Аралкиламины фуропиридинов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Аралкиламины фуропиридинов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

где NRR₁ присоединен в 5- или 6-положении кольца фуропиридина; R представляет водород, С₁-С₄-алкил или COR₂; R₁ представляет (CH₂)_nAr, CH₂CH=CHAr или СН₂С?CAr; n равно 0-3; А представляет N или NO; Ar представляет 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, которое содержит 0-4 атома азота, 0-1 атом кислорода и 0-1 атом серы; или 8-, 9- или 10-членную конденсированную ароматическую или гетероароматическую циклическую систему, содержащую 0-4 атома азота, 0-1 атом кислорода и 0-1 атом серы, любой из которых может быть необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила или С₁-С₄-алкила; R₂ представляет водород; С₁-С₄-алкил; С₁-С₄-алкокси или фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 из следующих заместителей: галоген, С₁-C₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R₅, -CN, -NO₂, -NR₃R₄ или –CF₃; R₃, R₄ и R₅ могут быть водородом, С₁-С₄-алкилом или фенильным кольцом, необязательно замещенным 1-3 из следующих заместителей: галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, -CN, -NO₂, или -CF₃; к их энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям. Полученные соединения проявляют агонистическую активность по отношению к никотиновым рецепторам ацетилхолина и могут быть использованы для лечения или профилактики психотических нарушений или нарушений интеллектуальных способностей. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 табл.

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ

Данное изобретение относится к новым замещенным аминам спирофуропиридинов или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии. Следующей целью является обеспечение активных соединений, которые являются сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR's).

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Использование соединений, которые связывают никотиновые рецепторы ацетилхолина, при лечении ряда заболеваний, связанных с пониженной холинергической функцией, таких как болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности или внимания, тревога, депрессия, состояние при прекращении курения, нейропротективное действие, шизофрения, аналгезия, синдром Туретта и болезнь Паркинсона, обсуждалось McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol.30, pp.41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News and Perspectives, vol.7, pp.205-223; and Lin and Meyer, "Recent Developments in Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulators", Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8(8):991-1015.

В патенте США 5468875 описываются 1-азабицикло [2.2.1]-гепт-3-иловые эфиры N-алкилкарбаминовой кислоты, которые являются активными для центральной нервной системы мускариновыми агентами, полезными при лечении болезни Альцгеймера и других нарушений.

1-Азабицикло[2.2.2]октан-3-иловые эфиры N-(2-алкоксифенил)карбаминовых кислот описываются в Pharmazie, vol.48, 465-466 (1993) вместе с их местной анестезирующей активностью. 1-Азабицикло[2.2.2]октан-3-иловые эфиры N-фенилкарбаминовых кислот, замещенных в орто-положении фенильного кольца, описываются в качестве местных анестетиков в Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).

Фуропиридины, которые можно использовать для регулирования синаптической передачи, описываются в WO 97/05139.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с данным изобретением было обнаружено, что соединения формулы I

где NRR₁ присоединен в 5- или 6-положении кольца фуропиридина;

R представляет водород, С₁-С₄-алкил, COR₂;

R₁ представляет (CH₂)_nAr, CH₂CH=CHAr или CH₂CCAr;

n равно числу от 0 до 3;

А представляет N или NO;

Аr представляет 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, которое содержит 0-4 атома азота, 0-1 атом кислорода и 0-1 атом серы; или 8-, 9- или 10-членную конденсированную ароматическую или гетероароматическую циклическую систему, содержащую 0-4 атома азота, 0-1 атом кислорода и 0-1 атом серы; любой из которых может быть необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила или C₁-C₄-алкила;

R₂ представляет водород; С₁-С₄-алкил; С₁-С₄-алкокси; или фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 из следующих заместителей: галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН; ОС₁-С₄-алкил, CO₂R₅, -CN, -NO₂, -NR₃R₄ или -СF₃;

R₃, R₄ и R₅ независимо представляют водород; С₁-С₄-алкил или фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 из следующих заместителей: галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R₂, -CN; -NO₂ или -СF₃;

или их энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли, являются сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина.

