Биоразрушаемые трехблочные сополимеры сложного полиэфира и полиэтиленгликоля, имеющие низкую молекулярную массу и обратимые термические желатинирующие свойства

Биоразрушаемые трехблочные сополимеры сложного полиэфира и полиэтиленгликоля, имеющие низкую молекулярную массу и обратимые термические желатинирующие свойства

Реферат

 

Изобретение относится к растворимому в воде, биоразрушаемому трехблочному полимеру. Полимеры АВА или ВАВ содержат 51-83 мас.% гидрофобного блока А на основе сложного полиэфира и 17-49 мас.% гидрофильного блока В, представляющего собой полиэтиленгликоль. Трехблочный полимер имеет среднюю молекулярную массу 2000-4990 и обладает свойствами обратимого термического желатинирования. Водные композиции, содержащие 0,01-20% лекарственного средства и 3-50% биоразрушаемого трехблочного полимера используют для доставки лекарственного средства. Изобретение позволяет получить биоразрушаемые полимеры, обладающие свойствами термического желатинирования, то есть существуют в виде водного раствора при низких температурах, обратимо образуют гели при физиологически подходящих температурах и обеспечивают хорошие характеристики высвобождения лекарственного средства. 3 с. и 22 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл.

Настоящее изобретение относится к водорастворимым, термочувствительным, биоразрушаемым блок-сополимерам с низкой молекулярной массой, имеющим высокий массовый процент (по меньшей мере 50 процентов) гидрофобного блока(ов), и их использование для парентерального, глазного, местного, чрескожного, вагинального, трансбуккального введения, введения через слизистую оболочку, легочного, трансуретального, ректального, назального, перорального или ушного введения лекарственных средств. Данное изобретение стало возможным благодаря использованию термочувствительных биоразрушаемых трехблочных полимеров, основанных на блоках биоразрушаемого сложного полиэфира и полиэтиленгликоля (ПЭГ), которые описываются подробно в дальнейшем. Система основана на открытии, что только выбранная подгруппа таких блок-сополимеров с относительно низкой молекулярной массой и относительным высоким содержанием гидрофобного блок-полимера существует в виде прозрачных растворов при температуре или приблизительно при температуре от 5 до 25С в воде, но, когда температура повышается приблизительно до температуры тела (обычно 37С для людей), они самопроизвольно взаимодействуют с образованием полутвердых гидрогелей (то есть гелей), которые содержат высокий процент воды, уловленной в сетчатой структуре геля, и все же по существу являются не растворимыми в воде.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ И КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

За последнее время многие пептидные/белковые лекарственные средства, эффективные для различных терапевтических применений, стали коммерчески доступными благодаря успехам в генной инженерии и других технологиях. Однако полипептиды или белки с их высокой молекулярной массой, разрушением ферментами желудочно-кишечного тракта и коротким полупериодом существования в организме ограничены для парентерального введения такими путями, как внутривенная или внутримышечная и подкожная инъекция. Многие пептидные лекарственные средства имеют ограниченную растворимость и/или стабильность в общепринятых жидких носителях и, следовательно, их трудно применять для приготовления и введения. Кроме того, во многих случаях для достижения терапевтического действия в течение продолжительного периода времени требуются многочисленные введения. Долговременная регулируемая доставка таких полипептидов или белков является существенной для обеспечения практического применения этих лекарственных средств и для использования лекарственных средств, полученных усовершенствованной биотехнологией. Другой проблемой является согласие пациента на предписанный режим. Обычно трудно встретить пациента, который следовал бы прописанной схеме приема лекарственных средств, особенно, когда лекарственная пропись предназначается для лечения хронического заболевания и лекарственное средство имеет острое побочное действие. Следовательно, очень желательно обеспечить систему для доставки лекарственных средств, в частности полипептидных и белковых лекарственных средств, при регулируемой скорости в течение продолжительного периода времени без вышеуказанных проблем, чтобы оптимизировать терапевтическую эффективность, минимизировать побочное действие и токсичность и, таким образом, повысить эффективность лечения и повысить степень согласия пациента с предписанным режимом.

