17-дезокси-1,3,5(10)-эстратриен, способы лечения, способ синтеза 7альфа-метилэстрона, соединения, фармацевтическая композиция

17-дезокси-1,3,5(10)-эстратриен, способы лечения, способ синтеза 7альфа-метилэстрона, соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые антиэстрогенные соединения, которые применимы для лечения многочисленных нарушений, в частности эстрогензависимых нарушений. Предпочтительные соединения имеют 1,3,5-эстратриеновое ядро и замещены в положении С-17 или положении С-11 молекулярным фрагментом, который делает эти соединения эффективными в блокировании связывания эстрогена с его рецептором. Особенно предпочтительными соединениями являются 17-дезокси-1,3,5-эстратриены. Описаны также терапевтические способы и фармацевтические композиции. 12 c. и 9 з.п.ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Данное изобретение относится в общем к стероидным гормонам и более конкретно к новым стероидам, которые пригодны в качестве антиэстрогенных агентов. Дополнительно изобретение относится к способам лечения различных заболеваний с использованием этих новых соединений, в частности состояний или заболеваний, которые являются эстрогензависимыми, т.е. эстрогениндуцируемыми или эстрогенстимулируемыми, и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более из этих новых соединений.

Рак молочной железы является одним из наиболее превалирующих типов рака, и эпидемиологические и клинические исследования показали, что приблизительно одна треть опухолей молочной железы является эстрогензависимой. Это означает, что для роста таких опухолей молочной железы как в предклимактерических, так и постклимактерических периодах у пациентов требуется эстроген. У женщин в постклимактерический период, у которых наиболее часто встречается рак молочной железы, концентрации эстрона и эстрадиола в опухоли молочной железы являются значительно более высокими, чем уровни эстрогена в крови. Хотя удерживание эстрогенов в опухолях молочной железы высокоаффинными связывающими белками вносит вклад в уровень эстрогенов в опухолях, концентрации эстрогена в молочной железе являются более высокими, чем уровни в плазме у пациентов с раком молочной железы, независимо от того, являются ли их опухоли положительными в отношении рецептора эстрогена (ER+) или отрицательными (ER-). В настоящее время известно, что образование in situ эстрогена из биосинтетических предшественников эстрогена в опухолях вносит основной вклад в содержание эстрогена опухолей молочной железы.

Многочисленные другие эстрогензависимые состояния, нарушения и заболевания были также идентифицированы, в том числе, но не ограничивающиеся ими, рак яичников, матки и поджелудочной железы, галакторея, синдром МакКуна-Олбрайта, доброкачественное заболевание молочной железы и эндометриоз.

Эстрогенные эффекты опосредованы специфическими рецепторами, локализованными в ядре чувствительных к эстрогену клеток. Этот рецептор содержит гормонсвязывающий домен для связывания эстрогена, домены активации транскрипции и ДНК-связывающий домен. Связывание комплекса рецептор-гормон с отвечающими на эстроген элементами (ERE) в ДНК генов-мишеней является необходимым для регуляции транскрипции генов.

Лекарственные средства, которые конкурентно блокируют связывание эстрогена с его рецептором, называемые антиэстрогенами, способны ингибировать стимулирующие эффекты этого гормона на пролиферацию клеток и, следовательно, являются полезными в клиническом лечении рака молочной железы. Клинически положительные в отношении рецептора эстрогена опухоли отвечают с более высокой частотой на антиэстрогены, чем опухоли, не имеющие значительного уровня рецепторов.

Антиэстрогенные лекарственные средства делятся на два химических класса: нестероидный и стероидный. Нестероидный антиэстроген тамоксифен (Nolvadex®) использовали в качестве вспомогательного лечения для рака молочной железы после химиотерапии или радиационной терапии. Однако сам тамоксифен проявляет эстрогенную активность в репродуктивной ткани, приводя к повышенному риску рака эндометрия и возможному рецидиву рака молочной железы после долгосрочной терапии. Кроме того, тамоксифен ведет себя как частичный агонист в матке.

