_1-3-алкильную группу или C_1-3-алкильную группу, замещенную 1-5 заместителями (заместители представляют собой атомы фтора); и n представляет собой 0, 1 или 2).

Замещающая группа А наиболее предпочтительно представляет собой замещающую группу A3, которая включает метильную группу, трифторметильную группу, цианометильную группу, трифторметоксильную группу, тетрафторпропоксильную группу, ацетильную группу, ацетоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, гидроксильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, трифторметилтиогруппу, метансульфонильную группу и трифторметансульфонильную группу.

Когда фрагмент, выбранный из замещающей группы А-А3, имеет заместители, предпочтительное число заместителей равно 1 или 2.

Аr¹ представляет собой, например, фенильную, фторфенильную, хлорфенильную, бромфенильную, йодфенильную, (трифторметил)фенильную, хлорфторфенильную, бромфторфенильную, фториодфенильную, фтор(трифторметил)фенильную, бромхлорфенильную, хлориодфенильную, хлор(трифторметил)фенильную, бромйодфенильную, бром(трифторметил)фенильную, йод(трифторметил)фенильную, дихлорфенильную, дифторфенильную, дибромфенильную, трифторфенильную или трихлорфенильную группу.

Аr¹ предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями (заместитель представляет собой атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу), например 2-фторфенильную, 2-хлорфенильную, 3-фторфенильную, 3-хлорфенильную, 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 2,3-дифторфенильную, 2-фтор-3-хлорфенильную, 2,3-дихлорфенильную, 2,4-дифторфенильную, 2-фтор-4-хлорфенильную, 2,4-дихлорфенильную, 2-фтор-4-(трифторметил)фенильную, 2,5-дифторфенильную, 2-фтор-5-хлорфенильную, 2,5-дихлорфенильную, 2,6-дифторфенильную, 2,3,4-трифторфенильную или 2,3,5-трифторфенильную группу.

Аr¹ более предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями (заместитель представляет собой атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу), например 2-фторфенильную, 4-фторфенильную, 2-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 2,4-дихлорфенильную, 2,4-дифторфенильную или 2-фтор-4-(трифторметил)фенильную группу.

Еще более предпочтительно Аr¹ представляет собой 2-фторфенильную, 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 2,4-дихлорфенильную или 2,4-дифторфенильную группу.

Наиболее предпочтительно Аr¹ представляет собой 2,4-дифторфенильную группу.

Аr² представляет собой, например, 1,2-фениленовую, 1,3-фениленовую, 1,4-фениленовую, 1,2-нафтиленовую, 1,3-нафтиленовую, 1,4-нафтиленовую, 1,5-нафтиленовую, 1,6-нафтиленовую, 1,7-нафтиленовую, 1,8-нафтиленовую, 2,3-нафтиленовую, 2,4-нафтиленовую, 2,5-нафтиленовую, 2,6-нафтиленовую, 2-фтор-1,4-фениленовую, 3-хлор-1,4-фениленовую, 2-хлор-1,4-фениленовую, 3-хлор-1,4-фениленовую, 2,6-дифтор-1,4-фениленовую или 2,6-дихлор-1,4-фениленовую группу.

Аr² предпочтительно представляет собой 1,4-фенилен, 1,4-фенилен, замещенный 1 или 2 заместителями, 2,6-нафтилен или 2,6-нафтилен, замещенный 1 или 2 заместителями (заместитель представляет собой атом фтора или атом хлора). Более предпочтительной является 1,4-фениленовая или 1,4-фениленовая группа, замещенная 1 или 2 заместителями (заместитель представляет собой атом фтора или атом хлора), и наиболее предпочтительной является 1,4-фениленовая группа.

X предпочтительно представляет собой атом серы или метиленовую группу и более предпочтительно Х представляет собой атом серы.

R¹ представляет собой, например, атом водорода, метильную группу или этильную группу, предпочтительно C_1-3-алкильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу.

R² представляет собой, например, атом водорода, метильную группу или этильную группу, предпочтительно атом водорода или метильную группу и наиболее предпочтительно атом водорода.

R³ представляет собой, например, бензильную, хлорбензильную, фторбензильную, цианобензильную, нитробензильную, (трифторметил)бензильную, нафтилметильную, бромнафтилметильную, фенильную, толильную, (трифторметил)фенильную, гидроксиметилфенильную, гидроксиэтилфенильную, цианометилфенильную, фторфенильную, хлорфенильную, дифторфенильную, дихлорфенильную, пентафторфенильную, бромфенильную, йодфенильную, гидроксифенильную, цианофенильную, карбоксифенильную, дицианофенильную, хлорцианофенильную, цианофторфенильную, нитрофенильную, (трифторметокси)фенильную, (тетрафторпропокси)фенильную, ацетилфенильную, (трифторацетил)фенильную, карбамоилфенильную, метилтиофенильную, метилсульфинилфенильную, метилсульфонилфенильную, (трифторметил)тиофенильную, (трифторметилсульфинил)фенильную, (трифторметилсульфонил)фенильную, карбоксифенильную, нафтильную, фторнафтильную, хлорнафтильную, бромнафтильную, цианонафтильную, (тетрафторпропокси)нафтильную, имидазолильную, пиразолильную, триазолильную, пиридильную, метоксипиридильную, оксазолильную, изоксазолильную или тиазолильную группу.