Нагруженные лекарственным средством полимерные устройства и лекарственные формы были исследованы в течение продолжительного периода времени при терапевтическом лечении различных заболеваний. Важным свойством полимера является биоразрушаемость, означающая, что данный полимер может разрушаться или расщепляться в организме с образованием нетоксичных компонентов либо с сопутствующим высвобождением лекарственного средства, либо после того, как произошло высвобождение всего лекарственного средства. Кроме того, способы, операции, растворители и другие добавки, используемые для изготовления устройства и загрузки лекарственного средства, должны привести к получению лекарственных форм, которые безопасны для пациента, минимизируют раздражение окружающей ткани и должны быть совместимой средой для лекарственного средства. В настоящее время биоразрушаемые имплантируемые устройства с регулируемым высвобождением лекарственного средства изготовляют из твердых полимеров, таких как полигликолевая кислота, полимолочная кислота или сополимеры гликолевой и молочной кислот. Вследствие гидрофобных свойств этих полимеров загрузка лекарственного средства и изготовление устройства с использованием этих материалов требуют органических растворителей, например метиленхлорида, хлороформа, уксусной кислоты или диметилформамида. Вследствие токсичной природы некоторых растворителей после этого процесса обычно требуется экстенсивная сушка для удаления избыточного растворителя. В большинстве случаев конечное полимерное устройство изготовляют в виде отдельной твердой формы (например, сферы, полоски или палочки), требующей процедуры имплантации, которая часто приводит к травмам ткани.

В настоящее время имеется несколько синтетических или природных полимерных материалов, которые можно использовать для регулируемой доставки лекарственных средств, в том числе пептидных и белковых лекарственных средств, вследствие строгих регулирующих требований соблюдения режима и схемы лечения, таких как биосовместимость, явно определенный путь разложения и безопасность продуктов разложения. Наиболее широко исследованными и усовершенствованными биоразрушаемыми полимерами в отношении приемлемых токсикологических и клинических данных являются алифатические поли-(-гидроксикислоты), такие как поли-(D,L- или L-молочная кислота) (ПМК) и полигликолевая кислота (ПГК) и их сополимеры (ПМГК). Эти полимеры коммерчески доступны и в настоящее время используются в качестве биорассасываемых шовных материалов. Одобренная FDA (Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам) система для регулируемого высвобождения ацетата лейпролида, Lupron Depot^TM, также основана на сополимерах ПМГК. Lupron Depot^TM состоит из инъецируемых микросфер, которые высвобождают ацетат лейпролида на протяжении пролонгированного периода времени (например, на протяжении приблизительно 30 дней) для лечения рака простаты. На основании этой истории использования, сополимеры ПМГК были наилучшими материалами в первоначальной разработке парентеральных систем доставки с регулируемым высвобождением лекарственных средств с использованием биоразрушаемого носителя.

Даже несмотря на достижение некоторых ограниченных успехов, эти полимеры имеют проблемы, связанные с их физико-химическими свойствами и способами изготовления. Гидрофильные макромолекулы, такие как полипептиды, не могут легко диффундировать через гидрофобные матрицы или мембраны полилактидов. Загрузка лекарственного средства и изготовление устройства с использованием ПМК и ПМГК часто требуют применения токсичных органических растворителей, и твердая лекарственная форма может механически индуцировать раздражение ткани.

A.S.Sawhney and J.A. Hubbell, J. Biomed. Mat. Res., 24, 1197-1411 (1990), синтезировали терполимеры D,L-лактида, гликолида и -капролактона, которые быстро разрушаются in vitro. Например, композиция терполимера из 60% гликолида, 30% лактида и 10% -капролактона, имела полупериод существования 17 дней. Гидрофильность данного материала повышали сополимеризацией с поверхностно-активным веществом полоксамером (pluronic F-68). Полоксамер представляет собой блок-сополимер, включающий приблизительно 80 мас.% относительно гидрофобного поли(оксипропиленового) блока и 20 мас.% гидрофильного поли(оксиэтиленового) блока. Сополимеризация с полоксамером приводила к образованию более прочного и частично кристаллического материала, который был механически стабилен при физиологических температурах (например, 37С) в воде. Полупериод существования данного сополимера слегка повышался по сравнению с базовым полимером. Однако известно, что поверхностно-активные вещества типа полоксамера не являются биоразрушаемыми материалами.

