Энантиомерночистый 2,4-дизамещенный 2-(2,6-дифторфенил)-4- (4'-трифторметилбифенил-4-ил)-4,5-дигидрооксазол, способ его получения, пестицидная композиция и способ ее приготовления, способ борьбы с вредителями, материал для размножения растений и композиция для уничтожения эктопаразитов и эндопаразитов

Патент 2233838

Авторы

Классы МПК

Реферат

Изобретение относится к энантиомеру формулы

в свободной форме или в форме соли, характеризующийся отрицательным оптическим вращением _D (Na_D, 589 нм) в метаноле. Способ получения энантиомеров формулы I, каждый в свободной форме или в форме соли, согласно которому смесь энантиомеров формулы I, соответственно в свободной форме или в форме соли, разделяют с помощью хроматографии на колонках на хиральной стационарной фазе с помощью органических растворителей или смесей растворителей и требуемый энантиомер выделяют, или полученный с помощью указанного способа свободный энантиомер формулы I превращают в соль, или полученную с помощью указанного способа соль энантиомера формулы I превращают в свободное соединение формулы I или в другую соль. Пестицидная композиция, включающая в качестве действующего вещества практически чистый энантиомер формулы I в свободной форме или в форме агрохимически приемлемой соли и адъювант. Способ борьбы с вредителями, включающий обработку пестицидной композицией вредителей или мест их обитания. Способ приготовления пестицидной композиции, которая содержит по меньшей мере один адъювант и который предусматривает тщательное смешение и/или размалывание действующего вещества с адъювантом(ами). Композиция для уничтожения эктопаразитов или эндопаразитов на людях или животных, включающая практически чистый энантиомер формулы I и физиологически приемлемый адъювант. Технический результат – новый энантиомер. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Объектом настоящего изобретения являются энантиомеры формулы

способ их получения и применение содержащих их композиций; промежуточные продукты в свободной форме или в форме соли, предназначенные для получения этих соединений в свободной форме или в форме соли.

Энантиомерные смеси соединений формулы I известны из литературы, например, из ЕР 0432661, ЕР 0696584 и DE 19523388, они применяются прежде всего для борьбы с вредителями в области защиты растений. Несмотря на их достаточно высокую эффективность, активность известных энантиомерных смесей в отношении всех вредителей при их применении в качестве пестицидов не всегда является полностью удовлетворительной, в связи с чем существует потребность в разработке соединений, обладающих более высокой эффективностью в качестве средств борьбы с вредителями, указанная задача согласно изобретению решается путем получения практически чистых энантиомеров формулы I.

Неожиданно было установлено, что поставленная задача в значительной степени может быть решена путем применения чистых энантиомеров формулы I, полученных согласно изобретению. Было установлено, что соответствующий энантиомер по изобретению, обозначенный далее как энантиомер А, не только обладает более высокой эффективностью в отношении вредителей, чем смесь энантиомеров, но помимо этого, что также является совершенно неожиданным, в несколько раз лучше переносится обрабатываемыми им животными и растениями по сравнению со смесью энантимеров, в то время как другой энантиомер, обозначенный далее как энантиомер Б, не обладает эффективностью в отношении вредителей или обладает существенно более низкой эффективностью. Отличаясь более высокой эффективностью, энантиомер А является менее опасным при его применении, поскольку количество действующего вещества может быть повышено до требуемого уровня для осуществления эффективной борьбы с теми вредителями, которые трудно поддаются уничтожению, без одновременного повышения риска нанесения вреда обрабатываемому животному или растению. Улучшенные характеристики энантиомера А делают его чрезвычайно перспективным для применения в качестве компонента смеси, содержащей другие действующие вещества, например с целью расширения спектра активности. В смеси оба компонента могут применяться в значительно более низких дозах, при этом отсутствуют все недостатки, связанные с присутствием ненужного неактивного энантиомера Б в качестве одного из компонентов смеси. Кроме того, с точки зрения возможности успешного регулирования устойчивостью вредителей целесообразно применять чистый энантиомер А, поскольку постоянное присутствие сублетальной дозы неактивного энантиомера Б может в значительной степени ускорить развитие устойчивости вредителя-мишени.

Кроме того, ценным свойством энантиомеров формулы I являются их улучшенные характеристики кристаллизации и свойства, облегчающие изготовление на их основе препаративных форм.

