Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция

Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым ароматическим азотсодержащим 6-членным циклическим соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, демонстрирующим отличную селективную PDE V ингибирующую активность. Следовательно, указанные соединения могут быть использованы для лечения, например, дисфункции, связанной с нарушением эрекции, диабетического гастропареза, легочной гипертонии. В соединениях формулы (I):

кольцо А представляет собой замещенную 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, имеющую 1-2 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке, или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, имеющую 1-3 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке; R¹ представляет собой (1) замещенную C_1-6алкильную группу, которая может быть необязательно замещена, (2) группу формулы -NH-Q-R³ (в которой R³ представляет собой замещенную 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, имеющую 1-2 атома азота, и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке, или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, имеющую 1-3 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке; и Q представляет собой C_1-6алкиленовую группу или простую связь) или (3) группу формулы: -NH-R⁴ (в которой R⁴ представляет собой замещенную С_3-8циклоалкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы и пиримидинилоксигруппы); R² представляет собой замещенную арильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-6алкоксигруппы, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы и C_1-6алкильной группы; один из Y и Z представляет собой группу формулы =СН—, а другой представляет собой группу формулы =N-. 2 с. и 23 з.п. ф-лы, 10 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому ароматическому азотсодержащему 6-членному циклическому соединению, проявляющему cGMP специфичную ингибиторную активность по отношению к фосфодиэстеразе (PDE) (PDE V ингибиторная активность) и которое может быть полезным в качестве лекарственного средства, а также способу его получения.

Предшествующий уровень техники

Вообще известно, что cGMP, который является межклеточным вторичным связующим, разрушается и инактивируется фосфодиэстеразой, которая широко распространена во многих типах клеток и тканей живого организма и, когда снижается активность указанной PDE, уровень cGMP в клетках повышается, как следствие этого, возникают различные виды фармакологическиой активности, например расслабление васкулярной гладкой мышцы, расслабление бронхиальной гладкой мышцы и ингибирование аггрегации тромбоцитов.

Кроме того, сообщалось, что такие cGMP специфичные PDE ингибиторы (т.е. PDE V ингибиторы) пригодны для лечения заболеваний, вызванных функциональными расстройствами cGMP-связи, включая гипертонию, стенокардию, инфаркт миокарды, хроническую или острую сердечную недостаточность, легочную гипертонию и т.д. (см. WO 96/05176 и т.д.), а также простатическую гиперплазию (AU 9955977). Сообщалось также, что PDE V ингибиторы могут использоваться для лечения женских сексуальных расстройств (Vemulapalli и др. Life Sciences, 67, 23-29 (2000)), диабетического гастропареза (Watkins и др. J. Clin. Invest. 106: 373-384 (2000)), ахалазии (Bortolotti и др. Gastroenterology; 118: 253-257 (2000)), диареи (Mule и др. Вr. J. Pharmacol., 127, 514-520 (1999)), запора (Bakre и др. J. Cell. Biochem. 77: 159-167 (2000)) и астмы (Turner и др. Br. J. Pharmacol., 111, 1198-1204 (1994)).

Кроме того, сообщалось, что 1-[4-этокси-3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)фенилсульфонил]-4-метилпиперазин [общее название: силденафил], обладающий PDE V ингибиторной активностью, пригоден для лечения заболеваний, таких как нарушение эрекции (детородная импотенция) и т.д. (см. Boolell и др. Journal Urology, Supplement, vol. 155, no. 5, р. 495А739 (1996); Terrett и др. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, no. 15, p. 1819 (1996); и Ballard и др. British Journal Pharmacology, Proceeding Supplement, vol. 118, p. 153(1996)).

Однако силденафил, как сообщалось, вызывает побочные эффекты, такие как головная боль, румянец, кишечные расстройства, ринит, нарушение восприятия цвета, продление эрекции и т.д. (Irwin и др. New England Journal Medicine, vol. 338, no. 20, p. 1397-1404 (1998); Morales и др. International Journal Impotence Research, vol. 10, no. 2, p. 69-73 (1998); и Goldenberg, Clinical Therapeutics, vol. 20, no. 6, p. 1033-1048 (1998)).