Оптимальный материал для использования в качестве инъецируемого или имплантируемого полимерного устройства для доставки лекарственного средства должен быть биоразрушаемым, совместимым с гидрофильными или гидрофобными лекарственными средствами и должен позволить проводить изготовление с простыми, безопасными растворителями, такими как вода, и не требует дополнительной полимеризации или других, образующих ковалентные связи реакций после введения.

Одна система, которую можно изготовить в водном растворе, представляет собой класс блок-сополимеров, указанных выше и продаваемых под товарным знаком pluronic^TM. Эти сополимеры состоят из двух разных полимерных блоков, т.е. гидрофильных поли(оксиэтиленовых) блоков и гидрофобных поли(оксипропиленовых) блоков, которые составляют трехблочный сополимер поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен). Такие трехблочные сополимеры абсорбируют воду с образованием гелей, которые проявляют свойства обратимого термического желатинирования. Однако система pluronic^TM не является биоразрушаемой и, как доказано, свойства ее геля (растворимого в воде геля) и кинетика высвобождения лекарственного средства (очень быстрое высвобождение) из таких гелей не пригодны и требуют существенного усовершенствования такой системы.

Существует значительная потребность в гидрофильных биоразрушаемых материалах, которые можно использовать для введения растворимых в воде полипептидных лекарственных средств в растворе. A.S. Sawhney et al., Macromolecules, vol 26, №4, 581-589 (1993), синтезировали макромеры, имеющие в качестве центрального блока полиэтиленгликоль, удлиненный олигомерами -гидроксикислот, такими как олиго-(D,L-молочная кислота) или олиго(гликолевая кислота), и имеющий на концах акрилатные группы. С использованием нетоксичных фотоинициаторов эти макромеры можно быстро полимеризовать с использованием видимого света. Вследствие полифункциональности макромеров полимеризация приводит к образованию сшитых гелей. Гели разрушаются при гидролизе областей олиго-(-гидроксикислот) с образованием полиэтиленгликоля, -гидроксикислоты и олиго(акриловой кислоты), и скорости их разрушения можно задать посредством подходящего выбора олиго(-гидроксикислоты) от менее чем 1 дня вплоть до 4 месяцев. Однако в этой системе используют дополнительный компонент, фотоинициатор, а также дополнительную, образующую ковалентную связь фотосшивающую реакцию. С таким подходом можно получить очень изменчивую от индивидуума к индивидууму эффективность вследствие различий между индивидуумами в толщине и непрозрачности кожи.

Okada et al., патент Японии 2-78629 (1990), синтезировали биоразрушаемые блок-сополимерные материалы переэтерификацией поли(молочной кислоты) (ПМК) или полимера поли(молочная кислота)/гликолевая кислота (ПМГК) и полиэтиленгликоля (ПЭГ). Диапазон молекулярной массы был для ПМГК от 400 до 5000 и для ПЭГ - от 200 до 2000. Смесь нагревали при температуре от 100 до 250С в течение от 1 до 20 часов в атмосфере азота. Продукт был смешиваемым с водой и образовывал гидрогель; однако он осаждался в воде при температуре, выше комнатной. Другими словами, растворимость в воде и взаимодействие интерполимерных цепей изменялись с температурой. Данный полимер аналогичен полимерам, описанным в патентах Churchill, обсужденных ниже, его используют в виде водной суспензии или сформованного твердого блока для имплантации. Не существует указания на то, что данный полимер проявляет свойства обратимого термического желатинирования, и поэтому он должен быть введен инъекцией в виде раствора вместо коллоидальной суспензии полимера.