Энантиомер А формулы I характеризуется отрицательным оптическим вращением в поляризованном Na_D-свете (589 нм) натриевой паросветовой лампы и значительно более активен, чем энантиомер Б.

Таким образом, согласно изобретению энантиомер А формулы I предложен в качестве пестицида, прежде всего для борьбы с насекомыми и представителями отряда Acarina.

Предпочтительными являются энантиомеры, чистота которых составляет по меньшей мере 95%.

Соединения формулы I могут образовывать соли, например, кислотно-аддитивные соли. Они могут быть образованы, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота или галогенводородная кислота, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как С₁-С₄алканкарбоновые кислоты, соответствующим образом замещенные, например галогеном, например, уксусная кислота, такими как необязательно ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, малеиновая, фумаровая или фталевая кислота, такими как гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, молочная, яблочная, малеиновая, винная, или лимонная кислота, или бензойная кислота, или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как С₁-С₄алкансульфоновые или арилсульфоновые кислоты, необязательно замещенные, например, галогеном, например метансульфоновая или пара-толуолсульфоновая кислота. Предпочтительной является свободная форма. Из солей энантиомеров формулы I предпочтительными являются агрохимически приемлемые соли. Выше и ниже в контексте настоящего описания подразумевается, что свободные энантиомеры формулы I и их соли аналогичным образом включают также соответствующие соли или свободные энантиомеры формулы I.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными являются энантиомеры, чистота которых составляет примерно 95-100%, предпочтительно 98-100%.

Энантиомеры формулы I по изобретению могут быть получены из известных смесей энантиомеров с помощью соответствующих методов разделения энантиомеров. Такие методы включают, например, физические методы, такие как фракционированная кристаллизация или хроматография, необязательно с использованием хиральных стационарных фаз, а также дериватизация с использованием определенных оптически активных адъювантов и разделения пар энантиомеров, полученных с помощью указанных методов. Далее из таких выделенных энантиомерных производных после отщепления адъюванта получают оптически чистые антиподы. Еще одним методом получения энантиомеров из рацематов является стереоселективный синтез из оптически активных исходных продуктов.

В настоящее время установлено, что энантиомеры формулы I могут быть получены разделением смесей энантиомеров с помощью хроматографии на колонках на хиральной стационарной фазе с использованием органических растворителей или смесей растворителей, предпочтительно спиртов, необязательно смешанных с углеводородами, наиболее предпочтительно этанола или смеси изопропанола и гексана.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что энантиомеры формулы I могут применяться не только для защиты растений аналогично применению смесей энантиомеров, но также с успехом применяться для предупреждения заражения или для борьбы с экто- и эндопаразитами людей и, предпочтительно, скота, домашних животных и комнатных животных.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что энантиомеры А и Б формулы I по изобретению не только заметно отличаются по биологической активности, но также обладают совершенно различной биоцидной активностью. Энантиомер А по меньшей мере в 100-1000 раз более активен, чем Б, при этом активность энантиомера Б не соответствует активности, принятой для поступающих в продажу средств защиты растений. Энантиомер Б не может рассматриваться как биологически активный, поскольку при его применении слишком много паразитов выживают. Кроме того, следует избегать применения энантиомера Б, поскольку он может способствовать развитию устойчивости. Суммируя вышесказанное, можно сделать заключение, что активность смеси энантиомеров исключительно определяется энантиомером А, а энантиомер Б не принимает в этом участия. При этом переносимость энантиомера А во много раз выше, чем энантиомера Б. Это позволяет достигать такой же активности с помощью более низких доз действующего вещества по сравнению со смесью энантиомеров, а лучшая переносимость также позволяет применять более высокие дозы с целью осуществления эффективной борьбы с вредителями, которых трудно уничтожать, не нанося при этом вреда растению-хозяину или животному-хозяину. Упомянутые в качестве примера насекомые-вредители включают:

представителей отряда Lepidoptera, например

Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae spp., Amylois spp., Anticarsia gemmatalis spp., Archips spp., Argyrotaenia spp., Autographa spp., Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydia spp., Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Ephestia spp., Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Operopthera spp., Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni и Yponomeuta spp.;

отряда Coleoptera, например

Agriotes spp., Anthonomus spp., Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cocmopolites spp., Curculio spp., Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Eremnus spp., Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus spp., Melolontha spp., Orycaephilus spp., Otiorhyncus spp., Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Tenebrio spp., Tribolium spp. и Trogoderma spp.;

