Биохимические комплексы германия с высокой терапевтической активностью и широким спектром использования

Реферат

 

Данное изобретение относится к медицине и органической химии, конкретно новому комплексу германийорганического соединения с лекарственным препаратом или биологически активным веществом формулы Lк(ГОС)m(Раств.)n, где L - лекарственный препарат или биологически активное вещество, ГОС - германийорганическое соединение формулы I или II, для терапевтического, профилактического, пищевого, гигиенического и ветеринарного использования. Комплекс обладает низкой токсичностью и повышенной активностью. 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 табл.

Область техники

Изобретение относится к медицине, более точно - к фармакологии, и может быть использовано при фармакотерапии всех видов заболеваний, в том числе и для снижения интоксикации организма при приеме лечебных средств.

Предшествующий уровень техники

Поиск путей усиления действия лекарственных средств на организм человека идет давно. Это связано как с недостаточным лечебным эффектом вещества, так и с недостаточным количеством его, используемым для лечения и не подлежащим увеличению ввиду наступления токсического эффекта, поскольку практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты [1]. К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относятся только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, при применении транквилизаторов уменьшается быстрота умственной и физической реакции, возникает сонливость; в случае анальгетиков, например ацетилсалициловой кислоты, наблюдается ульцерогенное действие и другие побочные эффекты.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии вещества на слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками) [1]. Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по своему характеру, имеют неодинаковую выраженность и разную продолжительность. Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки, эндокринные железы и т.д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия) [1]. К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества [1]. Клиническая картина аллергических реакций очень разнообразна. Могут возникать крапивница и другие кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, нарушение кроветворения, лихорадка, гепатит, холестатическая желтуха, анафилактический шок и др. [1].

Идиосинкразия также может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества. В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга - medulla oblongata). Основной причиной токсических эффектов является передозировка - случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или при замедленном их выведении (при некоторых заболеваниях почек). Лекарственные средства, назначаемые во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на эмбрион и плод. К таким влияниям относится тератогенное действие веществ, которое приводит к рождению детей с различными аномалиями [1]. Лекарственные средства могут обладать мутагенными и эмбриотоксическими свойствами. Особенно это характерно для противоопухолевых средств. В случае некоторых веществ при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему веществ, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость.

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ развивается физическая лекарственная зависимость. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется в виде разнообразных и часто серьезных соматических нарушений, связанных с расстройством функций многих систем организма. Это так называемый синдром абстиненции или явления лишения [1]. Поиск путей уменьшения неблагоприятного действия лекарственных средств идет давно. Найдено большое число веществ для специфического лечения отравлений лекарственными веществами, называемых антидотами и антагонистами. К ним относятся вещества, которые инактивируют яды либо посредством химического или физического взаимодействия, либо за счет фармакологического антагонизма (на уровне физиологических систем, рецепторов и т.д.). Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например, унитиол, пеницилламин, СаNа2ЭДТА). Известны антидоты, которые вступают в реакцию с веществом и освобождают субстрат (например, оксимы - реактиваторы холинэстеразы; аналогичным образом действуют антидоты, применяемые при отравлении метгемоглобинобразующими веществами). Широко используют при острых отравлениях фармакологические антагонисты (атропин при отравлении антихолинэстеразными средствами; налоксон при отравлении морфином и т.д.). Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление [1]. Однако антидоты и антагонисты являются специфическими веществами, характерными для конкретного вида отравлений, и не применяются при использовании лекарств в терапевтических дозах [1]. Антидоты и антагонисты не применяются в виде комплексов с лекарствами.

Для расширения спектра лечебного действия, усиления фармакологического эффекта соединений и снижения их токсичности исследовались вещества различного состава, в том числе и германийорганические.

Среди германийорганических соединений (ГОС) наиболее широко изучено лечебное действие олигомера 2-карбоксиэтилгермсесквиоксида (O1,5GeCH2CH2COOH)n и его производных, не подпадающих под формулу, приведенную в этом изобретении. Авторы применяли это соединение и его производные в качестве самостоятельных лечебных средств. Имеются примеры его применения в косметике и в качестве пищевых добавок, а также в качестве самостоятельного лечебного средства [2]. 2-Карбоксиэтилгермсесквиоксид и его производные были широко исследованы как самостоятельные противораковые препараты в клинике и оказались недостаточно эффективны [2].