L. Matsuda, ASAIO Journal, M512-M517 (1993), использовал биоразрушаемый полимерный гель для доставки сильнодействующего пептидилсодержащего антипролиферативного агента, ангиопептина, для профилактики миоинтимальной гиперплазии, которая имеет место, когда больной сосуд заменяют на искусственный трансплантат или обрабатывают внутрисосудистым устройством. Очень вязкую жидкость блок-сополимера, состоящего из блок-сегментов поли(молочной кислоты) и полиэтиленгликоля (ПМК-ПЭГ), использовали в качестве in situ покрываемого носителя лекарственного средства. Такие материалы поставлялись Taki Chemical Co., Ltd., Hyogo, Japan. Пролонгированное медленное высвобождение ангиопептина из геля полимера, состоящего из 0,5 г ПМК-ПЭГ и 0,5 мг ангиопептина, наблюдали in vitro на протяжении нескольких недель, когда гель сохраняли в буферном растворе, в котором поддерживали 37С. Никакого преждевременного высвобождения ангиопептина типа выброса не наблюдали. На основании этих результатов теоретически было показано, что локальное продолжительное высвобождение ангиопептина из биоразрушаемого полимерного геля, который был нанесен на поврежденный сосуд in vivo, является эффективным.

L. Martini et al., J. Chem. Soc., Faraday Trans., 90 (13), 1961-1966 (1994), синтезировали трехблочные сополимеры типа АВА с очень низкой молекулярной массой введением гидрофобного поли-(-капролактона), который, как известно, подвергается разрушению in vivo гидролитическим расщеплением цепей, включающих сложноэфирные связи, и описали свойства раствора блок-сополимеров ПМК-ПЭГ-ПМК. Визуально наблюдали помутнение, когда водный раствор блок-сополимеров медленно нагревали. Точки помутнения 2% по массе водных растворов сополимеров были 65 и 55С для ПМК-ПЭГ-ПМК (450:4000:450) и ПМК-ПЭГ-ПМК (680:4000:680), соответственно. Обратимое желатинирование при охлаждении растворов ПМК-ПЭГ-ПМК (680:4000:680) наблюдали при критических концентрациях и температурах, составляющих от 13% при 25С до 30% при 80С. Превращение слабый гель/золь не наблюдали при дальнейшем охлаждении растворов до 0С. Скорость разрушения in vitro ПМК-ПЭГ-ПМК (680:4000:680) была очень медленной. Только приблизительно 20%-ное понижение в молярной массе (данные ГПХ, гель-проникающая хроматография) наблюдали на протяжении периода 16 недель. Такое медленное разрушение недостаточно для практического наполнителя, доставляющего лекарственное средство.

Churchill et al., патенты США 4526938 и 4745160, описали сополимеры, которые либо являются самодиспергируемыми либо могут быть сделаны самодиспергируемыми в водных растворах. Эти сополимеры являются АВА-трехблочными или АВ-блочными сополимерами, состоящими из гидрофобных А-блоков, таких как полилактид (ПМК) или поли(лактид-согликолид) (ПМГК), причем функциональными являются массы меньше чем 5000. Кроме того, не имеется примеров полимеров типа АВА, кроме большой молекулы, полученных без использования органических растворителей и гидрофильных В-блоков, таких как полиэтиленгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон. Чтобы самодиспергироваться в воде без использования органических растворителей, предпочтительно, эти полимеры должны содержать более чем 50 мас.% гидрофильного (В-блок) компонента по сравнению с гидрофобным (блок А) компонентом, или должны быть сополимерами, у которых гидрофобный компонент (блок А) имеет среднюю молекулярную массу меньше чем 5000. Хотя указываются полимеры, имеющие среднюю молекулярную массу только 1000, не имеется прямого указания об использовании таких полимеров или полимеров типа АВА, имеющих гидрофобное содержание по меньшей мере 50 мас.%. Не имеется указания на то, что без использования органических растворителей эти блок-сополимеры растворимы в водных растворах при любой температуре, не имеется какого-либо указания на то, что лекарственное средство/полимеры можно вводить в виде раствора. Вернее описывается введение в виде коллоидальной суспензии полимера или указывается, что дисперсии лекарственное средство/полимер сушат вымораживанием с образованием порошка и обрабатывают прямым прессованием с образованием твердого вещества, пригодного для использования в качестве готовой препаративной формы в виде имплантируемого депо. Водные суспензии или дисперсии лекарственное средство/полимер являются двухфазными системами, в которых фаза диспергированного полимера суспендирована в непрерывной водной фазе. Такие дисперсии не пригодны для использования в ситуациях, когда требуются способы стерильного фильтрования для удаления бактериальных или других токсичных частиц, так как любой такой способ может также удалить частицы лекарственное средство/полимер и может привести к субтерапевтическим дозам. Блок-сополимеры типа АВА, которые являются водорастворимыми и которые желатинируются при нагревании, не включаются в патенты Churchill et al.