К тому же, как было показано в опытах на собаках, воздействие силденафила на ткани сетчатки в отношении ее ответа на свет и его PDE VI ингибиторная активность находятся в связи друг с другом (Morales и др. International Journal Impotence Research, vol. 10, no. 2, p. 69-73 (1998)), при этом было показано, что PDE VI на сетчатке играет важную роль с точки зрения чувствительности к свету (Morrales и др. International Journal of Impotence Research, vol. 10, no. 2, p. 69-73 (1998); Estrade и др. European Journal of Pharmacology, vol. 352, p. 157-163 (1998)).

Сущность изобретения

Объектом настоящего изобретения является новое ароматическое азотсодержащее 6-членное циклическое соединение, проявляющее отличную ингибиторную активность по отношению к фосфодиэстеразе V (PDE V), которое может быть полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нарушения эрекции с небольшими побочными эффектами. Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения указанного нового ароматического азотсодержащего 6-членного циклического соединения.

Настоящее изобретение относится к ароматическому азотсодержащему 6-членному циклическому соединению формулы (I):

где кольцо А представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу; R¹ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, группу формулы: -NH-Q-R³ (в которой R³ представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу и Q представляет собой низшую алкиленовую группу или простую связь) или группу формулы: -NH-R⁴ (в которой R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную циклоалкильную группу); R² представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу; один из Y и Z представляет собой группу формулы: =СН-, и другой представляет собой группу формулы: =N- или его фармацевтически приемлемую соль, а также способ его получения.

Среди соединений (I) настоящего изобретения азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой от 5- до 10-членную моноциклическую или бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, более предпочтительно 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу и от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и наиболее предпочтительно 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пирролидинильная группа, пиперазинильная группа, пиперидинильная группа, морфолиногруппа и т.д., 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как имидазолильная группа, пирролильная группа и т.д., и азотсодержащую гетеробициклическую группу, такую как 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ильная группа, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-]-пиразин-7-ильная группа, 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ильная группа, 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинильная группа, 1Н-2,3,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ильная группа, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-6-ильная группа, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-6-ильная группа, 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ильная группа и т.д.

Азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R³ представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, например 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как морфолинильная группа, пиперазинильная группа, пиперидильная группа, тиадиазолильная группа, дигидропиримидинильная группа, дигидропиразолильная группа, 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пиримидинильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, оксазолильная группа, тиазолильная группа, пиразинильная группа, и от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, такую как бензотиазолильная группа, хинолильная группа, дигидробензоксазолильная группа и т.д.

Заместитель "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А и R представляет собой, например, (1) низшую алкильную группу, (2) гидроксизамещенную низшую алкильную группу, (3) формильную группу, (4) оксогруппу, (5) аминогруппу, (6) ди-(низший алкил)аминогруппу, (7) гидроксигруппу, (8) низшую алкоксигруппу, (9) низшую алкоксикарбонильную группу, (10) низшую алкоксизамещенную низшую алканоильную группу, (11) низшую алканоильную группу, (12) цианозамещенную низшую алкильную группу и (13) пиримидинильную группу, замещенные (i) бензиламиногруппой, замещенной атомом галогена и низшей алкоксигруппой, и (ii) циклоалкилкарбамоильной группой, замещенной гидроксигруппой и т.д.

Арильная группа "замещенной или незамещенной арильной группы" для R² представляет собой, например, от 5- до 10-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, такую как фенильная группа, нафтильная группа и т.д.

Заместитель "замещенной или незамещенной арильной группы" для R² представляет собой, например, низшую алкоксигруппу, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, низшую алкильную группу и т.д.