отряда Orthoptera, например

Blatta spp., Blatella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Periplaneta spp. и Schistocerca spp.;

отряда Isoptera, например

Reticulitermes spp.;

отряда Psocoptera, например

Liposcelis spp.;

отряда Anoplura, например

Haematopinus spp., Linognatus spp., Pediculus spp.. Pemphigus spp. и Phylloxera spp.;

отряда Mallophaga, например

Damalinea spp. и Trichodectes spp.;

отряда Thysanoptera, например

Frankliniella spp., Hercinothrips spp., Taeniothris spp., Thrips palmi, Thrips tabaci и Scirtothrips aurantii;

отряда Heteroptera, например

Cimex spp., Distantiella theobroma, Dysdercus spp., Euchistus spp., Eurygaster spp., Leptocorisa spp., Nezara spp., Piesma spp., Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophara spp. и Triatoma spp.;

отряда Homoptera, например

Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Bemisia tabaci, Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidum, Chrysomphalus dictyospermi, Coccus hesperidum, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Macrosiphus spp., Myzus spp., Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Paratoria spp., Pemphigus spp., Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Psylla spp., Pulvinaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitoion spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza arytreae и Unaspis citri;

отряда Hymenoptera, например

Acromyrmex, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprioniae, Gilpinia polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Solenopsis spp. и Vespa spp.;

отряда Diptera, например

Aedes spp., Antherigona soccata, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomya spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis pomonella, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. и Tipula spp.;

отряда Siphonaptera, например

Ceratophyllus spp. и Xenopsylla cheopis;

отряда Thysanura, например

Lepisma saccharina и

отряда Acarina, например

Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculus schlechtendali, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus carpini, Eriophyes spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus pratensis, Omithodorus spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Tarsonemus spp. и Tetranychus spp., Acarapis woodi, Cheylettiella parasitivorax, Cytodites nudus, Demodex spp., Knemidocoptes mutans, Otodectes cynotis, Vattoa jacobsoni;

класса нематод, например, представителей семейств Filaridae и Setaridae и родов Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostumum, Oesophagostonum, Chabertia, Trichuris, прежде всего Trichuris vulpis, Strogylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Strogyloides, Heterakis, Toxocara, прежде всего Toxocara canis, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, прежде всего Ancylostoma caninum, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris; Dirofilaria, прежде всего Dirofilaria immitis (heartworm).

Известно, что жизненные циклы различных паразитов, которые могут заражать людей или животных, являются очень сложными, что делает борьбу с этими паразитами весьма затруднительной. Например, паразитоформные клещи могут питаться либо только на одном хозяине, либо на нескольких хозяевах. Они прикрепляются к животному-хозяину и питаются его кровью. Напившиеся крови самки падают с животного-хозяина и после этого откладывают большое количество яиц в защищенном месте в окружающей их среде. Развивающаяся личинка прикрепляется к новому животному-хозяину, где происходит превращение через стадию нимфы во взрослых особей, которые, в свою очередь, питаются кровью до насыщения. Определенные виды в процессе их жизненного цикла питаются на двух, а некоторые на трех хозяевах.

Имеющие экономическое значение паразитоформные клещи прежде всего принадлежат к видам родов Amblyomma, Boophilus, Hyalomma, Ixodes, Rhipicephalus и Dermacentor, главным образом, к видам Boophilus microplus и В. annulatus, и прежде всего к виду В. microplus. Они ответственны за передачу многочисленных заболеваний, поражающих людей и животных. Болезни, которые они главным образом переносят, вызываются бактериями, простейшими, риккетсиями и вирусами. Патогены, вызывающие эти болезни, передаются главным образом с клещами, которые питаются более чем на одном хозяине. Эти болезни могут привести к истощению организма и даже к смерти животных-хозяев. Во многих случаях они наносят существенный экономический ущерб, например, уменьшая количество мяса, получаемого от домашнего скота, повреждая годную к употреблению кожу или снижая производство молока.