Препарат проявлял лечебный эффект в больших дозах, обычно 100-200 мг в день, что, как оказалось позже, ведет к различным нарушениям здоровья [2]. Авторами не было заявлено универсального эффекта расширения спектра лечебного действия, усиления лечебного эффекта и снижения токсичности лекарственных средств [2-11].

Часто для усиления основного фармакологического эффекта лекарство используют на фоне всевозможных стимуляторов (например, специфическая антибактериальная терапия на фоне иммуностимуляции).

Наиболее близкими по действию к заявленным соединениям являются применяемые в лечебной практике иммуностимулирующие средства.

Средства, стимулирующие (нормализующие) иммунные реакции, используют в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей. В качестве иммуностимуляторов применяют биогенные вещества (препараты тимуса, интерферон, БЦЖ) и синтетические соединения (левамизол, диэтилтиокарбамат натрия и др.) [1].

Тактивин (Т-активин) нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов (при иммунодефицитных состояниях), стимулирует продукцию лимфокинов, - и -интерферонов, восстанавливает подавленную продукцию Т-киллеров и в целом повышает напряженность клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях (после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при хронических гнойных и воспалительных процессах и т.д.), лимфогранулематозе, а также при рассеянном склерозе [1].

Интерферон известен, в основном, благодаря своей противовирусной активности. Вместе с тем показано, что он оказывает благоприятное влияние на течение иммунных процессов. В сочетании с другими лекарственными средствами его применяют при лечении некоторых инфекций (например, гепатита), а также новообразований (особенно при миеломе, лимфоме из В-клеток) [1].

БЦЖ (BCG) используют для вакцинации против туберкулеза. В настоящее время БЦЖ применяют в комплексной терапии ряда злокачественных опухолей.

БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимфоциты. Положительный эффект отмечен при острой миеловидной лейкемии, некоторых видах лимфом (не относящихся к лимфоме Ходжкина), при раке кишечника и молочной железы [1].

К синтетическим препаратам относится левамизол (декарис). Применяется в виде гидрохлорида. Имеются данные, что левамизол оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т-лимфоциты. Продукцию антител он не изменяет. Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормализации клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях, некоторых хронических инфекциях и ряде опухолей.

Назначают левамизол в комбинации со специфически действующими препаратами. Применяют внутренне. При его однократном приеме побочные эффекты практически не наблюдаются. Вместе с тем, при повторных введениях левамизола, особенно если дозы велики, возникают многие побочные эффекты, в том числе достаточно серьезные. Так, могут быть выражены аллергические реакции (сыпь, лихорадка, стоматит), угнетение кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз). Кроме того, отмечаются неврологические нарушения (возбуждение, бессонница, головная боль, головокружение) и диспептические явления (тошнота, рвота, понос) [1].

Однако ни один из применяемых иммуностимуляторов не дает универсального расширения спектра лечебного действия, усиления лечебного эффекта и снижения токсичности лекарственных средств.

Все перечисленные иммуностимуляторы обладают побочными эффектами и не пригодны к длительному и постоянному применению [1]. Способ по источнику [1] взят в качестве прототипа для заявленного способа.

Раскрытие изобретения

Предлагаемое изобретение позволяет преодолеть вышеуказанные недостатки применения левамизола и обеспечить расширение спектра лечебного действия, усиление лечебного эффекта и снижение токсичности лекарственных средств, как органического, так и неорганического происхождения, независимо от вида лекарственного средства и вида заболевания.

В соответствии с изобретением предлагается вещество для терапевтического, профилактического, пищевого и гигиенического использования, а также в ветеринарии, которое представляет собой комплексное соединение, состоящее из одного, как минимум, лекарственного препарата или биологически активного вещества, а также одного, как минимум, химического германийорганического соединения (ГОС), и этот комплекс имеет следующую общую формулу (I):

где k1

m1

n0

L - лекарственный препарат или биологически активное вещество;

Раств. - неорганический или органический растворитель.

Обнаружено, что комплексы лекарственных препаратов с германийорганическими соединениями значительно расширяют спектр действия лекарств, усиливают лечебный эффект и снижают токсическое действие лекарства и германийорганического соединения.