На основании вышеуказанного обсуждения можно обнаружить, что известные термически обратимые гели (например, pluronics^TM) по существу не пригодны в качестве систем для доставки лекарственных средств. Хотя имеются блок-сополимеры, которые обладают свойствами обратимого термического желатинирования, эти гели не имеют критических характеристик, необходимых для регулирования высвобождения лекарственного средства на протяжении длительного периода времени, и представляют противоречивые результаты токсичности или биосовместимости вследствие отсутствия у них биоразрушаемости. Таким образом, хотя свойства обратимого термического желатинирования широко признаны как уникально и потенциально исключительно полезные в области доставки лекарственных средств, все же необходимо разработать систему, которая обладает свойствами, необходимыми для жизнеспособной системы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является предоставление систем трехблочных сополимеров с низкой молекулярной массой для доставки лекарственного средства, которые являются биоразрушаемыми, обладают свойствами обратимого термического желатинирования, то есть существуют в виде водного раствора при низких температурах, обратимо образуют гели при физиологически подходящих температурах и обеспечивают хорошие характеристики высвобождения лекарственного средства.

Следующей задачей настоящего изобретения является предоставление системы доставки лекарственного средства для парентерального введения гидрофильных и гидрофобных лекарственных средств, пептидных и белковых лекарственных средств, гормонов, генов/нуклеиновых кислот, олигонуклеотидов и противораковых средств.

Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление способа парентерального введения лекарственных средств в биоразрушаемой полимерной матрице, приводящего к образованию гелевого депо в теле, из которого лекарственные средства высвобождаются при регулируемой скорости.

Данные и другие задачи изобретения достигаются при помощи биоразрушаемого блок-сополимера типа АВА или ВАВ, имеющего среднюю молекулярную массу приблизительно между 2000 и 4990 и содержащего приблизительно от 51 до 83 мас.% гидрофобного полимерного блока А, включающего биоразрушаемый сложный полиэфир, и приблизительно от 17 до 49 мас.% гидрофильного полимерного блока В, состоящего из полиэтиленгликоля (ПЭГ). Биоразрушаемый сложный полиэфир, предпочтительно, синтезируют из мономеров, выбранных из группы, состоящей из D,L-лактида, D-лактида, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, -капролактона, -гидроксигексановой кислоты, -бутиролактона, -гидроксимасляной кислоты, -валеролактона, -гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты и их сополимеров. Более предпочтительно, биоразрушаемый сложный полиэфир синтезируют из мономеров, выбранных из группы, состоящей из D,L-лактида, D-лактида, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, -капролактона, -гидроксигексановой кислоты и их сополимеров. Очень предпочтительно, биоразрушаемый сложный полиэфир синтезируют из мономеров, выбранных из группы, состоящей из D,L-лактида, D-лактида, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты и их сополимеров.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) иногда называют также поли(этиленоксидом) (ПЭО) или поли(оксиэтиленом), и данные термины можно использовать взаимозаменяемо для задач настоящего изобретения.

В гидрофобном А-блоке содержание лактата составляет приблизительно от 20 до 100, предпочтительно приблизительно от 20 до 80 мол.% и очень предпочтительно приблизительно от 50 до 80 мол.%. Содержание гликолята составляет приблизительно от 0 до 80 мол.%, предпочтительно приблизительно от 20 до 80 мол.% и очень предпочтительно приблизительно от 20 до 50 мол.%.

Дополнительные задачи и преимущества данного изобретения станут очевидны из следующего краткого и подробного описания различных примеров осуществления, составляющих данное изобретение.