До настоящего времени лишь небольшая работа была проделана в развитии селективных конкурентных антагонистов эстрогена. Были синтезированы несколько стероидных антиэстрогенов, которые не обладают эстрогенной активностью. Среди них находятся ICI 164 384, ICI 182 780 и RU 58668. См., например, Wakeling et al. J. Steroid Biochem. 31:645-653 (1988), который относится к ICI 164 384; Wakeling et al. Cancer Res. 51:3867-3873 (1991), и Wakeling et al. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 37:771-774 (1990), которые относятся в ICI 182 780; и Van de Velde et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 761:164-175 (1995), Van de Velde et al., Pathol. Biol. 42:30 (1994) и Nique et al., Drugs Future 20:362-366 (1995), которые относятся к RU 58668. К сожалению, эти лекарственные средства не являются активными при пероральном введении и должны вводиться внутримышечно в высоких дозах. Кроме того, изготовление этих лекарственных средств является трудоемким, требующим сложного 14-16-стадийного синтеза с очень низкими общими выходами. Сильнодействующие антиэстрогены, которые являются активными при пероральном введении, до сих пор не были разработаны или запущены в серийное производство, хотя нестероидный смешанный агонист/антагонист "ралоксифен" является в настоящее время доступным.

Таким образом, данное изобретение относится к новым стероидным агентам, которые являются чрезвычайно эффективными антиэстрогенными агентами, т.е. являются сильными антагонистами эстрогена в ткани молочной железы и/или матки. Таким образом, данное изобретение представляет собой значительный прогресс в данной области, в частности, в лечении рака молочной железы и других заболеваний и состояний, которые усиливаются присутствием эстрогена.

Важным является то, что ряд соединений данного изобретения, которые являются сильнодействующими, активными при пероральном введении агентами, обнаруживают тканеселективную фармакологию. То есть, эти соединения применимы в качестве тканеселективных агонистов/антагонистов эстрогена, также называемых "селективными модуляторами рецептора эстрогена" или "SERM". SERM производят благоприятные эстрогенподобные эффекты в некоторых отношениях, что важно, на метаболизме костей и липидов, хотя тем не менее действуют в качестве антагонистов эстрогена в молочной железе и/или матке. Профиль SERM может отличаться от профиля чистого эстрогена, такого как 17-эстрадиол, который ведет себя как агонист эстрогена во всех тканях, и от профиля чистого антиэстрогена, который проявляет профиль антагониста эстрогена во всех типах тканей.

Следующие ссылки относятся к одному или нескольким аспектам данного изобретения и как таковые могут представлять интерес в качестве предпосылок данного изобретения для специалистов в данной области: патент США №2840581, Hogg et al., в котором описаны производные эстрадиола, замещенные в положении 17=СН-СН₂OН и имеющие эстрадиол-подобную активность; патент США №3536703, Colton et al., в котором описаны антимикробные производные эстрадиола, замещенные в положении С-3 метоксигруппой и в положении С-17 различными группами, в том числе =C-CH₂NR⁺₃(где R обозначает водород или низший алкил или где две группы R образуют циклическую структуру); патент США №3716530, Krubiner et al., в котором описаны стероиды, содержащие различные заместители в положении С-17, в том числе производное эстрадиола, замещенные в положении С-17=СН-СН₂Х, где Х обозначает галоген (применимое, как утверждается, в качестве промежуточного продукта в синтезе соединений, относящихся к гестагенным средствам, и противогрибковых агентов); Blickenstaff et al.. Steroids 46(4,5): 889-902 (1985), который относится к производным эстрадиола, имеющим заместители в положении 16, связанные со стероидным ядром через двойную связь, синтезированным как часть поиска новых противораковых агентов; патент Франции №1453210, в котором описаны аналоги эстрадиола, замещенные в положении 17-СН(СН₃)-О-(СН₂)₂NR'R", где R' и R" могут быть алкилом или аралкилом; французский особый патент на лекарственное вещество №М3031, который относится к синтезу 3-гидрокси-20-диметиламиноэтокси-19-норпрегна-1,3,5(10)-триена; и Qian et al., J. Steroid Biochem. 29 (6):657-664 (1988), где оценивается корреляция между замещением в положении 17 эстрадиола и возможной антиэстрогенной активностью и описаны аналоги эстрадиола, замещенные в положении 17-О(СН₂)₂-NR₁R₂, где R₁ и R₂ обозначают метил, этил, циклопентил, циклогексил или тетрагидропиранил (ни одно из этих соединений, как было обнаружено, не обладало антиэстрогенной активностью).