Желательно, чтобы германийорганическое соединение соответствовало 1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло [3.3.3.1,5]ундекану общей формулы (II)

где R - органический радикал или гидроксил, или тиогидроксил, или элементоорганический радикал;

R1-R12 - водород или органический радикал, или кислород (в качестве заместителя R1R2; R5R6 и R9R10);

X - кислород или сера.

В соответствии с изобретением германийорганическое соединение (ГОС) может соответствовать 1-герма-2,8-диокса-5-азабицикло[3.3.01,5]октану общей формулы (III)

где RR - органический радикал или элементоорганический радикал;

R1-R9 - водород или органический радикал, или кислород (в качестве заместителя R1R2 и R5R6);

X - кислород или сера.

Основные типы лекарственных средств и биологически активных веществ образуют комплексы с указанными германийорганическими соединениями. Так, на примере с 1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундеканом установление химического взаимодействия с лекарствами и биологически активными веществами может происходить по следующим трем основным путям:

1. За счет образования водородных связей между гидроксильной (тиогидроксильной) группой ГОС и гидрокси-, карбокси-, оксо-, амино-, сульфо-, меркапто- и другими группами, а также их тиоаналогами и анионами органических и неорганических солей и другими группами лекарственных средств и биологически активных веществ.

2. За счет расширения координационной сферы атома германия до 6 в результате донорно-акцепторного взаимодействия с атомом германия функциональных групп лекарственных средств и биологически активных веществ, перечисленных в пункте 1.

3. За счет донорно-акцепторного взаимодействия атома азота в молекуле ГОС с карбоксильной (тиокарбоксильной) группой лекарственного препарата или биологически активного вещества.

где R - органический радикал.

Могут наблюдаться и смешанные типы комплексов. Применение комплексных соединений лекарственных препаратов (L) с ГОС общей формулы (I, II или III) приводит к значительному расширению спектра лечебного действия, усилению лечебного эффекта и снижению токсичности лекарственных средств и биологически активных веществ.

Дополнительно к своему фармакологическому действию комплексные лекарственные средства приобретают следующие фармакологические свойства: антитоксические, противовоспалительные, антигипоксические, иммуностимулирующие, репарантные, ноотропные. Если лекарственное средство уже обладает перечисленными фармакологическими свойствами, то происходит значительное усиление перечисленных фармакологических свойств. Происходит также усиление основного фармакологического свойства лекарственного средства.

Гипоксия, стимуляция перекисного окисления липидов, иммунодепрессия, развитие воспалительных процессов являются универсальными механизмами развития практически любой патологии. Таким образом, комплексное лекарственное средство блокирует различные звенья развития заболевания, повышает сопротивляемость организма, что и приводит к усилению основного лечебного эффекта, а также к снижению токсичности комплексного лекарственного средства. Расширение спектра лечебного действия, усиление лечебного эффекта и снижение токсичности наблюдается при образовании комплексов с любыми лекарственными препаратами и биологически активными веществами: аминокислотами, витаминами, нуклеиновыми кислотами и их компонентами, углеводами, липидами, жирными кислотами, ферментами, гормонами, стероидами, порфиринами и др.

В качестве германийорганической составной части комплекса применяют следующие соединения: 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундекан, 1-тиогидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундекан, 1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0,15]ундeкaн-3,7-дион, 1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]-ундекан-3,7,10-трион, 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-тритио-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундекан, 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-3-метил-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундекан, 1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундекан, 1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундекан-3-он, 1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундекан-3,7-дион и др.

Все известные лекарственные препараты и биологически активные вещества, играющие важную роль в жизнедеятельности организма человека, образуют комплексы с ГОС, например:

Противовирусные препараты: Мидантан, Ремантадин, Зидовудин, Виролекс, Видарабин, Идоксуридин, Метисазон, Оксолин, Ганцикловир, Рибамидил;

Анальгетические и противовоспалительные средства: Ацетилсалициловая кислота, Метилсалицилат, Салициламид, Месалазин, Амидопирин, Анальгин, Бутадион, Парацетамол, Ибупрофен, Напроксен, Пироксикам, Сулиндак, Димексид;

Антибактериальные средства: Бензилпенициллина натриевая соль, Оксациллина натриевая соль, Ампициллин, Цефалоридин, Цефалексин, Цефаклор, Эритромицин, Олеандомицина фосфат. Тетрациклин, Окситетрациклин, Метациклин, Левомицетин, Стрептомицина сульфат, Неомицин, Гентамицина сульфат, Сизомицина сульфат;