С перечисленными выше видами паразитоформных клещей, как правило, борются в зависимости от типа заражения, обрабатывая зараженных животных активной в качестве акарицида композицией, т.е. с использованием истребительных мероприятий. Однако встречаемость паразитоформных клещей, например, на пастбищах, в значительной степени зависит от сезонных погодных условий, а заражение животных-хозяев также зависит от их устойчивости к клещам. Это означает, что профилактическое регулирование численности клещей является трудным и требует длительного времени, поскольку, в частности, трудно определить уровень заражения паразитами и устойчивость к ним животных. Кроме того, когда делаются попытки осуществить профилактическое регулирование численности паразитов, необходимо очень длительное наблюдение за возможным заражением, что создает дополнительные проблемы. Истребительная борьба с паразитами обычно не является главной целью, поскольку к тому времени, когда результаты этой борьбы начинают проявляться, обычно уже наносится значительный урон.

Принимая во внимание сложный жизненный цикл блох, ни один из известных способов борьбы с этими паразитами не является полностью удовлетворительным, в частности поскольку основой большинства известных способов борьбы является внесение действующего вещества в естественную среду обитания различных стадий развития блох. Однако этот способ является очень сложным и часто ненадежным, поскольку различные стадии, через которые проходят блохи в своем развитии, обладают очень разной чувствительностью к различным классам соединений.

Заражение блохами животных, в частности собак и кошек, сопровождается неприятными воздействиями не только на животных, которые подлежат обработке, но и на владельцев животных. Эти неприятные воздействия могут привести, например, к локальному раздражению, причиняющему беспокойство зуду или даже к аллергии, и часто приводят к интенсивному расчесыванию. Кроме того, животные, зараженные блохами, постоянно подвержены риску заражения Dipylidium spp. (т.е. ленточными червями, цестодами), которые переносятся блохами.

При создании изобретения неожиданно установлено, что определенные формы применения, например, местное нанесение, но особенно системное применение энантиомера А формулы I при необходимости с одним или несколькими соединениями из других химических классов, например, с метопреном, гидропреном, дицикланилом и цитиоатом, с целью усиления действия может привести к очень быстрому и полному уничтожению этих эктопаразитов, такая обработка позволяет блокировать полный цикл развития паразитов, и в то же самое время позволяет эффективно бороться с эндопаразитами. Эти композиции могут полностью проявлять свое исключительно высокое антипаразитарное действие при системном пути введения животным, т.е. перорально, парентерально, подкожно, внутримышечно и внутривенно. С помощью настоящего изобретения стало возможным простым методом путем избирательного периодического применения этих соединений нарушать цикл постоянного повторного заражения животных-хозяев различными паразитами и на длительное время достигать полного уничтожения паразитов. Паразиты либо непосредственно уничтожаются, либо композиции препятствуют их воспроизводству, либо происходит нарушение развития и/или роста личиночных стадий, в результате чего они утрачивают способность оказывать вредное действие на животное-хозяина.

Еще одним предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ борьбы с паразитами людей, домашних животных, скота и комнатных животных, включающий применение композиции, которая содержит соединение формулы I или его приемлемую для ветеринарии соль, которая вводится животному-хозяину перорально, парентерально или с помощью имплантата в эффективной в отношении паразитов дозе.

Для изобретения существенным является тот факт, что композицию по изобретению вводят таким образом, что действующие вещества, входящие в состав композиции, могут находиться в крови животного-хозяина в достаточном количестве для того, чтобы препятствовать откладке яиц взрослыми особями и/или развитию вылупившихся из них гусениц-паразитов, включая эндопаразиты, эктопаразиты и другие паразиты, которые могут рассматриваться в качестве переносчиков эндопаразитов.

Эта задача решается с помощью композиции по изобретению с использованием различных форм применения, например, посредством перорального введения композиции, включающей действующие вещества. В этих случаях композиция может, например, иметь форму порошка, таблетки, гранул, капсулы, эмульсии, пены или находиться в микрокапсулированной форме и т.д., причем не является абсолютно необходимым, чтобы эта препаративная форма давалась животному непосредственно, она также может при необходимости добавляться в корм животных. Естественно, что все композиции, предназначенные для введения пероральным путем, могут содержать наряду с обычными входящими в состав композиций вспомогательными веществами другие добавки.

Эти добавки предназначены для усиления их поглощения животным-хозяином, например, представляют собой приемлемые ароматизаторы и корригенты. Вследствие своей простоты пероральный путь введения является одним из предпочтительных объектов изобретения. Еще одной формой введения являются парентеральный путь, например, с помощью подкожной или внутривенной инъекции, местное нанесение, использование имплантата длительного действия (депо) или инъекции микрокапсул (так называемых микросфер).

