2233841 - Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта

Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта

Реферат

-Карболиновые соединения общей формулы (I) или (II)

их рацемические и диастереомерные смеси и оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, где ---- представляет необязательную связь; Х представляет N или N-R⁴, где Х означает N, когда присутствуют обе необязательные связи, и Х означает NR⁴, когда указанные связи отсутствуют; R¹ представляет Н; R² представляет (C₁-C₁₂)алкил, (С₀-С₆)алкил-С(О)-NH-(CH₂)_mZ³ или необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом, (C₁-С₆)алкокси или нитрогруппой фенил; Z³ представляет (С₆Н₆)₂СН- (дифенилметилен), N,N-ди-(C₁-C₁₂)алкиламино, имидазолил, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, замещенный бензильной группой, пиразолидинил, замещенный (C₁-С₆)алкилом, пиперазинил, замещенный (C₁-С₆)алкилом; R³ представляет Н; R⁴ представляет Н или -C(=Y)-N(Х¹X²) , где Y представляет О; X² представляет -(CH₂)_m-Y¹-X³, где X³ представляет незамещенный фенил; R⁵ представляет (C₁-C₁₂)алкил, -(CH₂)_m-Y¹-(СН₂)_m-фенил-(Х¹)_n, (С₃-С₁₂)циклоалкил, -(CH₂)_m-S-(C₁-C₁₂)алкил, (C₁-C₁₂)алкил-S-S-(C₁-C₁₂)алкил, -(СН₂)_m-(C₂-C₁₂)алкенил, фенил, незамещенный или замещенный (C₁-C₆)алкилом, (C₁-C₆)алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, фенилом, (C₁-С₆)алкилтио, амино, циано, CF₃, -О-CF₃, ди-(C₁-С₆)алкиламино(C₁-С₆)алкокси, (C₁-С₆)алкилкарбониламино или группой ; группу , незамещенную или замещенную нитрогруппой; Y¹ означает -О или связь; R⁶ и R⁷ представляют Н; X¹ - водород; m представляет целое число от 0 до 2 и n представляет целое число от 0 до 5, R⁸-(C₁-C₁₂)алкил или R⁵ и R⁸, взятые вместе с C, к которому они присоединены, образуют спиро(C₄-C₁₂)циклоалкил или фрагмент , А - связь, -CO-, -C(O)O-, -C(O)NH- или -C(S)NH, В - связь или -(CH₂)_q, где q - целое число 1-6, J¹ - N-R⁶ или S; J² - NR¹, O или S; J³ - H₁(C₁-C₆)алкил, фенил, возможно замещенный (C₁-C₆)алкилом или CF₃, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способы связывания, достижение агонистического/антагонистическогог эффекта у одного или нескольких рецепторов соматостатинового подтипа. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формул (I) и (II) и к композициям, содержащим указанные соединения, которые селективно связываются с подтипами соматостатиновых рецепторов, и к использованию указанных соединений для лечения патологических расстройств, опосредуемых подтипами соматостатиновых рецепторов. Показано, что соматостатин (фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина, SRIF), тетрадекапептидный гормон, первоначально выделенный из коровьего гипоталамуса (Brazeau P. et al., Science 179, 77-79, 1973), оказывает широкий спектр регуляторных действий на высвобождение различных гормонов, таких как гормон роста, пролактин, глюкагон, инсулин, гастрин (Bloom S.R. & Poldack J.M., Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987). Кроме того, было обнаружено, что аналоги соматостатина проявляют антипролиферативные свойства (Reichlin S.N., Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983) в случае метастаза рака предстательной железы (Parmar H. et al., Clin. Exp. Metastasis, 10, 3-11, 1992) и некоторых других нейроэндокринных опухолей у мужчин (Anthony L. et al., Acta Oncol. 32, 217-223, 1993). Метаболизм соматостатина под действием аминопептидаз и карбоксипептидаз приводит к сокращению продолжительности его действия.