Сульфамидные препараты: Сульфадимезин, Этазол, Уросульфан, Сульфапиридазин, Сульфадиметоксин, Фталазол и т.п.;

Противотуберкулезные препараты: Изониацид, Рифампицин, Этамбутол, Этионамид, Пиразинамид, Циклосерин, Флоримицина сульфат;

Противоопухолевые средства: Допан, Сарколизин, Циклофосфан, Хлорбутин, Тиофосфамид, Нитрозометилмочевина, Миелосан, Метотрексат, Меркаптопурин, Фторурацил, Фторофур, Дактиномицин, Оливомицин, Рубомицина гидрохлорид, Колхамин, Винбластин, Винкристин, Тестостерона лропионат, Тестэнат, Синэстрол, Фосфэстрол, Этинилэстрадиол, Гидрокортизон, Преднизолон, Дексаметазон, Триамцинолон, Цисплатин;

Противоэпилептические средства: Фенобарбитал, Дифенин, Гексамидин, Натрия вальпроат, Лоразепам, Карбамазепин, Диазепам, Триметин, Этосуксимид;

Противопаркинсонические средства: Леводопа, Циклодол, Мидокалм, Бромокриптин, Карбидопа, Бенсеразид;

Психотропные препараты: Аминазин, Метеразин, Этаперазин, Хлорпротексен и т.п.;

Транквилизаторы: Диазепам, Мезапам, Феназепам;

Ноотропные средства: Аминалон, Пирацетам;

Витамины: A, B1, B2, D2, D3, Е, K1, K2 PP, B5, В6, В12, Вс, С, Р;

Средства для лечения шизофрении: Аминазин, Пропазин, Этаперазин;

Средства для лечения сердечно-сосудистой системы: Дибазол. Но-Шпа, Папаверина гидрохлорид, Нитроглицерин, Эринит, Валидол, Дигитоксин, Целанид, Хинидина сульфат, Лидокаина гидрохлорид, Амиодарон, Орнид, Мезатон и др.;

Аминокислоты: Глицин, Аланин, Валин, Лейцин, Лизин, Аргинин, Серин, Цистин и др.

Изучение репарантного действия комплексов лекарственных и биологически активных веществ с ГОС

Применение комплексов при локальной аппликации в виде линиментов и мазей способствует ускорению заживления ран, улучшению морфологических и биохимических свойств грануляционно-фиброзной ткани в раневых дефектах. В ткани значительно увеличилось содержание нуклеиновых кислот, коллагена, гликопротеидов, в том числе гексуроновых кислот. Интенсивная клеточная пролиферация (ДНК) сочеталась с высокой биосинтетической активностью (РНК).

Применение этих же соединений значительно сократило длительность сращивания переломов и трещин кости. Применение комплексов оказалось эффективным для профилактики и лечения кариеса, что, видимо, связано с репарантным действием комплексов. В зависимости от вида комплекса срок сращивания сокращался в 1,3-1,7 раза по сравнению с контролем.

Исследовались комплексы ГОС с аминокислотами, витаминами, средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ноотропными средствами, анальгетиками, противовоспалительными средствами и препаратами других групп.

Изучение антигипоксических свойств комплексов лекарственных препаратов с ГОС

Водные растворы или суспензии исследуемых комплексов вводили внутрибрюшинно за 30-60 мин до начала опыта. Животные из контрольной группы получали равные количества физиологического раствора. Гипобарическая гипоксия создавалась в специальных гермокамерах, где путем откачивания воздуха имитировали подъем животных на высоту 10 тыс. м. Критерием эффективности комплексов являлось увеличение продолжительности жизни мышей и их выживаемость. Выжившими считались особи, находившиеся на этой высоте более 30 мин и не погибшие после "спуска". Исследовались комплексы с ГОС анальгетических и противовоспалительных средств: Ацетилсалициловой кислоты. Парацетамола, Амидопирина и др., противовирусных препаратов: Ремантадина, Мидантана и др., антибиотиков: Бензилпенициллина натриевой соли, Ампициллина, Цефалексина и др., аминокислот: Глицина, Аланина, Валина, Лейцина, Лизина, Аргинина и др., средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: Дибазола, Но-Шпы, Метилдопа (Sandoz, Switzerland), Целанида, Верапамила, а также лекарств других групп. Эти комплексные соединения в дозах 5-20 мг/кг увеличивали продолжительность жизни животных по сравнению с животными из контрольной группы в 2-4 раза и находились на уровне эталонного антигипоксанта Мексамина.