Заместитель "замещенной или незамещенной низшей алкильной группы" для R¹ и заместитель "замещенной или незамещенной циклоалкильной группы" для R⁴ представляет собой, например, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, морфолинильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, ди-(низший алкил)фосфиногруппу, ди-(низший алкил)аминогруппу, пиримидинилзамещенную низшую алкиламиногруппу, пиридильную группу, пиридиламиногруппу, низшую алкилзамещенную пиперазинильную группу, пиримидинилоксигруппу и т.д.

В соответствии с настоящим изобретением "низшая алкильная группа" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил изопропил, бутил изобутил, трет-бутил и т.д. "Низшая алкоксигруппа" обозначает линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси изопропилокси, бутилокси изобутилокси, трет-бутилокси и т.д.

"Циклоалкильная группа" обозначает циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. "Низшая алкиленовая группа" обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метилен, этилен, триметилен и т.д.

"Атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Среди соединений (I) настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" выбирают из группы, состоящей из (1) низшей алкильной группы, (2) гидроксизамещенной низшей алкильной группы, (3) формильной группы, (4) оксогруппы, (5) аминогруппы, (6) гидроксигруппы, (7) низшей алкоксикарбонильной группы и (8) пиримидинильной группы, замещенной (i) бензиламиногруппой, замещенной атомом галогена и низшей алкоксигруппой, и (ii) циклоалкилкарбамоильной группой, замещенной гидроксигруппой, R¹ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы, гидроксигруппы, морфолинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, ди-(низший алкил)фосфиногруппы, ди-(низший алкил)аминогруппы, пиримидинилзамещенной низшей алкиламиногруппы, пиридильной группы, пиридиламиногруппы и низшей алкилзамещенной пиперазинильной группы, группу формулы: -NH-Q-R³ или группу формулы: -NH-R⁴, азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R³ представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" выбирают из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксизамещенной низшей алкильной группы, оксогруппы, аминогруппы, ди-(низший алкил)аминогруппы, низшей алканоильной группы и цианозамещенной низшей алкильной группы, R⁴ представляет собой циклоалкильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и пиримидинилоксигруппы, R² представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы и низшей алкильной группы.

В частности, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

или азотсодержащую гетеробициклическую группу следующей формулы, где указанная выше 5- или 6-членная азотсодержащая гетеромоноциклическая группа и 5- или 6-членная циклическая группа являются конденсированными:

и азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R³ представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

или ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу формулы:

Среди соединений (I) настоящего изобретения другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" выбирают из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксизамещенной низшей алкильной группы, формильной группы и оксогруппы, R¹ представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы и морфолинильной группы, группу формулы: -NH-Q-R³ или группу формулы: -NH-R⁴, "замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R³ представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой, R⁴ представляет собой циклоалкильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы и низшей алкоксигруппы, R² представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы, атома галогена и цианогруппы.

В особенности, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

или азотсодержащую гетеробициклическую группу следующей формулы, где указанная выше 5- или 6-членная неароматическая азотсодержащая гетеромоноциклическая группа и 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая гетеромоноциклическая группа являются конденсированными:

азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R³ представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

или ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

В особенности, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой группу формулы:

R¹ представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксизамещенную низшую алкильную группу, морфолинилзамещенную низшую алкильную группу, группу формулы: -NH-Q-R³ или группу формулы: -NH-R⁴, R³ представляет собой группу формулы:

R⁴ представляет собой группу формулы:

R² представляет собой группу формулы:

Среди соединений (I) настоящего изобретения более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" представляет собой группу, выбираемую из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксизамещенной низшей алкильной группы, формильной группы и оксогруппы, R¹ представляет собой низшую алкоксизамещенную низшую алкильную группу, группу формулы: -NH-Q-R³ или группу формулы: -NH-R⁴, "замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R³ представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой, R⁴ представляет собой гидроксизамещенную циклоалкильную группу и R² представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы и атома галогена.