Если не указано иначе, С₁-С₄-алкильные группы, указанные в описании, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, могут быть неразветвленными или разветвленными и С₃-С₄-алкильные группы могут также быть циклическими, например циклопропил, циклобутил.

Если не указано иначе, С₁-С₄-алкоксигруппы, указанные в описании, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, могут быть неразветвленными или разветвленными.

Если не указано иначе, С₂-С₄-алкенильные группы, указанные в описании, могут содержать одну или две двойные связи, например этенил, изопропенил, н-бутенил, иэобутенил, аллил, 1,3-бутадиенил.

Если не указано иначе, С₂-С₄-алкинильные группы, указанные в описании, могут содержать одну тройную связь, например этинил, пропинил, 1- или 2-бутинил.

Галоген, указанный в описании, может быть фтором, хлором, бромом или иодом.

Если не указано иначе, (замещенный) фенил относится к фенильному кольцу, необязательно замещенному 1-3 из следующих заместителей: водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R₅, -CN, -NO₂, -NR₃R₄, -СF₃.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где А представляет N.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где R₁ представляет (CH₂)_nAr.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где R₁ представляет СН₂СН=СНАr.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы 1, где R₁ представляет СН₂С=CАr.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где Аr выбирают из группы: фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 из следующих заместителей: галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R₅, -CN, -NO₂, -NR₃R₄ и -СF₃; 2-, 3- или 4-пиридил; 2- или 3-фуранил; 2- или 3-тиенил; 2- или 4-имидазолил; 1-, 2- или 3-пирролил, 2- или 4-оксазолил; и 3-или 4-изоксаэолил.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где Аr выбирают из группы: 1- или 2-нафтил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил и 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где R₃, R₄ и R₅ независимо представляют водород или С₁-С₄-алкил.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где n равно 1.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где R представляет водород.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где Аr представляет гетероароматическое кольцо.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где n равно 1, R представляет водород и Аr представляет гетероароматическое кольцо.

Предпочтительные соединения изобретения включают следующие соединения:

R-(-)-5'-N-(фенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-(2-пиридилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-(3-пиридилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-(4-п-пиридилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]-октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-(2-фуранилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-(3-фуранилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-}-5'-(2-тиенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-(2-имидазолилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(4-метоксифенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(4-хлорфенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(4-метилфенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(3,4-дихлорфенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-ацетил-N-(фенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-метил-N-(фенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(3-пиридил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н) -фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-6'-N-(фенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3, 2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(3-тиенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(2-фенилэтил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(3-фенилпропил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(хинолин-3-илметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(хинолин-4-илметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(1,4-бензодиоксан-6-илметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3, 2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(имидазол-4-илметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(транс-3-фенилпроп-2-енил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,-2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин];

R-(-)-5'-N-(тиазол-2-илметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'H)-фуро[2,3-b] пиридин];

R-(-)-5'-N-(3-метилфенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'H)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(2-хлорфенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(3-хлорфенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(3-фенилпропинил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(3-гидроксифенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(4-гидроксифенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-[транс-3-(4-пиридинил)проп-2-енил]аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-ацетил-N-(3-тиенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-метил-N-(4-пиридилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-метил-N-(3-пиридилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-N-(2-гидроксиэтил)-N-(3-тиенилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин], и их энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы I, где n равно 1; R представляет водород и Аr представляет гетероароматическое кольцо, включая следующие соединения:

R-(-)-5'-(3-пиридилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин];

R-(-)-5'-(4-пиридилметил)аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин], и их энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения изобретения имеют преимущество, состоящее в том, что они могут быть менее токсичными, более эффективными, более долгодействующими, имеют более широкий диапазон активности, могут быть более сильнодействующими, вызывают меньше побочных эффектов и легче поглощаются или обладают другими полезными фармакологическими свойствами.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

В приведенных ниже схемах реакций и тексте R и R₁, если не указано иначе, имеют значения, указанные выше для формулы I. Соединение формулы VIII представляет собой соединение формулы I, где NRR₁ присоединен в 5-положении кольца фуропиридина. Соединение формулы IX представляет собой соединение формулы I, где NRR₁ присоединен в 6-положении кольца фуропиридина. А представляет N; Е представляет галоген, NO₂ или NHR. Соединения формулы I можно получить по способам, указанным в схеме 1.