Интерферониндуцирующая активность комплексов лекарств и биологически активных веществ с ГОС

Интерферониндуцирующая активность комплексов изучалась различными методами, в том числе на нативных лейкоцитах донорской крови человека. Комплексы стимулировали выработку интерферона, активность которого в пробах составила 1000-2000 ME. Следует отметить, что для известных в настоящее время индукторов интерферона эта величина составляет в среднем 500-2000 ME.

Исследовались комплексы ГОС с аминокислотами, витаминами, средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ноотропными средствами, анальгетиками и противовоспалительными средствами, антибиотиками и препаратами других групп.

Изучение противовоспалительных свойств комплексов лекарств и биологически активных веществ с РОС

Противовоспалительную активность комплексов лекарственных веществ и биологически активных соединений с ГОС изучали разными методами, в том числе и при проведении клинических испытаний мазей против ушибов, растяжений, различных видов воспалений.

На животных противовоспалительную активность изучали по методу Ю.Стрельникова. Опыты проводились на белых мышах массой 20 г. Асептическое воспаление вызывали путем впрыскивания в толщу бедра одной из лапок животного 0,1 мл 2,5% раствора формалина. Исследуемое вещество вводили в желудок в дозе, эквимолекулярной 20 мг/кг индометацина за два часа до инъекции формалина. О выраженности отека судили по приросту массы воспаленных и невоспаленных лапок опытных групп животных по отношению к контрольным. Контрольными служили мыши, не получавшие исследуемого соединения. Для сравнения параллельно исследовали противовоспалительную активность индометацина. Проведенные фармакологические исследования показали, что комплексы вызывали уменьшение отека в зависимости от вида лекарственного препарата и ГОС от 40 до 70% по отношению к контролю. Индометацин уменьшал отек на 33,4%.

Исследовались комплексы ГОС с аминокислотами, витаминами, средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ноотропными средствами, анальгетиками и противовоспалительными средствами, антибиотиками и препаратами других групп.

Ноотропные свойства комплексов изучались по общепринятым методикам [1].

Снижение токсических эффектов комплексов лекарственных средств с ГОС изучалось на животных, а также оценивалось при проведении клинических исследований по сравнению с индивидуальным препаратом. Оценивались следующие факторы: снижение острой токсичности (LD50), снижение побочного действия неаллергической природы, составляющее спектр фармакологического действия лекарства, снижение побочного действия аллергической природы. Оценивалось также уменьшение явлений идиосинкразии. Изучалось также снижение мутагенности, тератогенности и эмбриотоксичности тех лекарственных препаратов, которые обладают этими побочными эффектами.

За единицу принималась комплексная токсичности индивидуального лекарственного препарата. Токсичность комплекса лекарственного препарата с ГОС оценивалась в долях от токсичности индивидуального препарата. Токсичность комплексного препарата с ГОС в зависимости от вида лекарства и вида ГОС составляла 0,15-0,6.

Оценивалось также снижение развития психической и физической лекарственной зависимости при применении комплекса лекарственного препарата с ГОС по сравнению с применением индивидуального препарата.

Общий индекс лечебного действия с учетом расширения спектра лечебного действия комплексного препарата и увеличения основного лечебного эффекта возрастает в зависимости от вида препарата и вида заболевания в 3-5 раз.

Краткое описание рисунков и чертежей

На фиг.1 представлена схема действия лекарственного препарата и комплекса лекарственного препарата с ГОС.

На фиг.2 представлен график развития заболевания СПИДом.

Диаграмма на фиг.1 схематически иллюстрирует результирующее действие настоящего изобретения. Лечебное действие Т отображается выше горизонтальной линии, а токсическое действие А ниже горизонтальной линии.

Области 1 и 2 относятся к действию какого-либо лекарственного препарата на организм человека, применяемого самостоятельно. Лекарственный препарат обладает определенным лечебным эффектом 1, так же как и токсическим действием 2.