Пероральное применение включает, например, кормление животных, например собак или кошек, кормом, с которым действующие вещества уже смешаны, например, в форме сухарей, жевательных таблеток, водорастворимых капсул или таблеток, в водорастворимой форме, которая может вноситься в виде капель в корм или в других формах, которые могут смешиваться с кормом для животных. Имплантаты включают любые устройства, которые могут быть введены в тело животного с целью доставки вещества.

Чрескожные формы введения включают, например, подкожное, кожное, внутримышечное и даже внутривенное введение инъецируемых форм. Помимо обычных шприцов и игл для инъекции также могут применяться безигольные системы и композиции для нанесения путем полива или опрыскивания.

С помощью выбора приемлемой композиции можно усилить проницаемость действующих веществ через живую ткань животного и сохранить их доступность. Это является важным, например, в тех случаях, когда используется одно или несколько плохо растворимых действующих веществ, растворимость которых требуется усилить, поскольку в каждый момент времени в общей воде организма животного могут растворяться лишь небольшие количества действующих веществ.

Кроме того, действующие вещества также могут присутствовать в виде композиции, представляющей собой матрицу, которая физически препятствует их разложения и сохраняет доступность действующих веществ. Эту композицию в виде матрицы инъецируют в тело и оставляют там в качестве формы, представляющей собой депо, из которого постоянно происходит выделение действующего вещества. Такие композиции в виде матрицы известны специалистам в данной области. Они, как правило, содержат воскоподобные, полутвердые эксципиенты, такие как, например, растительные воски и полиэтиленгликоли с большой молекулярной массой или сополимеры разлагаемых сложных полиэфиров.

Высокая биологическая доступность действующих веществ также может достигаться путем введения в организм животного имплантата действующих веществ. Такие имплантаты широко распространены в ветеринарной медицине и часто представляют собой силоксановый каучук. В этих имплантатах действующие вещества диспергированы в твердом каучуке или локализованы внутри полости в каучуке. Следует отметить, что в этом случае необходимо выбирать действующие вещества, растворимые в каучуковом имплантате, поскольку их сначала растворяют в каучуке, а затем они непрерывно выделяются из каучукового материала в общую воду организма животного, подлежащего лечению.

Скорость, с которой действующие вещества выделяются из имплантата, и таким образом, время, в течение которого имплантат оказывает действие, как правило, определяется точностью калибровки имплантата (количество действующего вещества в имплантате), окружающей средой, в которой находится имплантат, и составом полимера, из которого изготовлен имплантат.

Введение действующих веществ с помощью имплантата является еще одним предпочтительным объектом настоящего изобретения. Такой тип введения является особенно экономичным и эффективным, поскольку применение имплантата, имеющего соответствующие размеры, гарантирует присутствие постоянной концентрации действующих веществ в ткани животного-хозяина. В настоящее время могут быть сконструированы и имплантированы такие имплантаты, которые обладают способностью поставлять действующие веществ в течение нескольких месяцев.

Смешение ветеринарных адъювантов с кормом для животных хорошо известно в области ветеринарии. Обычно сначала готовят так называемый премикс, в котором действующие вещества диспергированы в жидкости или однородно распределены в твердой среде носителя. Как правило, этот премикс содержит примерно 1-800 г веществ на 1 кг премикса в зависимости от требуемой конечной концентрации в корме.

Однако известно, что действующие вещества могут быть подвергнуты гидролизу или их эффективность может быть уменьшена компонентами корма. Эти действующие вещества обычно включают в состав защитной матрицы, например в желатин, перед добавлением в премикс.

Соединения формулы I по изобретению могут применяться индивидуально или в сочетании с другими биоцидами. Например, для повышения эффективности они могут быть объединены с пестицидами с таким же механизмом действия или для расширения спектра действия они могут быть объединены с соединениями с другим механизмом действия. Также может оказаться целесообразным добавлять вещества, обладающие отпугивающими свойствами, так называемые репелленты. Если требуется расширить спектр действия в отношении эндопаразитов, например червей, то соединения формулы I предпочтительно объединяют с веществами, обладающими эндопаразитицидными свойствами. Конечно, они могут также применяться в сочетании с антибактериальными агентами. Поскольку соединения формулы I являются "имагоцидами", это означает, что они обладают эффективностью, прежде всего, в отношении полностью развившихся стадий паразитов-мишеней, то может оказаться целесообразным добавление пестицидов, которые эффективны как раз в отношении ювенильных стадий, поскольку таким образом можно бороться с большинством паразитов, наносящих большой экономический ущерб. Кроме того, предпринимаются большие усилия для того, чтобы избежать развития устойчивости. Определенные комбинации могут также обладать синергетическим действием, т.е. в этом случае общее количество применяемого действующего вещества может быть уменьшено, что является желательным с экологической точки зрения. Предпочтительные группы компонентов комбинаций и наиболее предпочтительные компоненты комбинаций приведены ниже, при этом комбинации в дополнение к соединению формулы I моет содержать один или несколько компонентов.