Действие соматостатина опосредуется через связанные с мембраной рецепторы. Гетерогенность его биологических функций послужила основанием для проведения исследований по идентификации взаимосвязи "структура-активность" пептидных аналогов для соматостатиновых рецепторов, которые привели к обнаружению пяти подтипов рецепторов (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89, 251-255, 1992; Raynor К. et al., Mol. Pharmacol. 44, 385-392, 1993). Проводятся широкие исследования функциональной роли этих рецепторов. Связывание с различными типами подтипов соматостатина ассоциируется с лечением следующих состояний и/или заболеваний. Активация типов 2 и 5 ассоциируется с супрессией гормона роста (ГР), и более конкретно с ГР-секретирующими аденомами (акромегалия) и TSH-секретирующими аденомами. Активация типа 2, но не типа 5, ассоциируется с лечением пролактин-секретирующих аденом. Другими индикаторами, ассоциируемыми с активацией соматостатиновых подтипов, является ингибирование инсулина и/или глюкагона, а более конкретно, сахарного диабета, гиперлипидемии, невосприимчивости к инсулину, синдрома X, ангиопатии, пролиферативной ретинопатии, феномена "утренней зари" и нефропатии; ингибирование выделения желудочного сока, и более конкретно, пептических язв, кожно-кишечных и кожно-панкреатических свищей, синдрома раздражения кишечника, демпинг-синдрома, синдрома водянистого стула, диареи, ассоциированной со СПИДом, диареи, ассоциированной с химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечные гормоны; лечения рака, такого как гепатома; ингибирование ангиогенеза; лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит, хронического отторжения аллотрансплантата, нарушений, связанных с ангиопластикой, предотвращение кровотечения при трансплантации сосудов и желудочно-кишечного кровотечения. Агонисты соматостатина могут также использоваться для снижения веса тела пациента.

При исследовании лекарственных средств ключевой задачей является минимизация побочных эффектов путем разработки высокоэффективных и селективных лекарственных молекул. В опубликованной недавно работе по разработке непептидных структур (Hirschmann R. et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568, 1993; Papageorgiou С. & Borer X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272, 1966) описаны соединения с низкой аффинностью по отношению к соматостатиновому рецептору.

Кроме того, соединения формулы I и II являются блокаторами натриевых каналов, и таким образом, они проявляют полезные фармакологические свойства, они особенно пригодны для ослабления невропатической боли. Невропатическая боль может быть охарактеризована как боль, ассоциированная с нарушениями или перманентными изменениями в периферической или центральной нервной системе. Клинические проявления невропатической боли включают ощущение жжения или электрошока, ощущения общего дискомфорта, аллодинию и гиперпатию.

Сообщалось, что агенты, блокирующие натриевые каналы, являются эффективными при лечении различных патологических состояний. Они являются особенно полезными в качестве местных анастезирующих средств и при лечении аритмии. В течение многих лет также сообщалось, что агенты, блокирующие натриевые каналы, могут быть полезными при лечении боли, включая невропатическую боль, см., например, Tanelian et al., Pain Forum., 4(2), 75-80 (1995). Есть свидетельства того, что агенты, блокирующие натриевые каналы селективно подавляют возникновение эктопических нервных импульсов в пораженной нервной ткани, и считают, что именно благодаря этому механизму они полезны для ослабления боли. Однако исследования, проведенные в отношении хорошо известных натрийблокирующих агентов, например карбамазепина, фенитоина, лидокаина, мексилетина и т.п., указывают на то, что эти агенты, при умеренных дозах, являются не очень эффективными для лечения состояний невропатических болей и что даже при этих умеренных дозах они ассоциируются с рядом нежелательных побочных эффектов, таких как головокружение, тошнота, сонливость, тремор, невнятная речь и т.п. Предклинические данные показывают, что агенты, блокирующие натриевые каналы, селективно подавляют возникновение аномальных эктопических нервных импульсов в пораженных периферических и центральных нейтронах, и считается, что именно благодаря этому механизму они полезны для ослабления боли. В соответствии с этой гипотезой было показано, что натриевые каналы аккумулируются в периферической нервной ткани в участках повреждения аксонов (Devor et al., J. Neurosci, 1993, 132, 1976-1992). Следовательно, изменения уровней или экспрессии, или распределения натриевых каналов в пораженной нервной ткани оказывают большое влияние на патофизиологию боли, ассоциированной с травмами данного типа. Данная концепция подтверждается относительным успехом применения агентов, модулирующих натриевые каналы (например, противосудорожных агентов, местных анастетиков), для лечения невропатической боли. Однако облегчение боли часто происходит параллельно с многочисленными негативными эффектами и/или ограничениями эффективности, которые ограничивают переносимость этих лекарственных средств. Ясно, что все еще существует потребность в пероральном активном агенте, который эффективен для лечения невропатической боли, но имеет меньше побочных эффектов.