Правая часть фиг.1 относится к действию комплекса применяемого лекарственного препарата с германийорганическим соединением (ГОС). Лечебное действие комплекса с ГОС значительно повышено, что иллюстрировано областью 3, а токсическое действие 4 понижено. Более того, появляются другие терапевтические эффекты 6а (Антигипоксический эффект), 6b (Иммунопотенциирующий), 6с (Противовоспалительный эффект), 6d (Репарантный эффект) и 6е (Ноотропный эффект). Все области, отмеченные крестиками, относятся к увеличению лечебного действия, заявляемого в настоящем изобретении. Дополнительное описание этого эффекта приводится ниже в последующих разделах.

На фиг.2 (динамика развития СПИДа) горизонтальная ось - время протекания заболевания t. Кривая 7 иллюстрирует типичное равитие вируса по времени с сильно выраженным начальным пиком 8, с последующим замедлением вирусного развития вследствие иммунной защиты организма и затем фаза заключительного развития 9, приводящая к летальному исходу. Кривая 11 иллюстрирует последовательные фазы иммунной защиты организма. Первая кривая 12, отмеченная точками, показывает эффект действия комплекса, заявляемого в изобретении, в случае начала его приема пациентом вскоре после начала заболевания. Инфекция исчезает после прохождения пика 8. Отмеченные точками кривые 13 и 14 показывают, каким образом комплекс, принимаемый пациентом на поздних стадиях заболевания, влияет на ход развития вируса и на иммунную защиту. Показано, что летальная фаза либо совсем не наступает, либо наступает значительно позже. Дополнительное описание диаграммы приводится ниже.

Варианты осуществления изобретения

Токсикологические свойства германийорганической части комплексных лекарственных препаратов таковы, что все изученные соединения нетоксичны или малотоксичны. Острая токсичность этих соединений для белых мышей при внутрижелудочном введении составила (LD50, мг/кг): R=гидроксил - 8400, СН3 -7000, C2H5 - 8000, адамантил >5000. При внутрижелудочном введении этих средств параметры острой токсичности препаратов для животных установить не удалось из-за невозможности введения больших доз средств в желудок. Поскольку средство в дозе 20000 мг/кг живой массы не вызывало клинических проявлений и гибели животных, то на основании трехкратного исследования условно LD50 была принята равной 20000 мг/кг массы животного. Кумулятивные свойства были изучены и было установлено, что коэффициент кумуляции средства составляет величину больше 10. Согласно классификации химических веществ по величине кумуляции средство относится к веществам, не кумулирующимся в организме животных.

Исследования функционального состояния нервной системы проводили по изменению суммационно-порогового показателя и поведенческих реакций, состояния средечно-сосудистой и дыхательной системы - по изменению артериального давления, частоты пульса, частоты дыхания, состояния почек - по изменению содержания белка в моче и диурезу, состояния печени - по изменению содержания белка в крови, а также состава периферической крови, выполненные в подостром опыте на крысах.

Проводили также гистологическое исследование внутренних органов подопытных животных в конце эксперимента. Было показано, что многократное введение ГОС подопытным животным в дозе 20000 мг/кг не вызывало нарушения функций нервной и сердечно-сосудистой системы, состояния печени, почек, сердца, селезенки, желудка, кишечника, а также изменений в крови.

В остром опыте при однократном и многократном воздействии средства на кожу крыс в течение трех недель установлено, что после окончания экспозиции и перед повторным нанесением средства толщина кожной складки не увеличена как при однократной, так и при повторных аппликациях, тактильная чувствительность сохранена. Исследованные препараты не обладали мутагенными, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Изобретение подтверждается примерами конкретного применения комплексов ГОС с лекарственными препаратами при лечении различных заболеваний.

Вирусные заболевания

ГОС образуют комплексы со всеми известными противовирусными препаратами, относящимися к производным адамантана (Мидантан, Ремантадин), к аналогам нуклеозидов (Зидовудин [Ретровир], Виролекс, Ганцикловир, Видарабин, Идоксуридин, Метисазон, Оксолин, Рибамидил) и другими.

Расширяются спектр лечебного действия и противовирусный эффект при одновременном снижении токсичности препаратов и уменьшении побочных эффектов (табл.1 и 2).

Герпетические инфекции

Количественное определение увеличения индекса лечебного действия противогерпетического препарата виролекса на модели генитального герпеса у самцов морских свинок.

ВИРУСЫ. В работе использован вирус простого герпеса (ВПГ) 2-го антигенного типа. Клинические симптомы экспериментального герпеса гениталий регистрировали ежедневно перед проведением лечения и прослеживали в течение всего периода болезни.

