Твердые фармацевтические препаративные формы с регулируемым высвобождением на основе сульфоалкиловых эфиров циклодекстрина

Твердые фармацевтические препаративные формы с регулируемым высвобождением на основе сульфоалкиловых эфиров циклодекстрина

Реферат

 

Изобретение относится к твердым фармацевтическим препаративным формам с регулируемым высвобождением на основе сульфоалкиловых эфиров циклодекстрина (SAE-CD). Фармацевтические препаративные формы настоящего изобретения состоят из сердцевины, содержащей физическую смесь одного или нескольких SAE-CD, необязательно модификатора скорости высвобождения и лечебного средства, большая часть которого не образует комплекса с SAE-CD, и необязательно изменяющего скорость высвобождения покрытия, окружающего сердцевину. Описываются многослойные твердые фармацевтические препаративные формы с регулируемым высвобождением и с комбинированным быстрым и регулируемым высвобождением, а также лекарственные формы по типу осмотического насоса и такие лекарственные формы, как таблетки с покрытием и без покрытия, минитаблетки, пилюли, микропилюли, частицы, порошки и гранулы. Технический результат: препаративные формы настоящего изобретения легче получать, чем другие препаративные формы на основе SAE-CD, известные в технике, и к тому же они обеспечивают подобную или более высокую эффективность, что выгодно. Они будут обладать растворимостью, профилем растворения и/или биодоступностью, приближающимися к препаратам соответствующего комплекса включения. Производное SAE-CD используют для изменения биологической доступности и/или биоабсорбции лечебных средств. 7 н. и 83 з.п. ф-лы, 2 табл., 30 ил.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к твердым фармацевтическим препаративным формам с регулируемым высвобождением на основе циклодекстрина. Конкретнее оно относится к препаративным формам с регулируемым высвобождением на основе сульфоалкиловых эфиров циклодекстрина (SAE-CD), где большая часть лечебного средства не образует комплекса с SAE-CD.

Предпосылки создания изобретения

Комплексы лекарственных средств с циклодекстринами, как правило, формируют до их применения в фармацевтических композициях. Патент США №5134127 (патент '127), Stella et al., относится к сульфоалкилэфирным производным циклодекстрина (SAE-CD). Производные SAE-CD предлагается использовать в различных лекарственных формах в качестве солюбилизирующих агентов для лекарственных средств, плохо растворимых или не растворимых в воде. Патент '127 относится к композициям и препаративным формам, содержащим лекарственное средство в комплексе с производным SAE-CD, где образуется комплекс клатрат/лекарственное средство или их комплексы включения. Рассматриваемые фармацевтические препаративные формы относятся к композициям, включающим клатратный комплекс и фармацевтически приемлемый носитель. Для всех препаративных форм, описанных в патенте '127, необходимо предварительное образование комплекса "лекарственное средство/SAE-CD" перед получением препаративной формы.

Клатратные комплексы циклодекстрина (CD) и лекарственного средства, как правило, получают отдельно до включения в требуемую фармацевтическую препаративную форму. Способы получения таких препаративных форм включают стадии, требующие контроля и регулирования, что может усложнить процесс получения препаративной формы. Усилия направлялись на получение препаративных форм циклодекстринов с плохо растворимыми в воде лекарственными средствами в виде физических смесей и в виде комплексов включения. Muranushi et al. (Nippon Yakurigaky Zasahi, (1988), 91(6), 377-383) сравнивали профили растворения для чистого бенексата, физической смеси бенексата и циклодекстрина и комплекса бенексата и циклодекстрина. Они сообщают о существенно возросшей растворимости бенексата в виде комплекса при сравнении с формой физической смеси или чистой формой.