Краткое описание изобретения

В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

рацемическим диастереомерным смесям и оптическим изомерам указанного соединения формулы (I), к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, или к фармацевтически приемлемой соли указанного пролекарства,

где ---- представляет необязательную связь;

Х представляет N или N-R⁴, где Х означает N, когда присутствуют обе необязательные связи, а Х означает N-R⁴, когда эти необязательные связи отсутствуют;

R¹ представляет Н, -(СН₂)_m-С(О)-(СН₂)_m-Z¹, -(CH₂)_m-Z¹, -(CH₂)_m-O-Z¹ или (С₀-С₆)алкил-С(О)-NH-(CH₂)_m-Z³;

Z¹ представляет необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C₁-C₁₂)алкила, бензо[b]тиофена, фенила, нафтила, бензо[b]фуранила, тиофена, изоксазолила, индолила,

;

R² представляет (C₁-C₁₂)алкил, (С₀-С₆)алкил-С(О)-O-Z⁵; (С₀-С₆)алкил-С(О)-NH-(CH₂)_m-Z³ или необязательно замещенный фенил;

Z⁵ представляет Н, (C₁-C₁₂)алкил или (СН₂)_m-арил;

Z³ представляет аминогруппу, (C₁-C₁₂)алкиламино, N,N-ди-(С₁-С₁₂)-алкиламино, -NH-C(O)-О-(СН₂)_m-фенил, -NH-C(O)-O-(CH₂)_m-(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из имидазолила, пиридинила и морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолидинила, фуранила и тиофена;

R³ представляет Н;

R⁴ представляет Н, -C(=Y)-N(X¹X²); С(=O)Х² или X²;

Y представляет О или S;

X² представляет -(CH₂)_m-Y^l-X³;

X³ представляет Н или необязательно замещенную группу, выбранную из (C₁-C₁₂)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (C₁-C₁₂)алкокси, арилокси, (C₁-C₁₂)алкиламино, N,N-ди-(C₁-C₁₂)алкиламино, -СН-ди-(C₁-C₁₂)алкокси или фенила;

R⁵ представляет (C₁-C₁₂)алкил, -(CH₂)_m-Y^l-(CH₂)_m-фeнил-(X^l)n, (С₃-С₁₂)циклоалкил, -(CH₂)_m-S-(C₁-C₁₂)алкил, (C₁-C₁₂)-алкил-S-S-(С₁-С₁₂)алкил, -(СН₂)_m-(C₁-C₁₂)алкенил или необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, фуранила, тиофена, пирролила, пиридинила и

;

Y¹ означает О, S, NH или связь;

R⁶ представляет Н или SO₂-фенил;

R⁷ представляет Н, алкил, необязательно замещенный алкоксигруппой или диалкиламиногруппой;

где необязательно замещенная группа (фрагмент) или необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, Br, I, CF₃, NO₂, ОН, SO₂NH₂, CN, N₃, ОСF₃, (C₁-C₁₂)алкокси, -(СН₂)_m-фенил-(Х¹)_n, -NН-СО-(С₁-С₆)алкила, -S-фенил-(Х¹)_n, -О-(СН₂)_m-фенил-(X^l)_n, -(СН₂)_m-С(O)-O-(С₁-С₆)алкила, -(СН₂)_m-С(O)-(С₁-С₆)алкила, -O-(CH₂)_m-NH₂, -O-(СН₂)_m-NН-(С₁-С₆)алкила, -O-(СН₂)_m-N-ди-(С₁-С₆)алкила и -(С₀-С₁₂)алкил-(X^l)_n;

X¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, F, Br, I, NO₂, ОН, -СF₃, -ОСF₃, -(C₁-C₁₂)алкила, (C₁-C₁₂)алкокси, -S-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-амино, -(CH₂)_m-NH-(C₁-С₆)алкила, -(СН₂)_m-N-ди-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-фенила и -(CH₂)_m-NH-(С₃-С₆)циклоалкила;

m в каждом случае независимо представляет 0 или целое число от 1 до 6 и

n в каждом случае независимо представляет целое число от 1 до 5.

Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH, R¹ представляет Н; R²представляет -СН(СН₃)₂-CO-NH-(CH₂)_m-Z³, где m в определении R² равно 1, 2 или 3;

Z³ представляет имидазолил, пиридинил, морфолино или N,N-диэтиламино;

R⁵ представляет пропил, н-бутил, н-пентил, -(СН₂)-О-(СН₂)фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил, м-ОМе-фенил, о-ОМе-фенил, п-нитрофенил, -(СН₂)₂-S-Me, циклогексил, м-Вr-фенил, п-S-Me-фенил, п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил или

;

R⁶ представляет Н и

R⁷ представляет Н.