Соединения формулы I, где А представляет NO, можно получить из соединений формулы I, где А представляет N, окислением пероксидным реагентом в подходящем растворителе с последующим восстановлением оксидов третичных аминов в подходящем растворителе. Окисляющие агенты включают пероксид водорода, м-хлорпербензойную кислоту, перуксусную кислоту или монопероксифталат магния. Предпочтительным окислителем является м-хлорпербензойная кислота. Подходящие инертные растворители включают хлороформ, метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан. Предпочтительным растворителем является дихлорметан. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -20С до 66С, предпочтительно от 0С до 20С. Восстанавливающие агенты включают диоксид серы и трифенилфосфин. Предпочтительным агентом является диоксид серы. Подходящие инертные растворители включают воду и спирты. Предпочтительным растворителем является этанол. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -20С до 50С, предпочтительно от 0С до 25С.

Соединения формулы I, где R представляет COR₂, можно получить из соединений формулы I, где R представляет водород, с использованием подходящей методики ацилирования. Типичные методики ацилирования включают обработку карбоновой кислотой и агентом сочетания, например дициклогексилкарбодиимидом, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, или обработку хлорангидридом или ангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания. Предпочтительным способом является обработка ангидридом карбоновой кислоты. Подходящие основания включают триэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин или пиридин. Предпочтительным основанием является пиридин. Реакцию обычно проводят при температуре от 0С до 120С, предпочтительно от 80С до 100С.

Соединения IX можно получить из соединения VII взаимодействием с галогенирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора, пентахлорид фосфора или пентабромид фосфора, с последующим взаимодействием с амином в инертном растворителе. Предпочтительным галогенирующим реагентом является оксихлорид фосфора. Реакцию галогенирования обычно проводят при температуре от С до 150С, предпочтительно от 80С до 120С. Аминовым компонентом может быть любой амин HNRR₁, определенный выше. Подходящие инертные растворители включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, а также ароматические растворители, такие как бензол, толуол или ксилол. Предпочтительным инертным растворителем является этанол. Взаимодействие обычно проводят при температуре от 20С до 200С, предпочтительно от 100С до 170С. Взаимодействие с амином можно облегчить присутствием подходящего металлорганического катализатора и основания. Подходящие металлорганические катализаторы включают комплексы палладия и фосфинов, которые можно получить in situ из источника палладия и подходящего фосфина. Предпочтительным источником палладия является трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительным фосфином является 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил. Подходящие основания включают бис(триметилсилил)амид лития или трет-бутоксид натрия, предпочтительно трет-бутоксид натрия. Подходящие инертные растворители для взаимодействия в присутствии металлорганического катализатора включают тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, и реакцию обычно проводят при температуре от 60С до 120С, предпочтительно от 80С до 110С.

Соединения формулы VIII можно получить из соединений формулы VI, где Е представляет NHR, подходящей методикой алкилирования. Типичные методики алкилирования включают обработку подходящим алкилгалогенидом или сульфонатным эфиром и основанием, например гидридом натрия, в подходящем растворителе, например ДМФ, или восстановительное алкилирование с использованием подходящего ароматического альдегида вместе с подходящим восстанавливающим агентом в инертном растворителе. Предпочтительным способом является способ восстановительного алкилирования. Подходящие ароматические альдегиды включают Аr(СН₂)_mСНО, АrСН=СНСНО или АrСССНО, где m может быть равно 0-2 и Аr имеет указанные выше значения. Подходящие восстанавливающие алкилирующие агенты включают борогидрид натрия и цианоборогидрид натрия. Предпочтительным восстанавливающим агентом является борогидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают воду, метанол или этанол. Предпочтительным растворителем является метанол. Взаимодействие обычно проводят при температуре от 0С до 100С, предпочтительно от 20С до 65С.