Подобные результаты приводят J.J. Torres-Labandeira et al. (STP Pharma. Sci., (1994), 4(3), 235-239), согласно которым обнаружено, что биологическая доступность комплекса глиборнурида и -циклодекстрина в два-три раза лучше, чем биологическая доступность физической смеси глиборнурида и -циклодекстрина. D. Peri et al. (Drug. Dev. Ind. Pharm. (USA), (1994), 20(4), 1401-1410) также сообщают, что комплекс лекарственного средства и -циклодекстрина показывает улучшенную растворимость по сравнению с физической смесью или свободным лекарственным средством в случае толнафтата. При испытании напроксена и -циклодекстрина обнаружено, что соответствующий комплекс включения имеет растворимость за 5 мин, в шесть-девять раз превышающую растворимость физической смеси (Otero-Espinar et al., Int. J. Pharm. (Netherlands), (1991), 75(1), 37-44).

Другие свидетельства того, что комплекс включения лекарственного средства и -циклодекстрина, как правило, обладает существенно улучшенным профилем растворения по сравнению с соответствующей физической смесью, приводят Lin et al. (Int. J. Pharm. (Netherlands), (1989), 56(3), 249-259), которые они получили при испытании комплексов и физических смесей -циклодекстрина и ацетаминофена, индометацина, пироксикама и варфарина. Esclusa-Diaz et al. (Int. J. Pharm. (Netherlands), (1996), 142(2), 183-187) также сообщают, что комплекс кетоконазола и -циклодекстрина имеет значительно лучшую растворимость, чем соответствующая физическая смесь.

В патенте США 4946686, McClelland et al., описывается, но не приводится примеров, другое применение физических смесей лекарственных средств и циклодекстринов. Указанная композиция создавалась только для регулируемого высвобождения лекарственного средства, где модулирующие растворимость элементы присутствовали в виде частиц с медленным высвобождением, диспергированных в смеси эксципиентов лекарственного средства. Все компоненты затем окружались микропористой водонерастворимой оболочкой.

Okimoto et al. (Pharmaceutical Research, (1998), 15(10), 1562-1568) описывают таблетку с осмотическим насосом, содержащую преднизолон, являющийся лекарственным средством, плохо растворимым в воде, и SAE-CD (SBE) _7m--CD. Таблетку с осмотическим насосом получают посредством смешивания преднизолона и циклодекстрина в присутствии воды, что приводит к включению значительной, если не большей, части преднизолона в комплекс. Для создания таблетки с осмотическим насосом на сердцевину, содержащую лекарственное средство и циклодекстрин, наносят покрытие - полупроницаемую мембрану, содержащую порообразователь. Приведенные результаты показывают, что профиль отсроченного высвобождения обеспечивается таблеткой с осмотическим насосом до тех пор, пока присутствует полупроницаемая мембрана. Okimoto et al. также сообщают, что SAE-CD можно использовать в качестве солюбилизирующего агента и в качестве осмотического агента.

Giunchedi et al. (J. Pharm. Pharmacol., (1994) 46: p. 476-480) описывают получение композиции с высвобождением нулевого порядка, содержащей водонерастворимое лекарственное средство нафтазон, -циклодекстрин и гипромеллозу. Способ получения указанной композиции сводится к образованию значительного количества предварительно сформированного комплекса лекарственного средства и циклодекстрина, который заметно изменяет морфологию и характеристики как лекарственного средства, так и циклодекстрина.

Chino et al. (Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., (1992), 19: p. 98-99) описывают получение композиции с отсроченным высвобождением, содержащей лекарственное средство, циклодекстрин и гидрогель, где циклодекстрин и гидрогель или коньюгируются вместе, или смешиваются перед формированием конечной препаративной формы. В каждом примере лекарственное средство 5-FU образовывало комплекс с циклодекстрином во время получения композиции.

Mura et al. (Pharm. Acta Helv., (1992), 67(9-10), 282-288) описывают препаративные формы, включающие метил--циклодекстрин в сочетании с клоназепамом, в твердой композиции, где лекарственное средство и циклодекстрин вводят или не вводят в комплекс перед диспергированием или растворением в гелевой матрице. Mura et al. сообщают, что метил--циклодекстрин повышает скорость вытекания клоназепама из указанных гелей через липофильную мембрану, содержащую нитрат целлюлозы, пропитанный лауриловым спиртом.