В особенности, более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

или группу формулы:

азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R³ представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

или ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

В особенности, более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой группу формулы:

R¹ представляет собой низшую алкоксизамещенную низшую алкильную группу, группу формулы: -NH-Q-R³ или группу формулы: -NH-R⁴, R³ представляет собой группу формулы:

R⁴ представляет собой группу формулы: и R² представляет собой группу формулы:

Среди соединений (I) настоящего изобретения следующими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" представляет собой гидроксизамещенную низшую алкильную группу, R¹ представляет собой группу формулы: -NH-Q-R³, "замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R³ представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой и R² представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы и атома галогена.

В особенности, более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

или группу формулы:

азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R³ представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

или ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:

В особенности, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой группу формулы:

R¹ представляет собой группу формулы: -NH-Q-R³, R³ представляет собой группу формулы:

и R² представляет собой группу формулы:

Среди соединений (I) настоящего изобретения наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых Y представляет собой группу формулы: =N- и Z представляет собой группу формулы: =СН-.

Среди соединений (I) настоящего изобретения фармацевтически предпочтительными соединениями являются соединения, выбираемые из следующей группы или их фармацевтически приемлемой соли.

(S)-2-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино) - 5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-метоксициклогексил)карбамоил]пиримидин;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;

2-[(2S)-2-гидроксиметил-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[[(2R)-4-метил-2-морфолинил]метил]карбамоил]пиримидин;

2-[(2S)-2-гидроксиметил-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[[(2S)-4-метил-2-морфолинил]метил]карбамоил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

2-(4-метил-3-оксо-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;

2-(4-формил-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-мeтoкcибeнзилaминo)-5-[N-(тpaнc-4-гидpoкcициклoгeкcил)кapбaмoил]пиpимидин;

2-[цис-2,5-бис(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-мopфoлинoэтил)кapбaмoил]пиpимидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-ацетилпиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиридазинилметил)карбамоил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(5-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиридилметил)карбамоил]пиримидин;

(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[2-гидроксиметил-1-пирролидинил]пиразин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-морфолиноэтил)карбонил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[(4-метил-2-морфолинил)метил]карбамоил]пиримидин;

(S)-2-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;

2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)пиразин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин или их фармацевтически приемлемая соль.

Среди соединений (I) настоящего изобретения фармацевтически более предпочтительными соединениями являются соединения, выбираемые из следующей группы или их фармацевтически приемлемой соли.

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

2-(4-метил-3-оксо-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;

2-(4-формил-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(5-пиpимидинилмeтил)кapбaмoил]пиpимидин;

(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(l,3,5-тpимeтил-4-пиpaзoлил)кapбaмoил]пиpимидин или их фармацевтически приемлемая соль.

Среди соединений (I) настоящего изобретения другими фармацевтически предпочтительными соединениями являются соединения, выбираемыми из следующей группы или их фармацевтически приемлемой соли.

(S)-2-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(5-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;

(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;

(S)-2-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин или их фармацевтически приемлемая соль.

Среди соединений (I) настоящего изобретения особенно фармацевтически предпочтительными соединениями являются соединения, выбираемые из следующей группы или их фармацевтически приемлемой соли.

(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль, 2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль; далее (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль.

Если соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль имеет асимметричный атом углерода при кольце А, R¹ и/или R², оно может существовать в форме его оптически активного изомера по отношению к его указанному асимметричному атому углерода и настоящее изобретение также включает их оптические изомеры и их смеси.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль проявляет отличную селективную PDE V ингибиторную активность, но по существу вызывает несколько побочных эффектов, таких как нарушение восприятия цвета, и, следовательно, оно может использоваться для профилактики или лечения нарушения эрекции.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением может использоваться для лечения или в свободном виде, или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль соединения (I) включает его соль с неорганической кислотой, такую как гидрохлорид, сульфат, нитрат или гидробромид, или его соль с органической кислотой, такую как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат или малеат.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его соль включает как его внутримолекулярную или аддитивную соль, так и их сольваты или гидраты.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль вводят или орально, или парентерально, при этом они могут быть введены в обычные фармацевтические препараты, такие как таблетки, гранулы, тонкие гранулы, пилюли, капсулы, порошки, инъекции, ингаляции, трансбуккальные препараты, подъязычные таблетки, сиропы, сухие сиропы, желе, суппозитории, мази, элексиры, линименты, примочки, напитки, капли для носа, препараты для подкожного введения и таблетки, быстро измельчающиеся в полости рта, и так далее. Указанные фармацевтические препараты могу быть приготовлены путем их формования с фармацевтически приемлемыми аддитивами, такими как эксципиент, связующее, увлажняющий агент, дезинтегратор, уплотняющий агент и так далее, обычным методом.