Соединения формулы VIII можно получить из соединений формулы VI, где Е представляет галоген, взаимодействием с амином формулы RR₁NH в присутствии подходящего металлорганического катализатора, основания и растворителя. Подходящие металлорганические катализаторы включают комплексы палладия и фосфинов, которые можно получить in situ из источника палладия и подходящего фосфина. Предпочтительным источником палладия является трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительным фосфином является 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил. Подходящие основания включают бис(триметилсилил)амид лития или трет-бутоксид натрия, предпочтительно трет-бутоксид натрия. Подходящие инертные растворители включают тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан. Предпочтительным растворителем является 1,2-диметоксиэтан. Реакцию обычно проводят при температуре от 60С до 120С, предпочтительно от 80С до 110С.

Соединение VII можно получить из соединения V окислением пероксидным реагентом в подходящем растворителе с последующим восстановлением оксидов третичных аминов в подходящем растворителе. Окисляющие агенты включают пероксид водорода, м-хлорпербензойную кислоту, перуксусную кислоту или монопероксифталат магния. Предпочтительным окислителем является м-хлорпербензойная кислота. Подходящие инертные растворители включают хлороформ, метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан. Предпочтительным растворителем является дихлорметан. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -20С до 66С, предпочтительно от 0С до 20С.

Восстанавливающие агенты включают диоксид серы и трифенилфосфин. Предпочтительным агентом является диоксид серы. Подходящие инертные растворители включают воду и спирты. Предпочтительным растворителем является этанол. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -20С до 50С, предпочтительно от 0С до 25С.

Соединения формулы VI, где Е представляет NHR и R представляет алкильную группу, можно получить из соединений формулы VI, где Е представляет NH₂, подходящей методикой алкилирования. Типичные методики алкилирования включают обработку подходящим алкилгалогенидом или сульфонатным эфиром и основанием, например гидридом натрия, в подходящем растворителе, например ДМФ, или восстановительное алкилирование с использованием подходящего альдегида или кетона вместе с подходящим восстанавливающим агентом в инертном растворителе. Предпочтительным способом является восстановительное алкилирование. Подходящие восстанавливающие агенты включают борогидрид натрия и цианоборогидрид натрия. Предпочтительным восстанавливающим агентом является борогидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают воду, метанол или этанол. Предпочтительным растворителем является метанол. Взаимодействие обычно проводят при температуре от 0С до 100С, предпочтительно от 20С до 65С.

Соединения формулы VI, где Е представляет NH₂, можно получить из соединений формулы VI, где Е представляет NO₂, восстановлением в подходящем растворителе. Подходящие восстанавливающие агенты включают водород в присутствии катализатора, например 5-10% палладия на угле, оксида платины или родия на угле. Предпочтительным восстанавливающим агентом является водород в присутствии 10% палладия на угле. Подходящие инертные растворители включают воду, метанол или этанол. Предпочтительным растворителем является метанол. Взаимодействие обычно проводят при температуре от 0С до 65С, предпочтительно от 15С до 30С.

Соединение VI, где Е представляет NO₂, можно получить из соединения V взаимодействием с нитрующим агентом в подходящем растворителе. Предпочтительным нитрующим агентом является дымящая азотная кислота; предпочтительным растворителем является серная кислота. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -10С до 100С, предпочтительно от 50С до 80С.

Соединения формулы VI, где Е представляет галоген, можно получить из соединения V взаимодействием с галогенирующим агентом в подходящем растворителе, например бромом в уксусной кислоте. Взаимодействие обычно проводят при температуре от 0С до 110С, предпочтительно от 60С до 110С.

Соединение V можно получить циклизацией соединения IV в присутствии основания в инертном растворителе с последующим снятием защиты у циклизованного соединения с использованием кислоты в подходящем растворителе. Подходящие основания включают гидрид натрия, амид натрия, гидрид калия, трет-амилат калия, трет-бутоксид калия и бис(триметилсилил)амид калия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и диметилсульфоксид. Предпочтительным инертным растворителем является N,N-диметилформамид. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -10С до 100С, предпочтительно от 20С до 66С.