Uekama et al. (J. Pharm. Sci., (1990), 79(3n): 244-248) описывают лекарственную форму с постепенным высвобождением пиретанида, представляющую собой двухслойную таблетку с первым слоем с быстрым высвобождением и вторым слоем с постепенным высвобождением, где первый слой с быстрым высвобождением содержит -циклодекстрин в виде комплекса с пиретанидом.

Corrigan and Stanley (Pharm. Acta Helv., (1981), 56 (7): 204-208) описывают препаративную форму с регулируемым высвобождением, содержащую фенобарбитон и -циклодекстрин или в виде предварительно образованного комплекса или в виде физической смеси. Corrigan and Stanley сообщают, что предварительно образованный комплекс показывает себя значительно лучше, чем физическая смесь, в смысле обеспечения приемлемо регулируемого растворения лекарственного средства.

Martini (Proceed. Intern. - Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., (1993), 20: 304-305) описывает применение -циклодекстрина для улучшения биологической доступности лекарственных средств с очень низкой водорастворимостью, но хорошей скоростью поглощения через биологические мембраны. Препаративная форма по Martini содержит физическую смесь -циклодекстрина и лекарственного средства темазепама в виде или физической смеси, или предварительно сформированного комплекса. Только в одном из нескольких примеров Martini et al. получают композицию с физической смесью, имеющую профиль растворения, сравнимый с профилем растворения препаративной формы с предварительно сформированным комплексом.

Elger et al. в заявке на европейский патент №251459 А описывают фармацевтическую композицию с регулируемым высвобождением, содержащую лекарственное средство, водорастворимые полидекстрозу или циклодекстрин и жирный спирт или полиалкиленгликоль, где лекарственное средство и циклодекстрин могут присутствовать в виде физической смеси или комплекса включения.

Таким образом, известный уровень техники утверждает, что предварительно получаемый комплекс лекарственного средства и циклодекстрина будет, как правило, иметь значительно лучшие растворимость, профиль растворения и биологическую доступность, чем соответствующая физическая смесь. В фармацевтической промышленности упрощенные способы предпочтительнее, чем сложные, и, что касается композиций, содержащих циклодекстрин, и конкретно - композиций, содержащих SAE-CD, все еще сохраняется потребность в упрощенных композициях и способах их получения. В фармацевтической области техники остается потребность в фармацевтической препаративной форме, содержащей физическую смесь лекарственного средства и циклодекстрина, обладающую профилем растворения, биологической доступностью и растворимостью, схожими с такими же характеристиками соответствующего комплекса лекарственного средства и циклодекстрина.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении преодолеваются недостатки, присущие известным твердым фармацевтическим препаративным формам, содержащим физическую смесь лечебного средства и циклодекстрина. Изобретение относится к упрощенным твердым фармацевтическим композициям и препаративным формам, содержащим сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, и способам их получения для отсроченной, пролонгированной или регулируемой доставки лечебных средств. Фармацевтические препаративные формы данного изобретения выгодно получают упрощенными способами, не требующими предварительного формирования комплексов SAE-CD с лечебными средствами перед получением препаративных форм. Препаративные формы содержат необязательное пленочное покрытие, окружающее твердую сердцевину, содержащую модификатор скорости высвобождения и физическую смесь лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина, которая при воздействии воды или жидкостей организма образует комплекс лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина. Фармацевтическая препаративная форма, содержащая физическую смесь лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина, будет обладать растворимостью, профилем растворения и/или биологической доступностью, приближающимися к параметрам соответствующего комплекса включения.

