Глюкопиранозилоксипиразольные производные, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и промежуточные соединения для их получения

Глюкопиранозилоксипиразольные производные, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и промежуточные соединения для их получения

Реферат

 

Изобретение относится к глюкопиранозилоксипиразольному производному формулы (I), где R¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу; один из Q¹ и Т¹ представляет группу формулы (II), тогда как другой из них представляет собой низшую алкильную группу или галоген(низшую алкильную) группу; R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, галоген(низшую алкильную) группу или атом галогена, или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения по изобретению действуют как ингибиторы человеческого НГЛС2 и пригодны в качестве средств профилактики или лечения диабета, осложнений диабета или ожирения. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и промежуточным соединениям для их получения. 4 c. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

(II)

Область техники

Настоящее изобретение относится к глюкопиранозилоксипиразольным производным или их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны в качестве медикаментов, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения и их промежуточным соединениям.

Предшествующий уровень техники

Диабет является одним из связанных с образом жизни заболеваний, причины которого лежат в изменении пищевых привычек и отсутствии физических упражнений. Поэтому в отношении пациентов с диабетом применяется лечение с помощью диеты и физических упражнений. Кроме того, когда его достаточный контроль и непрерывное осуществление такого лечения затруднительны, одновременно осуществляется лекарственное лечение. В настоящее время в качестве антидиабетических средств применяются бигуанидины, производные сульфонилмочевины и средства, повышающие чувствительность к инсулину. Однако у бигуанидинов и производных сульфонилмочевины иногда проявляются побочные эффекты, такие как лактоацидоз и гипогликемия соответственно. В случае использования веществ, усиливающих чувствительность к инсулину, иногда наблюдаются такие побочные действия, как отек, и это также связано с развитием ожирения. Поэтому, чтобы разрешить эти проблемы, желательно разработать антидиабетические средства, имеющие новый механизм действия.

В последние годы развивалась разработка антидиабетических средств нового типа, которые способствуют экскреции глюкозы с мочой и более низкому уровню глюкозы в крови путем предотвращения обратного всасывания избытка глюкозы в почках (J. Clin. Invest., Vol. 79, pp. 1510-1515 (1987)). Кроме того, сообщается, что НГЛС2 (SGLT2: сопереносчик 2 Na⁺/глюкозы) присутствует в сегменте S1 проксимальных канальцев почек и в основном участвует в реабсорбции глюкозы, профильтрованной через клубочки (J. Clin. Invest., Vol. 93, pp. 397-404 (1994)), Соответственно, подавление активности человеческого НГЛС2 предотвращает обратное всасывание избытка глюкозы в почках, затем способствует экскреции избытка глюкозы с мочой и нормализует уровень глюкозы в крови. Поэтому была желательна быстрая разработка противодиабетических средств, которые обладают сильным подавляющим действием на человеческий НГЛС2 и имеют новый механизм действия. Также, поскольку такие средства способствуют экскреции избытка глюкозы с мочой и, следовательно, накопление глюкозы в организме снижается, они, как предполагается, также будут иметь предотвращающий или снижающий эффект в отношении ожирения.

Что касается соединений, имеющих пиразольную часть, описано, что WAY-123783 повышало количество экскретированной глюкозы у нормальных мышей. Однако его влияние на людей совсем не описано (J. Med. Chem., Vоl. 39, pp. 3920-3928 (1996)).

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к глюкопиранозилоксипиразольному производному, представленному общей формулой

где R¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;

один из Q¹ и Т¹ представляет группу, представленную формулой

тогда как другой представляет собой низшую алкильную группу или галоген(низшую алкильную) группу; а R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, галоген(низшую алкильную) группу или атом галогена,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает в качестве активного ингредиента глюкопиранозилоксипиразольное производное, представленное общей формулой

где R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; один из Q¹ и Т¹ представляет собой группу, представленную формулой

тогда как другой представляет собой низшую алкильную группу или галоген(низшую алкильную) группу; a R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, галоген(низшую алкильную) группу или атом галогена,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к глюкопиранозилоксипиразольному производному, представленному общей формулой

где R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; один из Q² и Т² представляет 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилоксигруппу, тогда как другой представляет собой низшую алкильную группу или галоген(низшую алкильную) группу; а R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, галоген(низшую алкильную) группу или атом галогена,

или к его соли и к бензилпиразольному производному, представленному общей формулой

где R^2’ представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, галоген(низшую алкильную) группу или атом галогена;

R^3’ представляет низшую алкильную группу,

или к его соли.