Пригодные компоненты для смешения включают биоциды, например, перечисленные ниже инсектициды и акарициды, которые обладают различными механизмами действия и которые хорошо известны специалисту в данной области, например ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; действующие вещества, обладающие таким же механизмом действия, что и ювенильные гормоны (аналоги ювенильных гормонов); действующие вещества, обладающие имагоцидной активностью; инсектициды с широким спектром действия; акарициды и нематоциды с широким спектром действия; а также хорошо известные антигельминтные средства и вещества, отпугивающие насекомых и/или клещей, упомянутые выше репелленты или детергенты. Примерами пригодных инсектицидов и акарицидов, которые не ограничивают объем изобретения, являются:

(I) альдикарб;

(II) азинфос-метил;

(III) бенфуракарб;

(IV) бифентрин;

(V) бупрофезин;

(VI) карбофуран;

(VII) дибутиламинтио;

(VIII) картап;

(IX) хлорфлуазурон;

(X) хлорпирифос;

(XI) цифлутрин;

(XII) лямбда-цигалотрин;

(XIII) альфа-циперметрин;

(XIV) зета-циперметрин;

(XV) дельтаметрин;

(XVI) дифлубензурон;

(XVII) эндосульфан;

(XVIII) этиофенкарб;

(XIX) фенитротион;

(XX) фенобукарб;

(XXI) фенвалерат;

(XXII) формотион;

(XXIII) метиокарб;

(XXIV) гептенофос;

(XXV) имидаклоприд;

(XXVI) изопрокарб;

(XXVII) метамидофос;

(XXVIII) метомил;

(XXIX) мевинфос;

(XXX) паратион;

(XXXI) паратион-метил;

(XXXII) фозалон;

(XXXIII) пиримикарб;

(XXXIV) пропоксур;

(XXXV) тефлубензурон;

(XXXVI) тербуфос;

(XXXVII) триазамат;

(XXXVIII) абамектин;

(XXXIX) фенобукарб;

(XL) тебуфенозид;

(XLI) фипронил;

(XLII) бета-цифлутрин;

(XLIII) силафлуофен;

(XLIV) фенпироксимат;

(XLV) пиридабен;

(XLVI) феназахин;

(XLVII) пирипроксифен;

(XLVIII) пиримидифен;

(XLIX) нитенпирам;

(L) NI-25, ацетамиприд;

(LI) авермектин В₁;

(LII) растительный экстракт, обладающий активностью в отношении насекомых;

(LIII) композиция, содержащая нематоды, обладающие активностью в отношении насекомых;

(LIV) композиция, получаемая из Bacillus subtilis;

(LV) композиция, содержащая грибы, обладающие активностью в отношении насекомых;

(LVI) композиция, содержащая вирусы, обладающие активностью в отношении насекомых;

(LVII) АС 303630;

(LVIII) ацефат;

(LIX) акринатрин;

(LX) аланикарб;

(LXI) альфаметрин;

(LXII) амитраз;

(LXIII) AZ 60541;

(LXIV) азинфос А;

(LXV) азинфос М;

(LXVI) азопиклотин;

(LXVII) бендиокарб;

(LXVIII) бенсултап;

(LXIX) бета-цифлутрин;

(LXX) ВРМС;

(LXXI) брофенпрокс;

(LXXII) бромофос А;

(LXXIII) буфенкарб;

(LXXIV) бутокарбоксин;

(LXXV) бутилпиридабен;

(LXXVI) кадусафос;

(LXXVII) карбарил;

(LXXVIII) карбофенотион;

(LXXIX) хлоэтокарб;

(LXXX) хлорэтоксифос;

(LXXXI) хлормефос;

(LXXXII) цис-ресметрин;

(LXXXIII) клоцитрин;

(LXXXIV) клофентезин;

(LXXXV) цианофос;