Препаративные формы настоящего изобретения с отсроченным высвобождением могут включать сердцевину без покрытия, содержащую матрицу с отсроченным высвобождением, сердцевину, покрытую полупроницаемой мембраной, необязательно содержащей порообразователь, и/или композицию осмотического "устройства". В одном из вариантов воплощения изобретения высвобождение SAE-CD из препаративной формы не зависит от соотношения лечебного средства и циклодекстрина в физической смеси. В другом варианте воплощения изобретения высвобождение лекарственного средства из препаративной формы с регулируемым высвобождением по изобретению зависит от соотношения "лекарственное средство/циклодекстрин", где чем меньше указанное соотношение, тем быстрее высвобождается лекарственное средство, и чем больше указанное соотношение, тем медленнее высвобождается лекарственное средство из препаративной формы изобретения. В еще одном варианте воплощения изобретения высвобождение лекарственного средства, по существу, не зависит от размера частиц SAE-CD, используемого в препаративной форме. В другом варианте воплощения изобретения присутствует модификатор скорости высвобождения в количестве, достаточном, чтобы сделать высвобождение лекарственного средства зависящим от молекулярной массы или вязкости модификатора скорости высвобождения. Еще в одном из вариантов воплощения изобретения модификатор скорости высвобождения присутствует в количестве, достаточном, чтобы сделать высвобождение лекарственного средства, по существу, не зависящим от молекулярной массы или вязкости модификатора скорости высвобождения. В другом варианте воплощения изобретения увеличение соотношения "лекарственное средство: циклодекстрин" снижает скорость высвобождения лекарственного средства и повышает скорость высвобождения SAE-CD. В другом варианте воплощения изобретения скорость высвобождения лекарственного средства, по существу, равна скорости высвобождения циклодекстрина из препаративной формы, когда соотношение "лекарственное средство/SAE-CD" приблизительно равно от 1:1 до 3:1 или примерно 2,3:1. В другом варианте воплощения изобретения повышение соотношения лекарственного средства и модификатора скорости высвобождения снижает скорость высвобождения лекарственного средства из препаративной формы. В другом варианте воплощения изобретения повышение соотношения модификатора скорости высвобождения и циклодекстрина снижает скорость высвобождения циклодекстрина.

Соответственно в одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической препаративной форме, содержащей пленочное покрытие и твердую сердцевину, где пленочное покрытие содержит пленкообразователь и порообразователь, и твердая сердцевина содержит фармацевтически приемлемый носитель и физическую смесь терапевтически эффективного количества лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина (SAE-CD), где основная часть лечебного средства не образует комплекса с SAE-CD.

Препаративные формы настоящего изобретения являются простыми композициями, получаемыми упрощенным способом. Настоящее изобретение также относится к получению широкого интервала лекарственных форм с уникальными свойствами.

В одном из вариантов воплощения изобретения сульфоалкиловый эфир циклодекстрина представляет собой соединение формулы (I)

где n равен 4, 5 или 6;

R₁ , R₂, R₃, R ₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R ₉ представляют собой, каждый независимо, -О- или -О-((С ₂-С₆)-алкилен)-SO ₃-группу, где по меньшей мере один из R ₁ и R₂ независимо представляет -О-((С ₂-С₆)-алкилен)-SO ₃- группу, предпочтительно - -О-(СН₂ )_m-SO₃-группу, где m равен 4 (например, -OCH₂CH ₂CH₂SO₃- или -ОСН₂СН₂СН ₂СН₂SO₃-); и

S₁, S₂, S ₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S ₈ и S₉ представляют, каждый независимо, фармацевтически приемлемый катион, которым являются, например, Н⁺, ионы щелочных металлов (например, Li ⁺, Na⁺, K⁺), щелочно-земельных металлов (например, Са⁺² , Mg⁺²), аммония и катионы аминов, такие как катионы (C₁-C₆ )-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (C₁ -C₆)-алканоламина и (C₄ -C₈)-циклоалканоламина.