Наилучший способ осуществления изобретения

Авторами настоящего изобретения проведено углубленное исследование для того, чтобы найти соединения, обладающие подавляющим действием на человеческий НГЛС2. В результате было обнаружено, что глюкопиранозилоксипиразольные производные, представленные вышеприведенной общей формулой (I), проявляют превосходное подавляющее действие на человеческий НГЛС2, как указано ниже, создавая тем самым основу настоящего изобретения.

То есть, настоящее изобретение относится к глюкопиранозилоксипиразольному производному, представленному общей формулой

где R¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;

один из Q¹ и Т¹ представляет группу, представленную формулой

тогда как другой представляет собой низшую алкильную группу или галоген(низшую алкильную) группу; а R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, галоген(низшую алкильную) группу или атом галогена,

или к его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции, содержащей это соединение, и к его промежуточному соединению.

Для соединений, представленных вышеприведенной общей формулой (I), термин "низшая алкильная группа" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, гексильная группа и тому подобное; термин "низшая алкоксигруппа" означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа, неопентилоксигруппа, трет-пентилоксигруппа, гексилоксигруппа и тому подобное; термин "низшая алкилтиогруппа" означает алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, пентилтиогруппа, изопентилтиогруппа, неопентилтиогруппа, трет-пентилтиогруппа, гексилтиогруппа или тому подобное. Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода и термин "галоген(низшая алкильная) группа" означает вышеуказанную низшую алкильную группу, замещенную разными или одинаковыми атомами галогена, в количестве от 1 до 3, определенными, как указано выше.

Для заместителя R¹ предпочтительными являются атом водорода или алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 3 атомов углерода; атом водорода, этильная группа, пропильная группа или изопропильная группа являются более предпочтительными. Для заместителя R² предпочтительными являются алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 3 атомов углерода, или алкилтиогруппа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 3 атомов углерода; этильная группа, этоксигруппа, изопропоксигруппа или метилтиогруппа являются более предпочтительными. Для заместителей Q¹ и Т¹ предпочтительно, чтобы один из них являлся алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно, чтобы один из них являлся метильной группой.

Например, соединения, представленные выше общей формулой (I), настоящего изобретения могут быть получены по следующей методике:

где X и Y представляют уходящую группу, такую как атом галогена, мезилоксигруппа или тозилоксигруппа;

R³ представляет низшую алкильную группу или галоген(низшую алкильную) группу;

R⁴ представляет метильную группу или этильную группу; R⁵ представляет низшую алкильную группу;

один из Q² и Т² представляет собой 2,3,4,6-тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилоксигруппу, тогда как другой представляет низшую алкильную группу или галоген(низшую алкильную)группу; a R¹, R², Q¹ и Т¹ имеют те же значения, которые указаны выше.

Процесс 1

Соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (IV), может быть получено путем конденсации бензилового производного, представленного общей формулой (II) с кетоацетатом, представленным общей формулой (III), в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в инертном растворителе. В качестве примеров инертного растворителя можно привести 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, смешанный из них растворитель и тому подобное. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры дефлегмации, а время реакции обычно составляет от 1 часа до одних суток, изменяясь в зависимости от используемого исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Процесс 2

Пиразолоновое производное, представленное вышеприведенной общей формулой (V), может быть получено путем конденсации соединения, представленного вышеприведенной общей формулой (IV) с гидразином или моногидратом гидразина в инертном растворителе. В качестве примеров инертного растворителя, используемого в реакции, можно привести толуол, тетрагидрофуран, хлороформ, смешанный из них растворитель и тому подобное. Температура реакции обычно находится в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации, а время реакции обычно составляет от 1 часа до 1 суток, изменяясь в зависимости от используемого исходного материала, растворителя и температуры реакции. Полученное пиразолоновое производное, представленное вышеприведенной общей формулой (V), можно также использовать в процессе 3 после превращения его в соль обычным путем.