Кроме того, нижеследующие ссылки обсуждают тканеселективные антиэстрогены, или SERM, и как таковые они могут также представлять интерес в связи с данным изобретением:

Grese et al., (1998), Synthesis and Pharmacology of Conformationally Restricted Raloxifen Analogues: Highly Potent Selective Estrogen Receptor Modulators, J. Med. Chem. 41:1272-1283; Bryant et al., (1998), Selective Estrogen Receptor Modulators: An alternative to Hormone Replacement Therapy, J. Soc. for Exper. Biol. and Medicine, pp. 45-52; Ke et al., (1998), Effects of CP-336156, a New, Nonsteroidal Estrogen Agonist/Antagonist, on Bone, Serum Cholesterol, Uterus and Body Composition in Rat Models, Endocrinology 139 (4):2068-2076; и Kauffman et al., (1997), Hypocholesterolemic Activity of Raloxifen (LY139481): Pharmacological Characterization as a Selective Estrogen Receptor Modulator, J. Pharmacol. Experimental Therap. 280(1):146-153. Можно сослаться на патенты США с номерами 5447941, выданный Zuckerman, 5 510 370, выданный

Hock, 5552416, выданный Keohane, 5578613, выданный Bryant et al., 5578614, выданный Bryant et al., 5593987, выданный Cullinan et al., 5610167, выданный Cullinan, 5641790, выданный Draper, 5646137, выданный Black et al., 5663184, выданный Bryant et al., и 5719165, выданный Dodge, каждый из которых относится к различным применениям тканеселективных антиэстрогенов, в частности, ралоксифена.

Однако ни в одной из прежних публикаций, которые известны авторам данного изобретения, не описаны соединения, раскрываемые здесь. Насколько известно заявителям, соединения и способы данного изобретения являются ранее неизвестными и совершенно не предполагаемыми прежним уровнем техники.

Таким образом, первичная цель данного изобретения направлена на вышеупомянутую потребность в данной области путем обеспечения новых стероидных соединений, применимых в качестве антиэстрогенных агентов.

Другой целью данного изобретения является обеспечение новых соединений, которые являются антиэстрогенными и обладают пониженной эстрогенной активностью, как это может быть определено по степени ингибирования и степени стимуляции, соответственно, индуцируемой эстрадиолом активности щелочной фосфатазы в клетках Ишикава человека.

Дополнительной целью данного изобретения является обеспечение таких соединений, которые по существу не имеют эстрогенной активности, как может быть определено вышеупомянутым тестом.

Еще одной целью данного изобретения является обеспечение таких соединений в форме стероидных активных агентов, имеющих ядро 1,3,5-эстратриена, которые предпочтительно являются "17-дезокси".

Еще одной целью данного изобретения является обеспечение способа для лечения индивидуума с нарушением, которое является эстрогензависимым, т.е. эстрогениндуцируемым или эстрогенстимулируемым состоянием или заболеванием, путем введения этому индивидууму терапевтически эффективного количества антиэстрогенного соединения, раскрытого здесь, или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующей целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для лечения индивидуума с нарушением, которое является эстрогензависимым, причем эта композиция содержит терапевтически эффективное количество нового соединения, раскрытого здесь, или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.

Дополнительные цели, преимущества и новые признаки данного изобретения будут представлены частично в описании, которое следует далее, и частично будут очевидными для специалистов в данной области при рассмотрении нижеследующего описания или могут стать понятными при применении на практике данного изобретения.

В одном варианте данное изобретение относится к новым соединениям, имеющим антиэстрогенную активность и пониженную эстрогенную активность, как определено по степени ингибирования и степени стимуляции, соответственно, эстрадиолиндуцируемой щелочной фосфатазы в клетках Ишикава человека.

Предпочтительные соединения данного изобретения имеют ядро 1,3,5-эстратриена и замещены либо в положении С-17, либо в положении С-11 молекулярным фрагментом, который делает эти соединения эффективными в конкурентном блокировании связывания эстрогена с его рецептором. Наиболее предпочтительными соединениями из них являются "17-дезокси", т.е. соединения, в которых нет атома кислорода, связанного непосредственно с С-17. Такие соединения здесь описываются, например, общими структурами формулы (I) и (III).