Пленочное покрытие служит для регулирования высвобождения лечебного средства и SAE-CD из твердой сердцевины. Пленкообразователь является основным компонентом пленочного покрытия и, как правило, служит для постепенного высвобождения лечебного средства и/или SAE-CD. Предполагается применение самых разных пленкообразователей. Порообразователь служит для повышения проницаемости пленочного покрытия за счет или образования пор, или создания участков повышенной водопроницаемости в пленке, образованной пленкообразователем.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к упрощенному способу получения твердых фармацевтических препаративных форм, содержащих сульфоалкилэфирное производное циклодекстрина. Таким образом, изобретение относится к способу получения фармацевтической твердой лекарственной формы, содержащей SAE-CD, включающему стадии образования твердой сердцевины, содержащей физическую смесь сульфоалкилэфирного производного циклодекстрина формулы (I), фармацевтически приемлемого носителя и эффективного количества лечебного средства, основная часть которого не образует комплекса с сульфоалкилэфирным производным циклодекстрина; и

нанесения на твердую сердцевину покрытия из пленкообразующего средства, содержащего пленкообразователь и порообразователь, для создания фармацевтически приемлемой твердой лекарственной формы.

Способ настоящего изобретения не требует, чтобы в лекарственной форме предварительно, перед введением лекарственной формы, был сформирован комплекс лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина. Таким образом, основная часть лечебного средства в конечной лекарственной форме будет оставаться в форме, не связанной в комплексе. Наличие порообразователя в покрытии позволяет указанной препаративной форме доставлять лечебное средство путем диффузии через покрытие.

Еще в одном своем аспекте изобретение относится к способу изменения биологической доступности и/или биоабсорбции лечебных средств. Так, в одном из вариантов воплощения настоящее изобретение относится к способу изменения биологической доступности или скорости биоабсорбции лечебного средства, включающему стадии предоставления сульфоалкилового эфира циклодекстрина и лечебного средства, большая часть которого не образует комплекса с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина, и введения пациенту лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина, причем указанный сульфоалкиловый эфир циклодекстрина изменяет биологическую доступность или скорость биоабсорбции указанного лечебного средства.

Сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и лечебное средство предпочтительно, но необязательно, находятся в одинаковых лекарственных формах. Необходимо только, чтобы SAE-CD и лечебное средство образовывали комплекс после введения пациенту. Подходящая лекарственная форма, содержащая как SAE-CD, так и лечебное средство, будет допускать гидратацию физической смеси лечебного средства и SAE-CD, в то время как сама лекарственная форма гарантирует правильное образование комплекса "лечебное средство: SAE-CD". В некоторых вариантах препаративной формы по настоящему изобретению используется широкий ряд лечебных средств, в том числе водорастворимые гидрофильные и плохо растворимые в воде гидрофобные лечебные средства.

Фармацевтические препаративные формы, описанные в изобретении, также могут содержать один или несколько дополнительных адъювантов и/или активных ингредиентов, выбранных из известных в технике, в том числе корригенты, разбавители, красители, связующие вещества, наполнители, вещества, облегчающие скольжение, смазывающие вещества, антистатики, буферные вещества, антиоксиданты, консерванты, поверхностно-активные вещества, дезинтегрирующие агенты, биоадгезивы, усилители проникания, стабилизаторы ингибиторов протеаз и уплотняющие наполнители.

Еще в одном из вариантов воплощения изобретение относится к твердой фармацевтической препаративной форме с регулируемым высвобождением, способной доставлять лечебное средство с регулируемой скоростью даже в отсутствие окружающего сердцевину покрытия, модифицирующего скорость высвобождения. Соответственно в одном из вариантов изобретение относится к твердой фармацевтической препаративной форме с регулируемым высвобождением, состоящей, по существу, из сердцевины, содержащей физическую смесь лечебного средства; по меньшей мере одного сульфоалкилового эфира циклодекстрина; по меньшей мере одного модификатора скорости высвобождения и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, где большая часть лечебного средства не образует комплекса с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина; и лечебное средство высвобождается из сердцевины с регулируемой скоростью в отсутствие окружающего сердцевину покрытия, модифицирующего скорость высвобождения.