Процесс 3

В случае пиразолоновых производных, представленных вышеприведенной общей формулой (V), где R³ является низшей алкильной группой, соответствующее соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (VII), может быть получено путем проведения с соответствующим пиразолоновым производным, представленным вышеприведенной общей формулой (V), гликозидирования с применением ацетобром--D-глюкозы в присутствии основания, такого как карбонат серебра, в инертном растворителе, и проведения с полученным соединением N-алкилирования с использованием алкилирующего вещества, представленного вышеприведенной общей формулой (VI) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, как того требуют обстоятельства. В качестве примеров растворителя, используемого при реакции гликозидирования, можно привести тетрагидрофуран и тому подобное. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры дефлегмации, а время реакции обычно составляет от 1 часа до 1 суток, изменяясь в зависимости от используемого исходного материала, растворителя и температуры реакции. В качестве примеров растворителя, используемого при реакции N-алкилирования, можно привести ацетонитрил, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, смешанный из них растворитель и тому подобное. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры дефлегмации, а время реакции обычно составляет от 1 часа до 1 суток, изменяясь в зависимости от используемого исходного материала, растворителя и температуры реакции.

В случае пиразолоновых производных, представленных вышеприведенной общей формулой (V), где R³ является галоген(низшей алкильной) группой, соответствующее соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (VII), может быть получено путем проведения с соответствующим пиразолоновым производным, представленным вышеприведенной общей формулой (V), гликозидирования с применением ацетобром--D-глюкозы в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, и проведения с полученным соединением N-алкилирования с использованием алкилирующего вещества, представленного вышеприведенной общей формулой (VI) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, как того требуют обстоятельства. В качестве примеров растворителя, используемого при реакции гликозидирования, можно привести ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобное. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры дефлегмации, а время реакции обычно составляет от 1 часа до 1 суток, изменяясь в зависимости от используемого исходного материала, растворителя и температуры реакции. В качестве примеров растворителя, используемого при реакции N-алкилирования, можно привести ацетонитрил, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, смешанный из них растворитель и тому подобное. Температура реакции обычно находится в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации, а время реакции обычно составляет от 1 часа до 1 суток, изменяясь в зависимости от используемого исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Полученные соединения, представленные вышеприведенной общей формулой (VII), также можно использовать в процессе 4 после превращения в их соли обычным путем.

Процесс 4

Соединения (I) настоящего изобретения могут быть получены путем проведения щелочного гидролиза соединения, представленного вышеприведенной общей формулой (VII). В качестве примера растворителя, используемого в реакции, можно привести метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду, смешанный из них растворитель и тому подобное, а в качестве примера используемого основания можно привести гидроксид натрия, этоксид натрия и тому подобное. Температура реакции обычно составляет от 0С до комнатной температуры, а время реакции обычно составляет от 30 минут до 6 часов, изменяясь в зависимости от используемого исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Из соединений, представленных вышеприведенной общей формулой (I), соединения, где заместитель R¹ является низшей алкильной группой могут быть получены в соответствии со следующей методикой:

где Q¹, R², R⁵, Т¹ и Х имеют те же значения, которые указаны выше.