R³ предпочтительно представляет собой 6-10-членную арильную группу, 6-10-членную арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, 5- или 6-членную гетероарильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы А. Более предпочтительно R³ представляет собой 6-10-членную арильную группу или 6-10-членную арильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А. Еще более предпочтительно R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А, или незамещенную фенильную группу. Еще более и в особенности предпочтительно R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А1, или незамещенную фенильную группу. Еще более в особенности предпочтительно R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из замещающей группы А2, или незамещенную фенильную группу. Все же более предпочтительно ³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из замещающей группы A3. Наиболее предпочтительно R³ представляет собой (тетрафторпропокси)фенильную, цианофенильную, цианометилфенильную, фторфенильную, хлорфенильную, бромфенильную, йодфенильную, (трифторметил)фенильную, (трифторметокси)феильную, (трифторметилтио)фенильную, метилфенильную, хлорцианофенильную, нитрофенильную, тетрафторцианофенильную, дицианофенильную, ацетилфенильную, ацетоксифенильную, фторцианофенильную, карбамоилфенильную, карбоксифенильную, гидроксифенильную, (метансульфонил)фенильную или (трифторметансульфонил)фенильную группу.

Термин “фармацевтически приемлемое пролекарство” соединения (I) означает производное соединения (I), имеющее защищенную гидроксильную группу или подобную группу, которая способна расщепляться за счет химического или биологического процесса (например, вследствие гидролиза) при введении производного в организм живого животного с получением исходного родового соединения (I) или его соли. Может быть легко определено, является ли производное соединения (I) таким пролекарством. Производное соединения (I), имеющее защищенную гидроксильную группу или подобную группу, вводят при исследовании перорально или внутривенно испытуемому животному, такому как мышь или крыса, и затем исследуют жидкости, содержащиеся в организме испытуемого животного. Если в жидкостях, содержащихся в организме испытуемого животного, обнаружено исходное соединение (I) или его соль, при исследовании считается, что производное является пролекарством соединения (I). Соединение (I) данного изобретения имеет гидроксильную группу, и триазольную группу, и группу NH, когда R² соединения (I) является атомом водорода. С использованием указанных функциональных групп можно получить фармацевтически приемлемое пролекарство. Примеры указанных пролекарств включают, например, пролекарства, гидроксильная группа или группа NH которых модифицирована ацильной группой.

Используемый в данном описании термин “ацильная группа” включает, например, алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, аминоацильную группу, фосфонильную группу или подобную.

“Алифатическая ацильная группа” включает алканоильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, например формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, октаноильную, нонаноильную, деканоильную, 3-метилнонаноильную, 8-метилнонаноильную, 3-этилоктаноильную, 3,7-диметилоктаноильную, ундеканоильную, додеканоильную, тридеканоильную, тетрадеканоильную, пентадеканоильную, гексадеканоильную, 1-метилпентадеканоильную, 14-метилпентадеканоильную, 13,13-диметилтетрадеканоильную, гептадеканоильную, 15-метилгексадеканоильную, октадеканоильную, 1-метилгептадеканоильную, нонадеканоильную и икозаноильную.

Указанные алифатические ацильные группы могут необязательно иметь от 1 до 3 кратных связей и заместители, такие как гидроксильная группа, фосфорная группа или карбоксильная группа.

“Ароматическая ацильная группа” включает арилкарбонильную группу, имеющую от 7 до 11 атомов углерода, например бензоильную, -нафтоильную или -нафтоильную. Арильные кольца указанных ароматических ацильных групп могут необязательно иметь один или более заместителей, таких как алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, алкоксильная группа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкилфосфонильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, или карбоксиалкильная группа, имеющая от 2 до 5 атомов углерода.

“Алкоксикарбонильная группа или аралкилоксикарбонильная группа” включает алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 20 атомов углерода, например метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную или изобутоксикарбонильную, и включает аралкилоксикарбонильную группу, имеющую от 8 до 20 атомов углерода, например бензилоксикарбонильную. Указанные алкоксикарбонильные группы или арильное кольцо указанных аралкилоксикарбонильных групп могут необязательно иметь один или более заместителей, таких как алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, алкоксильная группа, имеющая от 1 д