Подходящие кислоты для снятия защиты у циклизованного соединения включают минеральные, органические кислоты и кислоты Льюиса, например хлористовородную и бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и эфират трифторида бора. Предпочтительной кислотой является бромистоводородная кислота. Подходящие растворители включают ацетон, бутанон, этанон и пинаколон. Предпочтительным растворителем является ацетон. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -10С до 100С, предпочтительно от 0С до 60С. В альтернативном случае снятие защиты можно проводить нагреванием комплекса борана в спиртовых растворителях. Предпочтительным способом является кипячение с обратным холодильником комплекса в растворе этанола.

Соединение IV можно получить из соединения III с использованием литиевого основания и агента переноса протонов в инертном растворителе. Подходящие основания лития включают диизопропиламид лития, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и фениллитий. Предпочтительным литиевым основанием является фениллитий. Подходящие агенты переноса протонов включают (стерически) затрудненные вторичные амины, такие как диизопропиламин и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин. Предпочтительным агентом переноса протонов является диизопропиламин. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительным инертным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от -100С до 0С, предпочтительно от -78С до -25С.

Соединение III можно получить взаимодействием соединения II с анионом реагента, хорошо известного в данной области, для получения оксиранов из кетонов (см., например реакции, указанные в J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1992) 4^th Edition, pages 974-975) с последующим взаимодействием с бораном (ВН₃ или В₂Н₆) в инертном растворителе, предпочтительно бораном в тетрагидрофуране. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительным инертным растворителем является тетрагидрофуран. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -10С до 66С, предпочтительно от 0С до 20С. Подходящие эпоксидирующие агенты включают иодид триметилсульфоксония, иодид триметилсульфония и диазометан. Предпочтительным агентом является иодид триметилсульфоксония. Подходящие инертные растворители включают диполярные апротонные растворители. Предпочтительным растворителем является диметилсульфоксид. Взаимодействие обычно проводят при температуре от -10С до 100С, предпочтительно от 50С до 75С.

Когда необходимо, гидрокси, амино или другие реакционноспособные группы можно защитить с использованием защитной группы, как описано в стандартной монографии "Protecting groups in Organic Synthesis", 2^nd Edition (1991) by Greene and Wuts.

Вышеописанные реакции, если не указано иначе, обычно проводят при давлении от одной до трех атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно одна атмосфера). Если не указано иначе, вышеописанные реакции проводят в инертной атмосфере, предпочтительно в атмосфере азота.

Соединения изобретения и промежуточные продукты можно выделить из их реакционных смесей стандартными способами.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые могут быть указаны, включают соли минеральных кислот, например гидрохлоридные и гидробромидные соли, и соли, образованные органическими кислотами, такие как формиатная, ацетатная, малеатная, бензоатная, тартратная и фумаратная соли.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I можно получить взаимодействием свободного основания или его соли, энантиомера или защищенного производного с одним или несколькими эквивалентами подходящей кислоты. Взаимодействие можно проводить в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или смеси растворителей, которые можно удалить в вакууме или сушкой вымораживанием. Реакция может быть метатезисным процессом или ее можно проводить на ионообменной смоле.

Соединения формулы I существуют в таутомерных или энантиомерных формах, все из которых включены в объем изобретения. Различные оптические изомеры можно выделить разделением рацемической смеси соединений с использованием обычных методик, например фракционной кристаллизации или хиральной ВЭЖХ. В альтернативном случае индивидуальные энантиомеры можно получить взаимодействием подходящих оптически активных исходных материалов в условиях реакции, которые не вызовут рацемизацию.

Промежуточные продукты

Следующий аспект изобретения относится к новым промежуточным продуктам. Особый интерес среди этих новых промежуточных продуктов представляют соединения формулы VI и VII на схеме I. Эти промежуточные продукты можно использовать для синтеза соединений формулы I, но их использование не ограничивается синтезом указанных соединений. Формулы для этих соединений представлены ниже:

Соединения формулы VI

где Е представляет NO₂, NHR или галоген;

и соединения формулы VII

Промежуточные соединения также существуют в энантиомерных формах и могут быть использованы в виде очищенных энантиомеров, рацематов или смесей.