Процесс 5

Соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (Ib) по настоящему изобретению, может быть получено путем проведения N-алкилирования соединения, представленного вышеприведенной общей формулой (Iа) по настоящему изобретению, с использованием N-алкилирующего вещества, представленного вышеприведенной общей формулой (VI), в присутствии такого основания, как карбонат калия или карбонат цезия, и иногда каталитического количества йодида натрия в инертном растворителе. В качестве примера инертного растворителя, используемого в настоящей реакции, можно привести N,N-диметилформамид, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, этанол, смешанный из них растворитель и тому подобное. Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до температуры дефлегмации, а время реакции обычно составляет от 10 минут до 1 суток, изменяясь в зависимости от используемого исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Соединения, представленные вышеприведенной общей формулой (VII) и их соли, которые используются в вышеприведенном процессе получения, являются соединениями, пригодными в качестве промежуточных соединений для соединений, представленных вышеприведенной общей формулой (I) настоящего изобретения. Для соединений, представленных вышеприведенной общей формулой (VII), а также соединений, представленных вышеприведенной общей формулой (I) настоящего изобретения, предпочтительно, чтобы один из заместителей Q² и Т² являлся алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно, чтобы один из них являлся метильной группой.

Для соединения, представленного вышеприведенной общей формулой (V), в качестве исходного материала существуют следующие три таутомера, изменяющиеся в зависимости от изменения условий реакции:

где R² и R³ имеют те же значения, которые представлены выше. Соединения, представленные вышеприведенной общей формулой (V), и их соли, которые используются в вышеприведенном процессе получения, являются соединениями, пригодными в качестве промежуточных соединений для соединений, представленных вышеприведенной общей формулой (I) настоящего изобретения. Для соединений, представленных вышеприведенной общей формулой (V), а также соединений, представленных вышеприведенной общей формулой (I) настоящего изобретения, предпочтительно, чтобы заместитель ³ являлся алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительно, чтобы R³ являлся метильной группой.

Соединения, представленные вышеприведенной общей формулой (I) настоящего изобретения, полученные с помощью вышеприведенных процессов получения, могут быть выделены и очищены с помощью обычных средств выделения, таких как фракционная перекристаллизация, очистка с применением хроматографии и экстрагирования растворителем.

Глюкопиранозилоксипиразольные производные, представленные вышеприведенной общей формулой (I) настоящего изобретения, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли обычным способом. Примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, соли кислотно-аддитивные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота и тому подобное, и соли с неорганическими основаниями, такими как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное.

Соединения, представленные вышеприведенной общей формулой (I) настоящего изобретения, включают их сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как этанол и вода.

Соединения, представленные вышеприведенной общей формулой (I) настоящего изобретения обладают превосходным подавляющим действием на человеческий НГЛС2 и чрезвычайно полезны в качестве средств для профилактики и лечения диабета, осложнений диабета, ожирения и т.п. Например, в следующем исследовании подавляющего действия на активность человеческого НГЛС2 соединения настоящего изобретения проявляли сильную ингибирующую активность в отношении человеческого НГЛС2. С другой стороны, поскольку WAY-123783 имеет крайне низкую ингибирующую активность в отношении человеческого НГЛС2, нельзя ожидать, чтобы он проявлял достаточное воздействие в качестве ингибитора человеческого НГЛС2.

Когда фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются при практическом лечении, используются различные лекарственные формы, в зависимости от их применения. Примерами лекарственных форм являются порошки, гранулы, мелкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, растворы, мази, суппозитории, припарки и т.п., которые принимаются перорально или вводятся парентерально.

Указанные фармацевтические композиции могут быть получены смешиванием с соответствующей фармацевтической добавкой или разбавлением и растворением такой добавкой, как, например, наполнители (основы), дезинтеграторы, связывающие вещества, улучшающие скольжение вещества, растворители, буферы, создающие изотоничность вещества, антисептики, увлажнители, эмульгаторы, диспергаторы, стабилизаторы, улучшающие растворение добавки и т.п., и приготовлением смеси в виде лекарственной формы обычным путем.