Другим предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH;

R¹ представляет Н;

R² представляет фенил;

R⁵ представляет пропил, н-бутил, н-пентил, н-гептил, изобутил, неопентил, циклопропил, циклогексил, -(CH₂)₂-S-Me, фенил, -(СН₂)-О-(СН₂)-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил, о-ОМе-фенил, м-ОМе-фенил, п-ОМе-фенил, 3,4,5-три-ОМе-фенил, п-бутоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, о-нитрофенил, п-нитрофенил, п-ОСF₃-фенил, o-CF₃-фенил, 3-F-4-ОМе-фенил, o-F-фенил, о-Вr-фенил, м-Вr-фенил, п-Вr-фенил, 2,4-ди-Сl-фенил, 3,4-ди-Сl-фенил, п-(3-(N,N-диметиламино)-пропокси)фенил, -(СН₂)₂-S-Me, циклогексил, п-(Me-CO-NH)-фенил, п-трет-Вu-фенил, п-ОН-фенил, п-(-S-Me)фенил, п-(-3-трет-Вu)фенил, п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил, 3-ОН-4-ОМе-фенил, п-фенилфенил,

или ;

R⁶ представляет Н и

R⁷ представляет Н.

Другим предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH, R¹ представляет Н; R² представляет п-ОМе-фенил или п-нитрофенил;

R⁵ представляет н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, циклогексил, -(СН₂)₂-S-Me, фенил, м-ОМе-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-нитрофенил, п-трет-Вu-фенил, п-тиометилфенил, м-Вr-фенил, 2-OМе-4-диметиламинофенил, п-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)фенил, п-диметиламинофенил, 3-нитро-4-Cl-фенил, -(СН₂)-О-(СН₂)-фенил или ;

R⁶ представляет Н и

R⁷ представляет Н.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)

рацемическим диастереомерным смесям и оптическим изомерам указанного соединения формулы (II), к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам или к фармацевтически приемлемой соли указанного пролекарства,

где ---- представляет необязательную связь;

J¹ означает N-R⁶ или S;

J² означает N-R¹, О или S;

Х представляет N или N-R⁴, где Х означает N, если присутствуют обе необязательных связи, и Х означает N-R⁴, если необязательные связи отсутствуют;

R¹ представляет Н, -(СН₂)_m-С(О)-(CH₂)_m-Z¹, -(CH₂)_m-Z¹, -(CH₂)_m-O-Z¹ или (С₀-С₆)алкил-С(O)-NH-(СН₂)_m-Z³;

Z¹ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из (C₁-C₁₂)алкила, бензо[b]тиофена, фенила, нафтила, бензо[b]фуранила, тиофена, изоксазолила, индолила,

;

R² представляет (C₁-C₁₂)алкил, (C₀-C₆)алкил-С(О)-O-Z⁵; (С₀-С₆)алкил-С(О)-NH-(CH₂)_m-Z³ или необязательно замещенный фенил;

Z⁵ представляет Н, (C₁-С₁₂)алкил или (СН₂)_m-арил;

Z³ представляет амино, (C₁-C₁₂)алкиламино, N,N-ди-(C₁-С₁₂)-алкиламино, -NH-C(O)-О-(СН₂)_m-фенил, -NH-C(O)-O-(CH₂)_m-(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолидинила, фуранила и тиофена;

R³ представляет Н, (C₁-C₁)алкил или необязательно замещенный фенил;

R⁴ представляет Н, -C(=Y)-N(X¹X²), С(=O)Х² или X²;

Y представляет О или S;

X² представляет Н или -(CH₂)_m-Y^l-X³;

X³ представляет Н или необязательно замещенную группу, выбранную из (С₁-С₁₂)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₁-С₁₂)алкокси, арилокси, (C₁-C₁₂)алкиламино, N,N-ди-(C₁-C₁₂)алкиламино, -СН-ди-(C₁-C₁₂)алкокси или фенила;

каждый R⁵ и R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₁₂)алкила, -(СН₂)_m-Y¹-(СH₂)_m-фенил-(Х¹)_n, (С₃-С₁₂)циклоалкила, (С₃-С₁₂)циклоалкенила, -(СН₂)_m-S-(C₁-C₁₂)алкила, (C₁-C₁₂)алкил-S-S-(C₁-C₁₂)алкила, -(CH₂)_m-(C₁-C₁₂)алкенила и необязательно замещенной группы, выбранной из фенила, фуранила, тиофена, пирролила, пиридинила и (C₁-C₄)алкил-, при условии, что R⁵ и R⁸ оба одновременно не являются Н;

либо R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют

, спиро(C₄-C₁₂)циклоалкил, или ;

Y¹ представляет О, S, NH или связь;

А представляет связь, -СО-, -С(О)О-, -C(O)NH-, -C(S)NH- или -SO₂-;

В представляет связь или - (CH₂)_q-, где q представляет целое число от 1 до 6;