В указанном варианте по меньшей мере один компонент из числа сульфоалкилового эфира циклодекстрина и модификатора скорости высвобождения ответственен за высвобождение лечебного средства с регулируемой скоростью. Указанная препаративная форма с регулируемым высвобождением также может содержать одно или несколько покрытий, которые также модифицируют подачу лечебного средства, что делает препаративную форму формой с пролонгированным высвобождением, направленным высвобождением, высвобождением в определенное время, отсроченным высвобождением или даже системой с высвобождением, регулируемым еще точнее.

Другой вариант изобретения относится к фармацевтической препаративной форме с регулируемым высвобождением, содержащей покрытие, модифицирующее скорость высвобождения, не требующее порообразователя. Соответственно еще один вариант воплощения изобретения относится к твердой фармацевтической препаративной форме с регулируемым высвобождением, содержащей сердцевину, содержащую физическую смесь лечебного средства и по меньшей мере одного сульфоалкилового эфира циклодекстрина, где большая часть лечебного средства не образует комплекса с сульфоалкиловым эфиром; и покрытие, окружающее указанную сердцевину и состоящее из одного или нескольких пленкообразователей, где указанное лечебное средство высвобождается из указанной сердцевины с регулируемой скоростью в отсутствие порообразователя в указанном покрытии.

В указанном конкретном варианте воплощения изобретения сердцевина также может содержать модификатор скорости высвобождения, способный изменять скорость, с которой лечебное средство высвобождается из сердцевины. Когда покрытие представляет собой полупроницаемую мембрану, т.е. со сквозными каналами, препаративная форма изобретения представляет собой устройство по типу осмотического насоса.

Еще один вариант воплощения изобретения относится к многослойной фармацевтической препаративной форме с регулируемым высвобождением, для которой не требуется предварительного образования комплекса лечебного средства и циклодекстрина. Соответственно в таком варианте настоящее изобретение относится к многослойной твердой фармацевтической препаративной форме с регулируемым высвобождением, содержащей по меньшей мере два слоя, выбранных из числа по меньшей мере одного первого слоя, содержащего физическую смесь лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина, и по меньшей мере одного отличающегося второго слоя, содержащего модификатор скорости высвобождения, где указанные первый и второй слои накладываются один на другой; указанное лечебное средство высвобождается из указанной сердцевины с регулируемой скоростью, и большая часть указанного лечебного средства не образует комплекса с указанным сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина.

Согласно данному варианту, препаративная форма может содержать два или большее число различных слоев и предпочтительно будет содержать первый слой, содержащий по меньшей мере лечебное средство и сульфоалкиловый эфир, окруженный двумя другими слоями, содержащими по меньшей мере модификатор скорости высвобождения.

Еще один аспект изобретения относится к многослойной твердой фармацевтической препаративной форме с комбинированным быстрым и регулируемым высвобождением, содержащей по меньшей мере один первый слой с регулируемым высвобождением, содержащий физическую смесь первого лечебного средства, модификатора скорости высвобождения и сульфоалкилового эфира циклодекстрина для высвобождения указанного первого лечебного средства с регулируемой скоростью в первую окружающую среду применения; и по меньшей мере один второй слой с быстрым высвобождением, содержащий предварительно сформированный комплекс второго лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина для высвобождения указанного второго лечебного средства, по существу, сразу же во вторую окружающую среду применения, где указанные первый и второй слои накладываются один на другой и большая часть указанного первого лечебного средства не образует комплекса с указанным сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина.

Еще один аспект изобретения относится к твердой фармацевтической препаративной форме с сочетанием быстрого и регулируемого высвобождения, содержащей физическую смесь первой группы частиц, содержащих физическую смесь первого лечебного средства, модификатора скорости высвобождения и сульфоалкилового эфира циклодекстрина для высвобождения указанного первого лечебного средства с регулируемой скоростью в первую окружающую среду применения, и второй группы частиц, содержащих комплекс включения второго лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина для быстрого высвобождения указанного второго лечебного средства во вторую окружающую среду применения.