Примерами предпочтительных антиэстрогенных соединений данного изобретения являются соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III):

В формуле (I),

R выбран из группы, состоящей из С и N, и, когда R обозначает С, находится в Е- или Z-конфигурации;

r1 и r2 обозначают необязательно двойные связи;

Х обозначает гидрокарбил, обычно включающий в себя по меньшей мере один атом кислорода, атом серы и/или атом азота в форме -О-, -S-, -NH- или-N(алкил)-связи и необязательно содержащий дополнительные заместители и функциональные группы, такие как гидроксил, оксо, алкокси, амино, алкилзамещенный амино, галоген, арил, гетероарил, гетроцикло-алкил или т.п;

X' обозначает водород или гидрокарбил, обычно включающий в себя по меньшей мере один атом кислорода, атом серы и/или атом азота в форме -О-, -S-, -NH- или -N(алкил)-связи и, как и для X, необязательно содержащий дополнительные заместители и функциональные группы, или

Х и Х' могут быть связаны с образованием гетероциклической структуры, содержащей один-четыре, обычно два-три, гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы;

когда r2 присутствует, R¹ обозначает CR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² обозначают водород или низший алкил, и в случае, когда r2 отсутствует, R¹ обозначает водород, алкил или галоген;

R² выбирают из группы, состоящей из водорода, гидроксила, алкила, алкенила, арила, алкарила, -ONO₂, -OR¹³ и -SR¹³, где R¹³ обозначает алкил, ацил или арил;

R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, алкила, алкенила, арила, алкарила, циано,

-OR¹³ и -SR¹³, где R¹³ имеет указанные выше значения;

R⁴ обозначает водород или низший алкил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, циано, -СН₂СН=СН₂, -СНО, -NR¹⁴R¹⁵ и

-(СН₂)NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ могут быть одинаковыми или различными и обозначают водород или алкил, или, вместе, образуют пяти- или шестичленную циклоалкильную группу, необязательно содержащую дополнительный гетероатом азота;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, ацила, -С(O)-арила, -С(О)-алкила и -SO₂NH₂;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -NO₂, -СНО, -СН₂СН=СН₂, -NR¹⁶R¹⁷ и -CH₂NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ могут быть одинаковыми или различными и обозначают водород, алкил или ацетил;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода, гидроксила, -OR¹⁸ и -SR¹⁸, где R¹⁶ обозначает алкил, ацил или арил;

R⁴ обозначает водород или алкил, при условии, что, когда R является N, R⁹ отсутствует; и

R¹⁰ обозначает метил или этил.

В другом варианте данное изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру формулы (II)

где r1, r2, R, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X и X' имеют указанные выше значения; и

R¹³ и R²⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидроксила, алкила, алкенила, алкинила, алкокси и галогена, или R¹⁹ и R²⁰ вместе образуют =O.

В дополнительном варианте данное изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру формулы (III)

где r2, R¹-R⁸ и R¹⁰ имеют указанные выше значения;

m обозначает целое число в диапазоне от 0 до 6 включительно;

n равно 0 или 1;

R²¹ обозначает гидрокарбил, включающий в себя по меньшей мере один атом кислорода, атом серы и/или атом азота в форме -О-, -S-, -NH- или -N (алкил)-связи и необязательно включающий в себя дополнительные заместители и функциональные группы, такие как гидроксил, оксо, алкокси, амино, алкилзамещенный амино, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или т.п;

R²² обозначает водород или алкил или, когда m равно О, R²¹ и R²² могут быть связаны с образованием пяти- или шестичленной циклической структуры, которая может быть или может не быть ароматической, содержащей 0-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и замещенной 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, -С(О)-алкила, -С(О)-O-алкила, -О-(СО)-алкила, -С(O)-арила, гидроксила, карбоксила, галогена, нитрила, нитрата и фторированного алкила;

R²³ обозначает водород или низший алкил; и

R²⁴ и R²⁵ обозначают оба водород или оба метилен и связаны друг с другом одной ковалентной связью.