Использование соединений VI и VII как промежуточных продуктов в синтезе лиганда для никотиновых рецепторов ацетилхолина является другим аспектом изобретения.

Фармацевтические композиции

Следующий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния или нарушения, примеры которых приводятся ниже, являющиеся результатом дисфункции нейропереноса никотинового рецептора ацетилхолина у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей количество соединения формулы I, его энантиомера и его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или профилактики такого нарушения или состояния, и инертный фармацевтически приемлемый носитель.

Для вышеуказанных применений введенная доза будет, конечно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения и требуемого лечения. Однако, в общем, удовлетворительные результаты будут получены, когда соединения изобретения вводят при суточной дозе от 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно данной в виде разделенных доз от 1 до 4 раз в день или в форме с длительным высвобождением (пролонгированным действием). Для человека общая суточная доза находится в диапазоне от 5 мг до 1400 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг, и единичная дозированная форма, подходящая для перорального введения, включает от 2 мг до 1400 мг соединения, смешанного с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемые соли можно использовать как таковые или в форме подходящих лекарственных препаратов для энтерального, парентерального, перорального, ректального или назального введения. В соответствии со следующим аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, предпочтительно содержащая менее чем 80% и более предпочтительно менее чем 50 мас.% соединения изобретения, в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Примерами подходящих разбавителей и носителей являются:

- для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза;

- для инъецируемых растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев: природные или гидрогенизированные жиры или воски.

Предлагается также способ получения такой фармацевтической композиции, который включает смешивание ингредиентов одновременно или последовательно.

Применение

Следующим аспектом изобретения является применение соединения по данному изобретению или его энантиомера и его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики одного из нижеуказанных заболеваний или состояний и способ лечения или профилактики одного из нижеуказанных заболеваний или состояний, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его энантиомера и его фармацевтически приемлемой соли пациенту.

Соединения по данному изобретению являются агонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина. Не ограничиваясь теорией, считают, что агонисты nAChR (никотинового рецептора ацетилхолина) подтипа 7 должны быть полезными для лечения или профилактики психотических нарушений и нарушений интеллектуальных способностей и имеют преимущества по сравнению с соединениями, которые являются или также являются агонистами nAChR подтипа 4. Следовательно, соединения, которые являются селективными для подтипа 7 nAChR, являются предпочтительными. Соединения изобретения являются селективными для подтипа 7 nAChR. В качестве фармацевтических средств соединения изобретения предназначаются, в частности, для лечения или профилактики психотических нарушений и нарушений интеллектуальных способностей. Примеры психотических нарушений включают шизофрению, манию или маниакальную депрессию и тревожные состояния. Примеры нарушений интеллектуальных способностей включают болезнь Альцгеймера, дефицит способности обучения, дефицит познавательных способностей, дефицит внимания, потерю памяти, деменцию Lewy Body и дефицит внимания, характеризующийся гиперактивностью. Соединения изобретения могут быть также полезными в качестве аналгетиков при лечении боли (включая хроническую боль) и для лечения или профилактики болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Туретта и нейродегенеративных нарушений, при которых происходит потеря холинергических синапсов. Соединения изобретения могут быть дополнительно показаны для лечения или профилактики расстройства нормального циркадного ритма, для использования в индуцировании прекращения курения и для лечения или профилактики никотиновой зависимости (включая зависимость, которая является результатом воздействия продуктов, содержащих никотин).

Считается также, что соединения по изобретению полезны для лечения и профилактики неспецифического язвенного колита.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакологическую активность соединений изобретения можно измерить в испытаниях, указанных ниже:

Испытание А - Анализ на аффинность к подтипу 7 nAChR

Связывание ¹²⁵I--бунгаротоксина (ВТХ) с мембранами гиппокампа крыс. Гиппокампы крыс гомогенизировали в 20 объемах холодного буфера для гомогенизации (НВ: концентрации компонентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl₂ 1; NaCl 120; KCl 5; рН 7,4). Гомогенат це