В еще одном варианте воплощения изобретения препаративная форма с регулируемым высвобождением представляет собой осмотическую твердую препаративную форму (осмотический насос), поставляющую лекарственное средство регулируемым способом путем диффузии лекарственного средства через мембрану и осмоса лекарственного средства через каналы в мембране. Комбинированная диффузионная и осмотическая регулируемая доставка лекарственного средства может быть достигнута с помощью формы типа осмотического насоса, содержащей сердцевину, содержащую физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина, лечебного средства и фармацевтически приемлемого носителя, и мембрану, окружающую указанную сердцевину и содержащую пленкообразователь и порообразователь, причем поэтому указанная мембрана имеет каналы для сообщения указанной сердцевины с окружающей средой применения; первая часть указанного лечебного средства диффундирует через указанную мембрану, а вторая часть указанного лечебного средства проходит через указанные каналы и большая часть указанного лечебного средства не образует комплекса с указанным суьфоалкиловым эфиром циклодекстрина.

Мембрана осмотического насоса имеет предварительно установленный состав и/или толщину, которые изменяются для регулирования подачи лечебного средства. В одном из вариантов воплощения изобретения мембрана имеет такую толщину и такой состав, что диффузия лечебного средства через мембрану усиливается. В другом варианте мембрана имеет такую толщину и такой состав, что усиливается осмос лечебного средства через каналы в мембране.

Хотя каждая из описанных выше фармацевтических препаративных форм по изобретению включает фармацевтическую композицию, содержащую физическую смесь лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина, где большая часть лечебного средства не образует комплекса с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина, препаративные формы настоящего изобретения также могут включать еще другие композиции, содержащие комплекс лечебного средства и сульфоалкилового эфира циклодекстрина. Соответственно каждая из указанных препаративных форм может включать первую композицию, содержащую лекарственное средство и циклодекстрин не в форме комплекса, и вторую композицию, содержащую лекарственное средство и циклодекстрин в форме комплекса. Специалистам в этой области техники следует иметь в виду, что вторая композиция, содержащая комплекс лекарственного средства и циклодекстрина, является композицией или с быстрым высвобождением, или с регулируемым высвобождением, но будет использоваться предпочтительно как композиция с быстрым высвобождением для обеспечения немедленного высвобождения лечебного средства, посредством чего у пациента, которому ввели указанную композицию, быстро возрастает содержание лечебного средства в плазме.

После рассмотрения настоящего описания специалисту в этой области техники будет понятно, что соотношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина и лекарственного средства также используется для регулирования подачи лекарственного средства.

Другие особенности, преимущества и варианты воплощения изобретения станут очевидны для специалистов в этой области техники из последующего описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Описанные далее чертежи составляют часть настоящего описания и предназначены только для иллюстрации некоторых аспектов изобретения. Изобретение можно лучше понять, обратившись к одному или нескольким чертежам в сочетании с подробным описанием представленных конкретных вариантов воплощения изобретения.

Фиг.1. Профили высвобождения для препаративных форм, содержащих метилпреднизолон и SBE₇-CD.

Фиг.2а и 2b. Профили высвобождения для препаративных форм, содержащих физическую смесь и высушенный вымораживанием комплекс метилпреднизолона и SBE₇-CD.

Фиг.3а и 3b. Профили высвобождения метилпреднизолона (МР) и SBE₇-CD из препаративных форм, содержащих физическую смесь и высушенный вымораживанием комплекс, имеющих пленочное покрытие 200 мкм.

Фиг.4а и 4b. Влияние толщины пленки на профили высвобождения МР и SBE₇-CD из таблетки с пленочным покрытием.

Фиг.5. Соотношение между скоростью высвобождения МР и SBE₇ -CD и величиной, обратной толщине пленки, для таблетки с физической смесью.