Критериями оценки тяжести инфекционного процесса служили следующие параметры: площадь и степень специфических поражений - наличие отека, гиперемии, орхита. Максимальная выраженность каждого признака составляла 4 балла. Данные признаки позволяли построить шкалу и отобразить ход болезни каждой из исследуемых групп от начала появления первых признаков заболевания до полного их исчезновения. При этом индекс лечебного действия (ИЛД) выражается формулой

где Qk - сумма баллов в контрольной группе животных,

Q - сумма баллов в группе животных, получающих препарат.

Препарат, представляющий собой комплекс 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01,5]ундекана с Виролексом, в виде пленок вводили животным в рот и оставляли на слизистой оболочке рта до полного растворения этих пленок.

Лечение начинали через 48 часов после инфицирования при достаточно выраженных проявлениях болезни.

Описание исследуемых групп.

1-я группа состояла из животных, инфицированных ВПГ-2 и не подвергавшихся обработке каким-либо препаратом.

2-я группа состояла из животных, инфицированных ВПГ-2 и получавших 5 мг Виролекса 1 раз в сутки.

3-я группа состояла из животных, инфицированных ВПГ-2 и получавших 5 мг комплекса Виролекса с ГОС 1 раз в сутки.

Результаты исследований.

Первые признаки инфекции - небольшая отечность и отдельные везикулы появились на месте заражения через 24-48 часов. В последующие дни клинические проявления достигали максимума: пастозные элементы сливались между собой, появлялись кровоточащие изъязвления, признаки орхита. Затем инфекция затихала и к 11-17 суткам животные практически выздоравливали.

Использование Виролекса в дозе 5 мг/свинка 1 раз в сутки (группа животных №2) приводило к снижению выраженной симптоматики до 21 баллов (Р<0,05) (См. табл.1). Животные, получавшие препарат, представляющий собой комплекс Виролекс с ГОС в дозе 5 мг 1 раз в сутки, выздоравливали на шестой день после инфицирования или на 4,9 суток раньше, чем в группе №2. Выраженность клинических проявлений инфекционного процесса отличалась от таковой в группе №2 уже на вторые-третьи сутки после начала применения данного комплекса и составляла 16,0 баллов, что на 15 баллов меньше, чем в группе №2. Таким образом, индекс лечебного действия этого комплекса превышает индекс лечебного действия Виролекса в 1,9 раза. Также было выявлено, что применение Виролекса в виде комплекса с ГОС снизило его токсическое действие на инфицированных животных по сравнению с чистым Виролексом (См. табл.2).

Лечение простудных заболеваний и гриппа

Назначение комплексов лекарственных препаратов с ГОС (L ГОС) в предромальном периоде острого респираторного заболевания оказало существенное влияние на развитие и протекание заболевания (См. табл.2). Основные симптомы (температура, слабость, кашель, головная боль) становились менее выраженными, сокращались сроки заболевания, резко снижалось количество осложнений по сравнению с применением индивидуальных препаратов. Прием комплекса LГОС во время заболевания гриппом не только привел к ослаблению проявления основных симптомов заболевания, значительному снижению осложнений после гриппа, но и к формированию устойчивого иммунитета против гриппа (при сроке наблюдения 5 лет заболевания гриппом не наблюдалось). Возможно, грипп и имел место, но его симптомы были настолько ослаблены, что не отличались от обыкновенного ОРЗ. Заболевание длилось 1-2 дня и сопровождалось незначительным повышением температуры. Смазывание полостей носа мазями, содержащими комплексы ГОС с лекарственными препаратами и биологически активными соединениями в начале простудного заболевания и при насморке, как правило, предупреждало и блокировало развитие заболевания и насморка.

Лечение СПИДа и оппортунистических инфекций при СПИДе

Предлагаемые комплексы ГОС с лекарственными препаратами применяются при лечении СПИДа и оппортунистических инфекций при СПИДе на фоне общепринятой терапии.

Терапевтический эффект Зидовудина (Ретровир) проявляется, в основном, в первые 6-8 месяцев после начала лечения. Зидовудин, в основном, не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Кроме того, к нему развивается лекарственная устойчивость ретровируса. Из побочных эффектов Зидовудина на первое место выступают гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Воз