Когда фармацевтические композиции настоящего изобретения применяются для практического лечения, дозировка соединения, представленного вышеприведенной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента определяется соответственно в зависимости от возраста, пола, веса тела и степени симптомов и лечения каждого пациента, что примерно находится в пределах от 0,1 до 1000 мг в сутки для взрослого человека в случае перорального приема и примерно в интервале от 0,01 до 300 мг в сутки для взрослого человека в случае парентерального введения, и суточная доза может быть распределена на разовые дозы в количестве от одного до нескольких в сутки и вводиться соответствующим образом.

Примеры

Настоящее изобретение далее более детально иллюстрируется с помощью следующих справочных примеров, примеров и примеров испытаний. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

Пример 1

1,2-Дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-он

К раствору 4-изопропоксибензилового спирта (0,34 г) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляют триэтиламин (0,28 мл) и метансульфонилхлорид (0,16 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученное нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Полученный раствор 4-изопропоксибензилметансульфоната в тетрагидрофуране добавляют к суспензии гидрида натрия (60%, 81 мг) и метилацетоацетата (0,20 мл) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и смесь перемешивают при 80С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют под пониженным давлением, остаток растворяют в толуоле (5 мл). К раствору добавляют безводный гидразин (0,19 мл) и смесь перемешивают при 80С в течение ночи. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 1,2-дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она (95 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,22 (6Н, д, J=6,0 Гц), 1,99 (3H, с), 3,45 (2Н, с), 4,40-4,60 (1Н, м), 6,65-6,80 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н, м).

Пример 2

1,2-Дигидро-5-метил-4-[(4-пропилфенил)метил]-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-пропилбензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 0,75-0,95 (3Н, м), 1,45-1,65 (2H, м), 1,99 (3Н, с), 2,40-2,55 (2Н, м), 3,32 (2H, с), 6,95-7,10 (4Н, м).

Пример 3

1,2-Дигидро-4-[(4-изобутилфенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-изобутилбензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 0,83 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,70-1,85 (1H, м), 1,99 (3Н, с), 2,30-2,45 (2Н, м), 3,50 (2H, с), 6,90-7,10 (4Н, м).

Пример 4

1,2-Дигидро-5-метил-4-[(4-пропоксифенил)метил]-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-пропоксибензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 0,95 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,60-1,75 (2H, м), 1,98 (3Н, с), 3,46 (2Н, с), 3,75-3,90 (2H, м), 6,70-6,85 (2H, м), 6,95-7,10 (2H, м).

Пример 5

4-[(4-Этоксифенил)метил]-1,2-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-этоксибензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,20-1,35 (3Н, м), 1,98 (3Н, с), 3,46 (2Н, с), 3,85-4,05 (2Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н, м).

Пример 6

1,2-Дигидро-5-метил-4-[(4-трифторметилфенил)метил]-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-трифторметилбензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 2,02 (3Н, с), 3,64 (2Н, с), 7,30-7,45 (2Н, м), 7,55-7,70 (2Н, м).

Пример 7

4-[(4-трет-Бутилфенил)метил]-1,2-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-трет-бутилбензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,24 (9Н, с), 2,01 (3Н, с), 3,49 (2Н, с), 7,00-7,15 (2Н, м), 7,15-7,30 (2Н, м).

Пример 8

4-[(4-Бутоксифенил)метил]-1,2-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-о

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-бутоксибензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 0,91 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,30-1,50 (2H, м), 1,55-1,75 (2Н, м), 1,98 (3Н, с), 3,46 (2H, с), 3,80-3,95 (2H, м), 6,70-6,85 (2H, м), 6,95-7,10 (2H, м).

Пример 9

1,2-Дигидро-5-метил-4-[(4-метилтиофенил)метил]-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-(метилтио)бензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,99 (3Н, с), 2,42 (3Н, с), 3,50 (2Н, с), 7,05-7,20 (4Н, м).