Используемые здесь следующие термины будут иметь установленные значения:

“Парентеральное” будет означать внутримышечное, внутрибрюшинное, внутрибронхиальное, подкожное и, если осуществимо, внутривенное и интраартериальное введение.

“Температура желатинирования” означает температуру, при которой биоразрушаемый блок-сополимер подвергается обратимому термическому желатинированию, т.е. температура, ниже которой блок-сополимер растворим в воде и выше которой блок-сополимер подвергается фазовому превращению с повышением вязкости или образованием полутвердого геля.

Термины “температура желатинирования” и “температура обратимого термического желатинирования” или тому подобное будут использоваться взаимозаменяемо в названии температуры желатинирования.

“Раствор полимера”, “водный раствор” и тому подобное, когда их используют для обозначения биоразрушаемого блок-сополимера, содержащегося в таком растворе, будут означать раствор на водной основе, имеющий такой блок-сополимер, растворенный в нем при функциональной концентрации, и сохраняющийся при температуре ниже температуры желатинирования блок-сополимера.

“Обратимое термическое желатинирование” представляет собой феномен, посредством которого самопроизвольно повышается вязкость раствора блок-сополимера и во многих случаях раствор превращается в полутвердый гель, когда температура раствора повышается выше температуры желатинирования сополимера. Для задач данного изобретения термин “гель” включает как состояние полутвердого геля, так и состояние высокой вязкости, которое существует при температуре выше температуры желатинирования. При охлаждении ниже температуры желатинирования происходит самопроизвольное обращение геля с образованием снова раствора с более низкой вязкостью. Этот цикл между раствором и гелем можно повторять ad infinitum, поскольку превращение золь/гель не включает никакого изменения в химическом составе полимерной системы. Все взаимодействия для создания геля являются физическими по природе и не включают образования или разрушения ковалентных связей.

Термины “жидкость для доставки лекарственного средства” или “жидкость для доставки лекарственного средства, имеющая свойства обратимого термического желатинирования” будут означать раствор полимера, который содержит лекарственное средство (лекарственное средство per se может быть либо растворенным, либо коллоидальным), пригодное для введения теплокровному животному, и который образует гелеобразное депо лекарственного средства, когда температура повышается до температуры желатинирования блок-сополимера или выше.

“Депо” означает жидкость для доставки лекарственного средства после введения теплокровному животному, которая образовала гель при температуре, которая повысилась до температуры желатинирования или выше.

“Гель” означает полутвердую фазу, которая самопроизвольно образуется, когда температура “раствора полимера” или “жидкости для доставки лекарственного средства” повышается до температуры желатинирования блок-сополимера или выше.

“Водная композиция полимера” означает либо жидкость для доставки лекарственного средства, либо гель, состоящий из водной фазы, имеющей равномерно содержащееся в ней лекарственное средство и биоразрушаемый блок-сополимер. При температуре ниже температуры желатинирования, сополимер может быть растворим в водной фазе и композиция может быть раствором. При температурах, являющихся температурой желатинирования или выше такой температуры, сополимер будет отверждаться с образованием геля с водной фазой, а композиция будет гелем или полутвердой системой.

“Биоразрушаемый” означает, что блок-сополимер может химически разрушаться или расщепляться в теле с образованием нетоксичных компонентов. Скорость разрушения может быть такой же или отличной от скорости высвобождения лекарственного средства.

“Лекарственное средство” будет означать органическое или неорганическое соединение или вещество, обладающее биоактивностью и приспособленное или использованное для терапевтической цели. В более широкое определение лекарственного средства включают белки, гормоны, противораковые средства, олигонуклеотиды, ДНК, РНК и гены для терапии.

Термины “пептид”, “полипептид”, “олигопептид” и “белок” будут использоваться взаимозаменяемо при упоминании пептидных или белковых лекарственных средств и не будут ограничиваться в зависимости от любой молекулярной массы, пептидной последовательности или длины, области биоактивности или терапевтического использования, если не оговорено особо.