Подразумевается, что каждая из формул (I), (II) и (III) включает в себя фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды, пролекарства и другие аналоги и производные показанных соединений.

В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, в комбинации, фармацевтически приемлемый носитель и антиэстрогенное соединение данного изобретения, т.е. агент, который является антиэстрогенным, но имеет сниженную эстрогенную активность, как может быть определено по степени ингибирования и степени стимуляции соответственно эстрадиол-индуцируемой щелочной фосфатазы в клетках Ишикава человека. Предпочтительными подобными соединениями являются стероиды, имеющие ядро 1,3,5-эстратриена, которое является 17-дезокси, и особенно предпочтительные соединения имеют боковую цепь - (СН₂)_m-chr²¹R²² в положении 17, как показано в структурной формуле (III), причем m, R²¹ и R²² имеют указанные выше значения. Обычно эти фармацевтические композиции содержат в качестве активного агента соединение, определенное структурными формулами (I), (II) или (III).

В дополнительном варианте данное изобретение относится к способам применения этих новых соединений в качестве антиэстрогенных агентов. Новые антиэстрогенные соединения находят применение в лечении индивидуумов с нарушениями, которые являются эстрогензависимыми, т.е. состояний или заболеваний, которые являются эстрогениндуцируемыми или эстрогенстимулируемыми. Важные примеры подобного применения включают в себя лечение раковых опухолей молочной железы, матки, яичников и поджелудочной железы. Эти соединения могут быть также применены в способах лечения некоторых состояний и нарушений, которые не являются эстрогензависимыми, например независимых от эстрогена раковых заболеваний и, в частности, заболеваний, которые являются резистентными ко многим лекарственным средствам.

Еще в одном варианте данное изобретение относится к способам применения соединений данного изобретения в качестве тканеселективных антиэстрогенных агентов, т.е. в качестве "SERM", для лечения или предупреждения нарушений молочной железы, для увеличения костной массы и/или ингибирования потери костной массы, для снижения холестерина в сыворотке и т.п.

Фиг.1 иллюстрирует в форме графика действие двух характерных соединений данного изобретения на трабекулярную плотность кости в подвергнутых овариэктомии крысах, оцененное в примере 42 данного изобретения.

Фиг.2 иллюстрирует в форме графика действие двух характерных соединений данного изобретения на уровни пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче в подвергнутых овариэктомии крысах, оцененное в примере 42 данного изобретения.

Фиг.3 иллюстрирует в форме графика действие двух характерных соединений данного изобретения на уровни в сыворотке щелочной фосфатазы в подвергнутых овариэктомии крысах, оцененное в примере 42 данного изобретения.

Определения и номенклатура:

Перед раскрытием и описанием соединений, композиций и способов данного изобретения следует отметить, что данное изобретение не ограничивается конкретными реагентами или условиями реакций/ конкретными фармацевтическими носителями или конкретными схемами приема, которые могут, конечно, варьироваться. Также должно быть понятно, что используемая в описании терминология предназначена только для цели описания конкретных вариантов и не предназначена для ограничения.

Следует отметить, что, в применении в описании и прилагаемой формуле изобретения, единственные формы (артикли "a", "an" и "the") включают в себя и множественные формы, если контекст не дает ясно других указаний. Так, например, ссылка на "антиэстрогенный агент" включает в себя смеси антиэстрогенных агентов, ссылка на "фармацевтический носитель" включает в себя смеси двух или более таких носителей, и т.п.

В этом описании и в формуле изобретения, которые следуют далее, будет приведен ряд терминов, которые должны быть определены как имеющие следующие значения:

Термин "алкил", используемый здесь, относится к разветвленной или неразветвленной углеводородной группе из 1-24 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, октил, децил, тетра-децил, гексадецил, эйкозил, тетракозил и т.п., а также к циклоалкильным группам, таким как циклопентил, циклогексил и т.п. Термин "низший алкил" обозначает алкильную группу из одного-шести атомов углерода, предпочтительно одного-четырех атомов углерода. Термин "циклоалкил" в применении здесь относится к циклическому углеводороду из 3-8 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "алкенил", используемый здесь, относится к разветвленной или неразветвленной углеводородной группе из 2-24 атомов углерода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь, такой как этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, октенил, деценил, тетрадеценил, гексадеценил, эйкозенил, тетракозенил и т.п. Предпочтительные здесь алкенильные группы содержит 2-12 атомов углерода. Термин "низший алкенил" подразумевает алкенильную группу из двух-шести атомов углерода, предпочтительно двух-четырех атомов углерода. Термин "циклоалкенил" подразумевает циклическую алкенильную группу из трех-восьми, предпочтительно пяти-шести атомов углерода.