Пример 10

5-Этил-1,2-дигидро-4-[(4-метилтиофенил)метил]-3Н-пиразол-3-о

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 1, с использованием 4-(метилтио)бензилового спирта вместо 4-изопропоксибензилового спирта и использованием 3-оксопентаноата вместо метилацетоацетата.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,02 (3Н, т, J=7,6 Гц), 2,39 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,42 (3H, с), 3,51 (2Н, с), 7,05-7,20 (4Н, м).

Пример 11

1,2-Дигидро-4-[(4-изопропилфенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-он

К суспензии гидрида натрия (60%, 40 мг) в 1,2-диметоксиэтане (1 мл) добавляют метилацетоацетат (0,11 мл), 4-изопропилбензилхлорид (0,17 г) и каталитическое количество йодида натрия, смесь перемешивают при 80С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток растворяют в толуоле (1 мл). К раствору добавляют безводный гидразин (0,094 мл) и смесь перемешивают при 80С в течение ночи. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 1,2-дигидро-4-[(4-изопропилфенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она (0,12 г).

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,16 (6Н, д, J = 6,9 Гц), 2,01 (3H, с), 2,70-2,90 (1H, м), 3,49 (2H, с), 6,95-7,20 (4Н, м).

Пример 12

4-[(4-Этилфенил)метил]-1,2-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 11, с использованием 4-этилбензилхлорида вместо 4-изопропилбензилхлорида.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,13 (3Н, т, J = 7,6 Гц), 2,00 (3H, с), 2,45-2,60 (2Н, м), 3,49 (2Н, с), 7,00-7,15 (4Н, м).

Пример 13

1,2-Дигидро-5-метил-4-[(4-метилфенил)метил]-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 11, с использованием 4-метилбензилбромида вместо 4-изопропилбензилхлорида.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,98 (3H, с), 2,23 (3H, с), 3,48 (2Н, с), 6,95-7,10 (4Н, м).

Справочный пример 1

4-Бензил-1,2-дигидро-5-трифторметил-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 11, с использованием этилтрифторацетоацетата вместо метилацетоацетата и с использованием бензилбромида вместо 4-изопропилбензилхлорида.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 3,73 (2Н, с), 7,05-7,35 (5Н, м), 12,50-13,10 (1Н, шир.с).

Пример 14

1,2-Дигидро-4-[(4-метилфенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 11, с использованием 4-метоксибензилбромида вместо 4-изопропилбензилхлорида.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 1,99 (3Н, с), 3,47 (2Н, с), 3,69 (3Н, с), 6,75-6,85 (2Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м), 8,70-11,70 (2Н, шир.).

Справочный пример 2

4-Бензил-1,2-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-он

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 11, с использованием бензилбромида вместо 4-изопропилбензилхлорида.

¹Н-ЯМР (500 МГц, DМSО-d₆) м.д.: 2,00 (3Н, с), 3,54 (2Н, с), 7,05-7,30 (5Н, с).

Пример 15

4-[(4-Изопропоксифенил)метил]-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилокси)-1Н-пиразол

К суспензии 1,2-дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она (46 мг), ацетобром--D-глюкозы (99 мг) и молекулярного сита 4 в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют карбонат серебра (66 мг) и смесь перемешивают при затенении света при 65С в течение ночи. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на аминопропиловом силикагеле (элюент: тетрагидрофуран). Дальнейшая очистка препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан = 2/1) дает 4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилокси)-1Н-пиразол (42 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, СDСl₃) м.д.: 1,25-1,35 (6Н, м), 1,88 (3Н, с), 2,01 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 2,05 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 3,45-3,65 (2Н, м), 3,80-3,90 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=2,3, 12,4 Гц), 4,31 (1H, дд, J=4,0, 12,4 Гц), 4,40-4,55 (1H, м), 5,15-5,35 (3Н, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 6,95-7,05 (2Н, м).