(LXXXVI) циклопротрин;

(LXXXVII) цигексатин;

(LXXXVIII) деметон М;

(LXXXIX) деметон S;

(ХС) деметон-S-метил;

(XCI) дихлофентион;

(XCII) диклофос;

(XCIII) диэтион;

(XCIV) диметоат;

(XCV) диметилвинфос;

(XCVI) диоксатион;

(XCVII) эдифенфос;

(XCVIII) эмамектин;

(XCIX) эсфенвалерат;

(С) этион;

(CI) этофенпрокс;

(СII) этопрофос;

(CIII) этримфос;

(CIV) фенамифос;

(CV) фенбутатионоксид;

(CVI) фенотиокарб;

(CVII) фенпропатрин;

(CVIII) фенпирад;

(CIX) фентион;

(СХ) флуазинам;

(CXI) флуциклоксурон;

(CXII) флуцитринат;

(CXIII) флуфеноксурон;

(CXIV) флуфенпрокс;

(CXV) фонофос;

(CXVI) фостиазат;

(CXVII) фубфенпрокс;

(CXVIII) HCH;

(CXIX) гексафлумурон;

(СХХ) гекситиазокс;

(CXXI) ипробенфос;

(CXXII) изофенфос;

(CXXIII) изоксатион;

(CXXIV) ивермектин;

(CXXV) лямбда-цигалотрин;

(CXXVI) малатион;

(CXXVII) мекарбам;

(CXXVIII) мезулфенфос;

(CXXIX) метальдегид;

(СХХХ) метолкарб;

(CXXXI) милбемектин;

(CXXXII) моксидектин;

(CXXXIII) налед;

(CXXXIV) NC 184;

(CXXXV) ометоат;

(CXXXVI) оксамил;

(CXXXVII) оксидеметон М;

(CXXXVIII) оксидепрофос;

(CXXXIX) перметрин;

(CXL) фентоат;

(CXLI) форат;

(CXLII) фосмет;

(CXLIII) фоксим;

(CXLIV) пиримифос М;

(CXLV) пиримифос А;

(CXLVI) промекарб;

(CXLVII) пропафос;

(CXLVIII) протиофос;

(CXLIX) протоат;

(CL) пирахлофос;

(CLI) пирадафен-тион;

(CLII) пиресметрин;

(CLIII) пиретрум;

(CLIV) RH 5992;

(CLV) салитион;

(CLVI) себуфос;

(CLVII) сульфотеп;

(CLVIII) сульпрофос;

(CLIX) тебуфенпирад;

(CLX) тебупиримфос;

(CLXI) тефлутрин;

(CLXII) темефос;

(CLXIII) тербам;

(CLXIV) тетрахлорвинфос;

(CLXV) тиафенокс;

(CLXVI) тиодикарб;

(CLXVII) тиофанокс;

(CLXVIII) тионазин;

(CLXIX) турингиенсин;

(CLXX) тралометрин;

(CLXXI) триартен;

(CLXXII) триазофос;

(CLXXIII) триазурон;

(CLXXIV) трихлорфон;

(CLXXV) трифлумурон;

(CLXXVI) триметакарб;

(CLXXVII) вамидотион;

(CLXXVIII) ксилилкарб;

(CLXXIX) YI 5301/5302;

(CLXXX) зетаметрин;

(CLXXXI) DPX-MP062;

(CLXXXII) RH-2485;

(CLXXXIII) D 2341;

(CLXXXIV) XMC (3,5-ксилиметилкарбамат);

(CLXXXV) луфенурон;

(CLXXXVI) флуазурон;

(CLXXXVII) метопрен;

(CLXXXVIII) гидропрен;

(CLXXXIX) феноксикарб;

(CXC) хлорфенапир или

(CXCI) спиносад.