Термин "алкинил", применяемый здесь, относится к разветвленной или неразветвленной углеводородной группе из 2-24 атомов углерода, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь, такой как этинил, н-пропинил, изопропинил, н-бутинил, изобутинил, октинил, децинил и т.п. Предпочтительные здесь алкинильные группы содержит 2-12 атомов углерода. Термин "низший алкинил" подразумевает алкинильную группу из двух-шести атомов углерода, предпочтительно двух-четырех атомов углерода.

Термин "алкилен", используемый здесь, относится к дифункциональной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной группе из 1-24 атомов углерода, такой как метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, н-гексилен, децилен, тетрадецилен, гексадецилен и т.п. Термин "низший алкилен" относится к алкиленовой группе из одного-шести атомов углерода, предпочтительно одного-четырех атомов углерода.

Термин "алкенилен", применяемый здесь, относится к дифункциональной разветвленной или неразветвленной углеводородной группе из 2-24 атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, такой как, этенилен, н-пропенилен, н-бутенилен, н-гексенилен и т.п. Термин "низший алкенилен" относится к алкениленовой группе из двух-шести атомов углерода, предпочтительно двух-четырех атомов углерода.

Термин "алкокси", применяемый здесь, подразумевает алкильную группу, связанную через одну концевую простую эфирную связь; т.е. группа "алкокси" может быть определена как -O-алкил, где алкил имеет укзанное выше значение. Группа "низший алкокси" подразумевает группу алкокси, содержащую один-шесть, более предпочтительно один четыре атома углерода.

Термин "ацил" используется в его общепринятом смысле для обозначения заместителя алкил-С-(О)-, где алкил имеет указанное выше значение. Термин "низший ацил" относится к ацильной группе, в которой алкильная часть этой группы содержит один-шесть, более предпочтительно один четыре атома углерода.

Термин "арил", используемый здесь, и, если нет других указаний, относится к ароматическим группам, содержащим 1-3 ароматических кольца, конденсированных или связанных, и либо незамещенным, либо замещенным 1 или несколькими заместителями, обычно выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и т.п. Предпочтительные арильные заместители содержат 1 ароматическое кольцо или 2 конденсированных или связанных ароматических кольца. Термин "арилен" относится к дифункциональным ароматическим разновидностям, содержащим 1-3 ароматических кольца, замещенных 1 или несколькими заместителями, описанными выше. Предпочтительные ариленовые заместители содержат одно ароматическое кольцо (например, фенилен) или 2 конденсированных или связанных ароматических кольца (например, бифенилен).

Термин "аралкил" относится к арильной группе с алкильным заместителем. Термин "аралкилен" относится к ариленовой группе с алкильным заместителем.

Термин "алкарил" относится к алкильной группе, которая имеет арильный заместитель. Термин "алкарилен" относится к алкиленовой группе, которая имеет арильный заместитель.

Термин "гетероциклический" относится к пяти- или шестичленной моноциклической структуре или к восьми-одиннадцатичленному бициклическому гетероциклу. "Гетероциклические" заместители могут быть или могут не быть ароматическими, т.е. они могут быть либо гетероарилом, либо гете-роциклоалкилом. Каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и одного-трех, обычно одного или двух, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, обычно азота и/или кислорода.

Термин "гало" или "галоген" используется здесь в общепринятом смысле для обозначения заместителя хлора, брома, фтора или йода. Термины "галогеналкил", "галогеналкенил" или "галогеналкинил" (или "галогенированный алкил", "галогенированный алкенил" или "галогенированный алкинил") относятся к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, соответственно, в которой, по меньшей мере, один из атомов водорода был заменен атомом галогена.