“Поли(лактид-со-гликолид)” или “ПМГК” будет означать сополимер, полученный сополиконденсацией молочной кислоты и гликолевой кислоты или полимеризацией с раскрытием кольца предшественников -гидроксикислоты, таких как лактид или гликолид. Термин “лактид”, “лактат”, “гликолид” и “гликолят” используют взаимозаменяемо.

“Поли(лактид)” или “ПМК” будет означать полимер, полученный конденсацией молочной кислоты или полимеризацией с раскрытием кольца лактида. Термины “лактид” и “лактат” используют взаимозаменяемо.

“Биоразрушаемые сложные полиэфиры” относится к любым биоразрушаемым сложным полиэфирам, которые предпочтительно синтезируют из мономеров, выбранных из группы, состоящей из D,L-лактида, D-лактида, L-лактида, 0,1-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, -капролактона, -гидроксигексановой кислоты, -бутиролактона, -гидроксимасляной кислоты, -валеролактона, -гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты и их сополимеров.

Следовательно, настоящее изобретение основано на открытии блок-сополимеров АВА-или ВАВ-типа, где А-блоки являются относительно гидрофобным полимерным блоком А, включающим биоразрушаемый сложный полиэфир, и В-блоки являются относительно гидрофильным полимерным блоком В, включающим полиэтиленгликоль (ПЭГ), эти блок-сополимеры имеют содержание гидрофобной части приблизительно от 51 до 83 мас.% и общую блок-сополимерную молекулярную массу приблизительно от 2000 до 4990, обладают растворимостью в воде при низкой температуре и подвергаются обратимому термическому желатинированию при температурах физиологического тела млекопитающего. При таком высоком гидрофобном содержании неожиданно, что такие блок-сополимеры могут быть водорастворимыми. Обычно считается, что любой полимер, имеющий гидрофобное содержание, превышающее 50 мас.%, по существу не растворим в воде, и его можно сделать только заметно растворимым в водных системах, если это вообще возможно, если добавить некоторое количество органического сорастворителя.

Следовательно, основным для настоящего изобретения является использование блок-сополимера, имеющего гидрофобные или блок-сегменты “А” и гидрофильные или блок-сегменты “В”. Обычно блок-сополимером будут трехблочные сополимеры АВА-или ВАВ-типа. Однако блок-сополимер может быть также многоблочным сополимером, имеющим повторяющиеся звенья ВА или АВ, которые образуют сополимеры А(ВА)n или В(АВ)n, где n равно целому числу от 2 до 5.

Трехблочные сополимеры как АВА-, так и ВАВ-типа, можно синтезировать полимеризацией с раскрытием кольца или поликонденсацией в соответствии со схемами реакции, описанными в патенте США 5702717 и одновременно рассматриваемой заявке на патент США 08/943167, зарегистрированной 10/3/97, и 09/164865, зарегистрированной 20/1/98, полностью включенными здесь в качестве ссылки.

Блок-сополимеры, которые имеют использование, описываемое в данном изобретении, встречаются с критерием, суммированным в таблице 1, а именно, имеют композиционный состав в указанных пределах, что приводит к образованию блок-сополимеров, которые демонстрируют свойства обратимого термического желатинирования. Для целей описания параметров молекулярной массы все описанные величины молекулярных масс основаны на измерении аналитическими способами ЯМР или ГПХ (гель-проникающая хроматография). Описанные средние молекулярные массы и среднечисленные молекулярные массы определяли ГПХ и ЯМР соответственно. Указанное отношение лактид/гликолид вычисляли из данных ЯМР. Анализ ГПХ проводили на колонке со стирагелем HR-3, калиброванной ПЭГ, с использованием ИК-детектирования и хлороформа в качестве элюента или на колонках с комбинацией феногеля, смешанного слоя и феногеля, 500 , калиброванных ПЭГ, с использованием ИК-детектирования и тетрагидрофурана в качестве элюента. ЯМР-спектры регистрировали в CDCIs на инструменте Bruker 200 МГц.