Фиг.6. Влияние SBE ₇-CD на высвобождение МР из сердцевины таблетки без покрытия, содержащей или высушенный вымораживанием комплекс, или физическую смесь. Также приводятся данные для контроля, где SBE ₇-CD отсутствует.

Фиг.7а и 7b. Влияние молярного соотношения MP/SBE₇-CD на высвобождение МР из сердцевин таблеток с пленочным покрытием, содержащих физическую смесь или высушенный вымораживанием комплекс.

Фиг.7с и 7d. Влияние молярного соотношения MP/SBE ₇-CD на профиль высвобождения SBE₇ -CD из сердцевин таблеток с пленочным покрытием, содержащих физическую смесь или высушенный вымораживанием комплекс.

Фиг.8. Профиль высвобождения для композиций таблеток с регулируемым высвобождением с тестостероном/SBE₇-CD.

Фиг.9. Профиль высвобождения для препаративной формы с пролонгированным высвобождением дипиридамола (DP) из сердцевины таблетки, содержащей физическую смесь DP и SBE ₇-CD, с мембранным покрытием (толщина 120 мкм) из EUDRAGIT ^TM-L и мочевины.

Фиг.10. Влияние толщины пленки на высвобождение DP из сердцевины таблетки, содержащей физическую смесь DP и SBE₇-CD, с мембранным покрытием из EUDRAGIT ^TM-L и мочевины.

Фиг.11. Профиль высвобождения DP через пленочное покрытие толщиной 180 мкм из EUDRAGIT ^TM-S и мочевины, окружающее сердцевину таблетки, содержащей физическую смесь DP и SBE₇-CD.

Фиг.12. Профиль высвобождения DP из сердцевины таблетки, содержащей физическую смесь DP и SBE ₇-CD, с пленочным покрытием из ацетата целлюлозы (СА) и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР) толщиной 90 мкм.

Фиг.13. Влияние толщины пленки на высвобождение DP из таблетки, содержащей физическую смесь DP и SBE₇-CD, покрытой пленкой из СА и НРМСР (50:50).

Фиг.14. Профили высвобождения DP из таблеток с комбинированным профилем пролонгированного и регулируемого высвобождения и влияние на них толщины пленки и состава пленки.

Фиг.15. Профиль высвобождения метилпреднизолона (МР) из таблеток, содержащих физическую смесь МР и SBE₇-CD, с покрытием, содержащим композицию из EUDDRAGIT ^TM RS30D и EUDRAGIT^TM RL30D, но без порообразователя.

Фиг.16. Профили высвобождения преднизолона (PD) из таблеток с сердцевиной, содержащей физическую смесь PD и SBE₇-CD и модификатор скорости высвобождения, где таблетка не имеет покрытия.

Фиг.17. Профили высвобождения PD из таблеток, состоящих по существу из сердцевин с различным соотношением циклодекстрина и лечебного средства.

Фиг.18. Профили высвобождения PD из таблеток, состоящих из сердцевин без покрытия, содержащих постоянное количество циклодекстрина и PD, но различные количества модификатора скорости высвобождения.

Фиг.19. Профили высвобождения PD из таблеток, состоящих из сердцевин без покрытия, содержащих модификаторы высвобождения с различной вязкостью и растворимостью, а также имеющих состав с различным соотношением лекарственного средства и полимерного модификатора.

Фиг.20. Профили высвобождения PD из таблеток, состоящих из сердцевин без покрытия, содержащих модификаторы высвобождения с различной вязкостью и растворимостью, а также имеющих состав с различным соотношением лекарственного средства и полимерного модификатора.

Фиг.21. Профили высвобождения PD из таблеток с сердцевиной, содержащей физическую смесь PD, модификатора скорости и одного компонента из числа SBE ₇-CD, KCl, сахарозы или лактозы, где таблетка не имеет покрытия.

Фиг.22. Профили высвобождения PD из композиций для таблеток, где изменяется соотношение SBE₇-CD: лекарственное средство.

Фиг.23а изображает первый вар