Дозу соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли варьируют в зависимости от способа введения, возраста, веса и состояния пациента. Например, если вводят препарат путем инъекции, то доза обычно находится в интервале около 0.001-100 мг/кг/день, предпочтительно в интервале около 0.1-10 мг/кг/день. Если препарат вводят орально, то обычно в интервале около 0.1-200 мг/кг/день, предпочтительно в интервале около 0.1-80 мг/кг/день.

Кроме того, поскольку соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают отличной селективной PDE V ингибирующей активностью, они также могут быть полезны при профилактике или лечении заболеваний, вызванных функциональными расстройствами cGMP-связи, такими как легочная гипертония, диабетический гастропарез, гипертензия, стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая или острая сердечная недостаточность, женская сексуальная дисфункция, простатическая гиперплазия, астма, диарея, запор и ахалазия в дополнение к упомянутой выше эректильной дисфункции

Предпочтительные пути осуществления изобретения.

Соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в соответствии со следующими способами от А до F.

Способ А

Среди соединений (I) в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I), в котором R¹ представляет собой группу формулы: -NH-Q-R³ или -NH-R⁴, то есть соединение формулы (I-а):

(где R¹¹ представляет собой группу формулы: -NH-Q-R³ или -NH-R⁴ и другие радикалы имеют значения, как определено выше) может быть получено путем взаимодействия соединения (II):

где X¹ представляет собой атом галогена, R⁵ представляет собой группу, защищающую карбоксильную группу, R⁹ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу, а другие радикалы определены выше, с соединением формулы (III):

где значения радикалов определены выше, окислением полученного в результате соединения формулы (IV):

где радикалы имеют значения, определенные выше, до получения сульфонильного (или сульфинильного) соединения формулы (V):

где n имеет значение 1 или 2, а другие радикалы имеют значения, определенные выше, взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (VI):

где радикалы имеют значения такие, как определено выше, или с его солью, что приводит к получению соединения формулы (VII):

где радикалы имеют значения такие, как определено выше, удалением защитной группы R⁵ карбоксильной группы соединения (VII) с получением соединения формулы (VIII):

где радикалы имеют значения такие, как определено выше,

с последующим взаимодействием соединения (VIII) с соединением формулы (IX-a):

где радикалы имеют значения такие, как определено выше.

Соединение (I-а) может быть также получено путем галогенирования соединения (VIII) с образованием соединения формулы (X):

где X² представляет собой атом галогена, а другие радикалы имеют значения такие, как определено выше, с последующим взаимодействием соединения (X) с соединением (IX-а). Кроме того, указанное выше соединение (VII) может быть также получено путем обработки дигалоидного производного формулы (XI):

где X³ и X⁴ представляют собой атом галогена, а другие радикалы имеют значения такие, как определено выше, с двуокисью углерода, введением защиты карбоксильной группы в полученном в результате соединении формулы (ХII):

где радикалы имеют значения такие, как определено выше, с образованием соединения формулы (ХIII):

где радикалы имеют значения такие, как определено выше,

взаимодействием соединения (ХIII) с соединением (III), при этом получают соединение формулы (XIV):

где радикалы имеют значения такие, как определено выше,

с последующим взаимодействи