Примеры приемлемых антигельминтозных средств, которые не ограничивают объем изобретения, приведены ниже, некоторые из приведенных в качестве примеров соединений помимо антигельминтозной активности также обладают инсектицидными и акарицидными свойствами и в некоторых случаях уже были включены в приведенный выше перечень:

(А1) празиквантел=2-циклогексилкарбонил-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино [2,1-] изохинолин

(А2) клозантел=3,5-дийод-N-[5-хлор-2-метил-4-(а-циано-4-хлорбензил)-фенил] салициламид

(A3) триклабендазол=5-хлор-6-(2,3-дихлорфенокси)-2-метилтио-1Н-бензимидазол

(А4) левамизол=L-(-)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1b]тиазо

(А5) мебендазол=метиловый эфир (5-бензоил-1Н-бензимидазол-2-

ил)карбаминовой кислоты

(А6) омфалотин=макроциклический продукт ферментации гриба Omphalotus olearius, описанный в WO 97/20857

(А7) абамектин=авермектин В1

(А8) ивермектин=22,23-дигидроавермектин В1

(А9) моксидектин=5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)- 6,28-эпокси-23- (метоксиимино)милбемицин В

(A10) дорамектин=25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)апвермектин Ala

(A11) милбемектин=смесь милбемицина A3 и милбемицина А4

(А12) милбемициноксим=5-оксим милбемектина

Примерами пригодных веществ, обладающих репеллентными свойствами (репеллентов или детергентов), которые не ограничивают объем изобретения, являются:

(R1) РЕЕТ (N, N-диметил-м-толуамид)

(R2) KBR 3023 N-бутил-2-оксикарбонил-(2-гидрокси)пиперидин

(R3) цимиазол=N-2,3-дигидро-3-метил-1,3-тиазол-2-илиден-2,4-ксилиден

Эти компоненты для смесей хорошо известны специалистам в данной области. Большинство из них описано в различных изданиях справочника по пестицидам (Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London), a другие описаны в различных изданиях справочника The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, Нью-Джерси, США или в патентах. Поэтому в приведенном ниже списке указаны некоторые примеры литературных источников:

(I) 2-метил-2- (метилтио)пропиональдегид-О-метилкарбамоилоксим (альдикарб), см. The Pesticide Manual, 11^-е изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 26;

(II) S-(3,4-дигидро-4-оксобензо[d]-[1,2,3]-триазин-3-илметил)-O,O-диметилфосфордитиоат (азинфос-метил), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 67;

(III) этил-N-[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илоксикарбонил(метил)аминотио]-N-изопропил--аланинат (бенфуракарб), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 96;

(IV) 2-метилбифенил-3-илметил-(Z)-(IRS)-цис-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (бифентрин), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр.118;

(V) 2-трет-бутилимино-3-изопропил-5-фенил-1,3,5-тиадиазин-4-он (бупрофезин), см. The Pesticide Manual, 11^-е изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 157;

(VI) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил-метилкарбамат (карбофуран), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 186;

(VII) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил- (дибутиламинотио)метилкарбамат (карбосульфан), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 188;

(VIII) S',S'-(2-диметиламинотриметилен)-бис(тиокарбамат) (картап), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 193;

(IX) 1-[3,5-дихлор-4-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (хлорфлуазурон), см. The Pesticide Manual, 11^-eизд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 213;

(X) O,O-диэтил-O-3,5,6-трихлор-2-пиридилфосфортиоат (хлорпирифос), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 235;

(XI) (RS)--циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (цифлутрин), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 293;

(XII) смесь (S)--циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат и (R)--циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (лямбда-цигалотрин), см. The Pesticide Manual, 11^-е изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 300;

(XIII) рацемат, включающий (S)--циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат и (R)--циано-3-феноксибензил-(1S,3S)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (альфа-циперметрин), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 308;

(XIV) смесь стереоизомеров (S)--циано-3-феноксибензил (1RS,3RS,IRS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (зета-циперметрин), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 314;

(XV) (S)--циано-3-феноксибензил-(1R,3R)-3-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (дельтаметрин), см. The Pesticide Manual, 11^-е изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 344;

(XVI) (4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (дифлубензурон), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд.,. (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 395;

(XVII) (1,4,5,6,7,7-гексахлор-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-иленбисметилен)сульфит (эндосульфан), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 459;

(XVIII) -этилтио-орто-толилметилкарбамат (этиофенкарб), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 479;

(XIX) O,O-диметил-O-4-нитро-м-толилфосфортиоат (фенитротион), см. The Pesticide Manual, 11^-е изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 514;

(XX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 516;

(XXI) (RS)--циан-3-феноксибензил-(RS)-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутират (фенвалерат), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 539;

(XXII) S-[формил(метил)карбамоилметил]-O,O-диметилфосфордитиоат (формотион), см. The Pesticide Manual, 11^-e изд., (1997), The British Crop Protection Council, Лондон, стр. 625;

(XXIII) 4-метилтио-3,5-ксилил