Биоразрушаемый гидрофобный полимерный блок А включает сложный полиэфир, синтезированный из мономеров, выбранных из группы, состоящей из D.L-лактида, D-лактида, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, -капролактона, -гидроксигексановой кислоты, -бутиролактона, -гидроксимасляной кислоты, -валеролактона, -гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты и их сополимеров. На основе вычисления из величин общей молекулярной массы и массовых процентов полимерных блоков А и В, приводимых в таблице 1, и допущения, что средневесовая молекулярная масса каждого из А-блоков в трехблочном сополимере АВА или В-блоков в трехблочном сополимере ВАВ по существу одинаковые, средняя молекулярная масса полимерного А-блока находится приблизительно между 600 и 3000.

В соответствии с подобными вычислениями, гидрофильный В-блочный сегмент предпочтительно представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), имеющий среднюю молекулярную массу приблизительно между 500 и 2200.

Трехблочные сополимеры как АВА-, так и ВАВ-типа можно синтезировать полимеризацией с раскрытием кольца или поликонденсацией в соответствии со схемами реакций, описанными в патенте США 5702717 и заявке на патент США №08/943167, таким образом полностью включенными здесь в качестве ссылки. Например, В-блоки (ПЭГ) можно связывать с А-блоками (сложными эфирами) сложноэфирными или уретановыми связями и тому подобное. Способы поликонденсации и полимеризации с раскрытием кольца можно использовать, когда можно связать монофункциональный гидрофильный В-блок с любым концом дифункционального гидрофобного А-блока в присутствии связующих агентов, таких как изоцианаты. Кроме того, реакции сочетания можно проводить после активации функциональных групп активирующими агентами, такими как карбонилдиимидазол, янтарный ангидрид, N-гидроксисукцинимид и п-нитрофенилхлорформиат и тому подобное.

Гидрофильный В-блок образуется из ПЭГ с подходящей молекулярной массой. ПЭГ выбрали в качестве гидрофильного, растворимого в воде блока вследствие его необычных свойств биосовместимости, нетоксичности, гидрофильности, солюбилизации и быстрого выделения из организма пациента.

Гидрофобные А-блоки используют вследствие их свойств биоразрушаемости, биосовместимости и солюбилизации. Разрушение этих гидрофобных биоразрушаемых сложных полиэфирных А-блоков in vitro и in vivo вполне понятно, и продуктами биоразрушения являются природные соединения, которые легко метаболизируются и/или удаляются организмом пациента.

Как ни странно, общий массовый процент гидрофобного сложного полиэфирного А-блока относительно массового процента гидрофильного ПЭГ В-блока является высоким, например, приблизительно между 51 и 83 мас.% и, очень предпочтительно, приблизительно между 65 и 78 мас.%, однако, получаемый трехблочный полимер сохраняет желательную растворимость в воде и свойства обратимого термического желатинирования. Неожиданным является открытие, что блок-сополимер с таким высокой пропорцией гидрофобного компонента может быть растворим в воде при температуре, ниже нормальных комнатных температур, таких как температуры холодильника (5С). Считается, что такая желательная характеристика растворимости становится возможной благодаря сохранению общей низкой молекулярной массы всего трехблочного сополимера между 2000 и 4990. Таким образом, получают растворимые в воде биоразрушаемые блок-сополимеры, обладающие свойствами термически обратимого желатинирования, у которых гидрофильный В-блок или блоки составляют приблизительно от 17 до 49 мас.% сополимера и гидрофобный А-блок или блоки составляют приблизительно от 51 до 83 мас.% сополимера. В предпочтительном осуществлении А-блоки (сложные эфиры) могут составлять приблизительно от 65 до 78 мас.% сополимера и ПЭГ В-блоки могут составлять приблизительно от 22 до 35 мас.% сополимера. Кроме того, предпочтительная общая средняя молекулярная масса всего трехблочного сополимера будет приблизительно от 2800 до 4990.

Концентрацию, при которой блок-сополимеры растворимы при температурах, ниже температуры желатинирования, можно рассматривать как функциональную концентрацию. Вообще говоря, концентрации блок-сополимера, начиная только с 3% и вплоть приблизительно до 50 мас.%, могут быть использованы и все еще они могут быть функциональными. Однако, предпочтительны концентрации в диапазоне приблизительно от 5 до 40% и очень предпочтительны концентрации в диапазоне приблизительно 10-3