Пример 16

5-Метил-4-[(4-пропилфенил)метил]-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилокси)-1Н-пиразол

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 15, с использованием 1,2-дигидро-5-метил-4-[(4-пропилфенил)метил]-3Н-пиразол-3-она вместо 1,2-дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СDСl₃) м.д.: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,86 (3Н, с), 2,01 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 2,05 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 2,45-2,55 (2H, м), 3,55 (1H, д, J=15,8 Гц), 3,63 (1H, д, J=15,8 Гц), 3,80-3,90 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=2,3; 12,4 Гц), 4,30 (1H, дд, J=3,9; 12,4 Гц), 5,15-5,35 (3Н, м), 5,50-5,60 (1H, м), 7,00-7,20 (4Н, м).

Пример 17

4-[(4-Изобутилфенил)метил]-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-D-глюкопиранозилокси)-1Н-пиразол

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 15, с использованием 1,2-дигидро-4-[(4-изобутилфенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она вместо 1,2-дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СDСl₃) м.д.: 0,87 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,70-1,85 (1H, м), 1,87 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,40 (2Н, д, J=7,2 Гц), 3,56 (1H, д, J=15,8 Гц), 3,63 (1H, д, J=15,8 Гц), 3,80-3,90 (1H, м), 4,14 (1H, дд, J=2,3; 12,4 Гц), 4,31 (1H, дд, J=4,0; 12,4 Гц), 5,15-5,35 (3H, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,95-7,10 (4Н, м).

Пример 18

5-Метил-4-[(4-пропоксифенил)метил]-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-D-глюкопиранозилокси)-1Н-пиразол

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 15, с использованием 1,2-дигидро-5-метил-4-[(4-пропоксифенил)метил]-3Н-пиразол-3-она вместо 1,2-дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СDСl₃) м.д.: 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,70-1,85 (2H, м), 1,89 (3H, с), 2,01 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 2,06 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 3,53 (1H, д, J=15,7 Гц), 3,59 (1H, д, J=15,7 Гц), 3,80-3,95 (3Н, м), 4,14 (1H, дд, J=2,3; 12,4 Гц), 4,31 (1H, дд, J=4,0; 12,4 Гц), 5,15-5,35 (3Н, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,70-6,80 (2Н, м), 6,95-7,10 (2Н, м).

Пример 19

4-[(4-Этоксифенил)метил]-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилокси)-1Н-пиразол

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 15, с использованием 4-[(4-этоксифенил)метил]-1,2-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-она вместо 1,2-дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СDСl₃) м.д.: 1,38 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,01 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 2,06 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 3,53 (1H, д, J=15,8 Гц), 3,59 (1H, д, J=15,8 Гц), 3,80-3,90 (1H, м), 3,98 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,13 (1H, дд, J=2,3; 12,4 Гц), 4,31 (1H, дд, J=4,0; 12,4 Гц), 5,15-5,30 (3Н, м), 5,50-5,60 (1H, м), 6,70-6,80 (2H, м), 6,95-7,10 (2H, м).

Пример 20

5-Метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразол

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 15, с использованием 1,2-дигидро-5-метил-4-[(4-трифторметилфенил)метил]-3Н-пиразол-3-она вместо 1,2-дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СDСl₃) м.д.: 1,85 (3Н, с), 2,01 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 2,06 (3Н, с), 2,14 (3Н, с), 3,65 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,71 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,80-3,90 (1H, м), 4,14 (1H, дд, J=2,4; 12,4 Гц), 4,31 (1H, дд, J=4,0; 12,4 Гц), 5,15-5,40 (3Н, м), 5,55-5,65 (1H, м), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,45-7,55 (2Н, м).

Пример 21

4-[(4-трет-Бутилфенил)метил]-5-метил-3-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилокси)-1Н-пиразол

Названное в заголовке соединение получено способом, подобным описанному в примере 15, с использованием 4-[(4-трет-бутилфенил)метил]-1,2-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-она вместо 1,2-дигидро-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-5-метил-3Н-пиразол-3-она.

¹Н-ЯМР (500 МГц, СDСl₃) м.д.: 1,27 (9Н, с), 1,84 (3Н, с), 2,01 (3Н, с), 2,03 (3Н,