Термин "гидрокарбил" используется в его общепринятом смысле для обозначения углеводородной группы, содержащей углерод и водород, и может быть алифатическим, алициклическим или ароматическим или может содержать комбинацию алифатических, алициклических и/или ароматических частей молекулы. Алифатический и алициклический гидрокарбил могут быть насыщенными или они могут содержать одну или более ненасыщенных связей, обычно двойных связей. Гидрокарбильные заместители обычно содержат 1-24 атомов углерода, обычно более 1-12 атомов углерода, и могут быть замещены различными заместителями и функциональными группами или могут быть модифицированы таким образом, что они содержат простую эфирную, тиоэфирную связи, -NH-, -NR-, -С(О)-, -С(О)-О- и/или другие связи.

"Необязательный" или "необязательно" означают, что описанное далее обстоятельство может иметь место или не иметь места, так что это описание включает в себя случаи, в которых данное обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не имеет места. Например, фраза "необязательно замещенный" означает, что заместитель, не являющийся водородом, может присутствовать или отсутствовать, и, таким образом, описание включает в себя структуры, в которых неводородный заместитель присутствует, и структуры, в которых неводородный заместитель отсутствует. Подобным образом, фраза "необязательно присутствующая" двойная связь, указанная пунктирной линией (----) в химической формуле, означает, что двойная связь может присутствовать или отсутствовать, и, если она отсутствует, то указывается простая связь.

Термины "лечение" и "обработка", используемые здесь, относятся к уменьшению тяжести и/или частоты симптомов, устранению симптомов и/или лежащей в их основе причины, предупреждению появления симптомов и/или лежащей в их основе причины и улучшению или излечению повреждения. Так, например, данный способ "лечения" эстрогензависимого нарушения, как используемый здесь термин, включает в себя как предупреждение этого нарушения, так и лечение нарушения в индивидууме с клиническими симптомами.

Термины "эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" или "эффективное антиэстрогенное количество" агента, раскрытое данным изобретением, означают нетоксичное, но достаточное количество этого агента, необходимого для обеспечения желаемого профилактического или терапевтического эффекта. Как будет показано ниже, точное требующееся количество будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния этого субъекта, тяжести состояния, подлежащего лечению, и конкретного антиэстрогенного агента и способа введения и т.п.Таким образом, невозможно дать определение точного "эффективного количества". Однако подходящее "эффективное" количество в каждом индивидуальном случае может быть определено специалистом в данной области с использованием лишь рутинного экспериментирования.

Под "фармацевтически приемлемым носителем" подразумевают материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, т.е. этот материал может быть введен в индивидуум вместе с выбранным антиэстрогенным агентом без индуцирования каких-либо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится. Подобным образом, "фармацевтически приемлемая" соль или "фармацевтически приемлемый" сложный эфир нового соединения в применении здесь является солью или сложным эфиром, которые не являются биологически или иным образом нежелательными.

Под "антиэстрогенным" в применении здесь подразумевают соединение, которое имеет тенденцию ингибирования in situ продуцирование эстрогенов, таких как эстрадиол, после введения их индивидууму-млекопитающему. Не претендуя на теоретическое объяснение, авторы изобретения считают, что соединения данного изобретения являются антиэстрогенными по характеру благодаря конкурентному блокированию связывания эстрогена с его рецептором, в частности, в ткани молочной железы и матки. Антиэстрогенная активность может быть оценена по ингибированию эстрадиолиндуцированной активности щелочной фосфатазы в клетках Ишикава человека, например, с использованием процедур, описанных в примере 40 в описании.

Обычно новые антиэстрогенные агенты ингибируют стимулируемую 10^-9 M эстрадиолом активность щелочной фосфатазы по меньшей мере на 30%, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно на 45%, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно на 75% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно на 90%.

Под термином "по существу не имеет эстрогенной активности", применяемый здесь, имеют в виду соединение, которое имеет, приблизительно менее 5%, предпочтительно приблизительно менее 2% эстрогенной активности эстрадиола (как может быть определено, например, с использованием процедур, описанных в примере 40). Термин "уменьшенная эстрогенная активность" относится к соединению, которое имеет 60% или менее эстрогенной активности эстрадиола.

Термин "тканеселективный", используемый здесь, относится к соединениям данного изобретения, которые действуют как SERM, т.е. они являются антиэстрогенными в репродуктивной ткани, в частности в ткани молочной железы и/или матки, имеют уменьшенную эстрогеннную активность или вообще не имеют эстрогенной активности в репродуктивной ткани, но производят благоприятные эстрогенподобные эффекты в других отношениях, в том числе, но не только, в отношении костного и липидного метаболизма. То-есть, такие соединения действуют как агонисты эстрогена на метаболизм костной ткани и холестерина.

В описании местоположения групп и заместителей будут использоваться приведенные выше системы нумерации, чтобы согласовать нумерацию циклопентанфенантренового ядра с конвенцией, используемой ИЮПАК или Chemical Abstracts Service. Термин "стероид" в применении здесь обозначает соединения, имеющие вышеупомянутое циклопентанфенантреновое ядро.

В этих структурах использование сплошных и пунктирных линий для обозначения конкретной конформации групп также соответствует конвенции обозначения стероидов ИЮПАК. Символы "" и "" указывают специфическую стереохимическую конфигурацию заместителя при асимметричном атоме углерода в химической структуре, как нарисовано. Так, "", обозначаемая прерывистой линией, указывает, что рассматриваемая группа находится ниже главной плоскости нарисованной молекулы, а "", обозначенная сплошной линией, указывает, что эта группа в рассматриваемом положении находится выше главной плоскости этой молекулы, как нарисовано.

Кроме того, пяти- и шестичленные кольца стероидной молекулы часто обозначаются А, В, С и D, как показано.

Новые соединения:

Новые соединения, являются антиэстрогенными агентами, которые имеют как антиэстрогенную активность, так и уменьшенную эстрогенную активность, как может быть определено по степени ингибирования и степени стимуляции соответственно эстрадиолиндуцированной активности щелочной фосфатазы в клетках Ишикава человека. Соединения данного изобретения имеют антиэстрогенную активность, эффективную для ингибирования стимулированной 10^-9 М эстрадиолом активности щелочной фосфатазы по меньшей мере на 30%, и эстрогенную активность менее приблизительно 5% в отношении стимуляции активности щелочной фосфатазы 10^-9 М эстрадиолом. Предпочтительные соединения данного изобретения имеют 1,3,5-эстратриеновые ядра и замещены либо в положении С-17, либо в положении С-11 молекулярной группой, которая делает эти соединения эффективными в конкурентном блокировании связывания эстрогена с его рецепторами. Из них более предпочтительными соединениями являются 17-замещенные, "17-дезокси"-соединения, т.е. не имеющие атома кислорода, связанного непосредственно с положением С-17. Особенно предпочтительными соединениями являются 17-дезокси-1,3,5-эстратриены, которые проявляют тканеспецифическую фармакологию, т.е. соединения, которые действуют как SERM благодаря проявлению антагонизма в отношении эстрогена в репродуктивной ткани, но производят благоприятные эстрогенподобные эффекты в других местах в теле, в частности, в отношении метаболизма костной ткани и липидного метаболизма.

Формула (I) представляет первую группу соединений, являющихся примерами соединений данного изобретения:

в которой r1 и r2 обозначают необязательно двойные связи и R выбран из группы, состоящей из С и N, и, когда R обозначает С, находится либо в Е-, либо в Z-конфигурации. В предпочтительных соединениях здесь R обозначает С.

Другие заместители, X, X' и R¹-R¹⁰, определяются следующим образом.

Х обозначает гидрокарбил, обычно и предпочтительно включающий в себя, по меньшей мере, один атом кислорода, атом серы и/или атом азота в форме -О-, -S-, -NH- или -N(алкил)-связи, предпочтительно -N(низший алкил)-связи, и необязательно содержащий дополнительные заместители и функциональные группы, такие как гидроксил, оксо, алкокси, амино, алкилзамещенный амино, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или т.п. Когда присутствует r1, так что эта связь с Х осуществляется через двойную связь, предпочтительными Х-частями молекулы являются CH-Y и N-Y. Когда r1 отсутствует, так что связь с Х осуществляется через простую связь, предпочтительные Х-части молекулы представлены -Z-Y, -СН-Y¹Y² или -NR²⁶Y, где Y, Y¹ и Y² имеют определенные выше значения, Z являет