J³ представляет Н, (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил или N(R⁹R¹⁰), где каждый R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила и необязательно замещенного фенила, либо R⁹и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, имеющее 5-8 членов, включая азот, к которому R⁹ и R¹⁰ присоединены, где один из членов кольца может быть необязательно атомом кислорода или NR¹¹, где R¹¹представляет (C₁-C₆)алкил, -С(О)-(C₁-C₆)алкил, -C(O)-N(V¹V²), -C(S)-N(V¹V²) или необязательно замещенный фенил-(С₀-С₆)алкил-, где V¹ и V² каждый независимо представляет Н, (C₁-С₆)алкил или необязательно замещенный фенил -(С₀-С₆)алкил;

R⁶ представляет Н или SО₂-фенил;

R⁷ представляет Н, Cl, F, Вr, I, СF₃, NO₂, ОН, SO₂NH₂, CN, N₃,-OCF₃, (C₁-C₁₂)алкокси, -(СН2)_m-фенил-(Х¹)_n, -NH-CO-(C₁-С₆)алкил, -S-(C₁-C₁₂)алкил, -S-фенил-(Х¹)_n, -O-(СН₂)_m-фенил-(Х¹)_n, -(СН₂)_m-С(O)-O-(С₁-С₆)алкил, -(СН₂)_m-С(О)-(C₁-С₆)алкил, -О-(CH₂)_m-NH₂, -О-(CH₂)_m-NH-(C₁-С₆)алкил, -О-(СН₂)_m-N-ди-((C₁-С₆)алкил и -(C₀-C₁₂)алкил-(Х¹)_n;

где необязательно замещенная группа или необязательно замещенный фенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, Вr, I, СF₃, NO₂, ОН, SO₂NH₂, CN, N₃, -ОСF₃, -(C₁-C₁₂)алкокси, -(СН₂)_m-фенил-(X¹)_n, -NH-CO-(C₁-С₆)алкила, -S-(C₁-C₁₂)алкила, -S-фенил-(X^l)_n, -O-(СН₂)_m-фенил-(Х¹)_n, -(СН₂)_m-С(O)-O-(С₁-С₆)алкила, -(СН₂)_m-С(О)-(C₁-С₆)алкила, -О-(СН₂)_m-NH₂, -О-(CH₂)_m-NH-(C₁-C₆)алкила, -O-(СН₂)_m-N-ди-((C₁-С₆)алкила) и -(C₀-C₁₂)алкил-(X¹)_n;

X¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, F, Br, I, NO₂, ОН, -СF₃, -ОСF₃, (C₁-C₁₂)алкила, (C₁-C₁₂)алкокси, -S-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-амино, -(CH₂)_m-NH-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-N-ди-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-фенила и -(CH₂)_m-NH-(С₃-С₆)циклоалкила;

m в каждом случае независимо представляет 0 или целое число от 1 до 6 и

n в каждом случае независимо представляет целое число от 1 до 5.

Предпочтительной группой соединений формулы (II) являются соединения, имеющие формулу (IIа)

в которой R³ представляет Н или метил;

R⁴ представляет Н или метил;

R⁵ представляет Н, метил, этил, бутил, пентил или гексил;

R⁸ представляет этил, бутил, пентил, гексил или циклогексил

либо R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклогексил, спироциклогептил, спироадамантил, , или ,

где А представляет связь или -С(О)О-; В представляет связь, -(СН₂)- или -(СН₂)₂-;

J³ представляет Н или фенил и

R⁷ представляет Н, Me, F, Cl, ОН, -O-метил или -О-СН₂-фенил.

Более предпочтительной группой соединений формулы (IIа) являются соединения, в которых

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации, или его хлористоводородная соль;

R³ представляет метил, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации или его хлористоводородная соль;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-О-СН₂-фенил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³ и R⁷ каждый представляет водород, R⁴ представляет метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 7-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-гексил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет водород, R⁸ представляет гексил в S-конфигурации и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;

R³ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в S-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет этил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет метил, а R⁸ представляет циклогексил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь в S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 7-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метокси, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-гидрокси, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций или его хлористоводородная (или гидрохлоридная) соль;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 8-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций или

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-хлор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

Еще более предпочтительной группой соединений формулы (IIа) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений, в которых

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет водород, а R⁸ представляет гексил в S-конфигурации и имидазолил находится в R-конфигурации или его фумаратная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации или его фумаратная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет метил, R⁸ представляет циклогексил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 7-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метокси, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-гидрокси, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций или его хлористоводородная соль;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 8-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций и

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-хлор, R⁵ и R⁸ каждый представляют н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, определенные выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу достижения агонистического эффекта у одного или нескольких подтипов соматостатиновых рецепторов у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение указанному индивидууму соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных выше.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения акромегалии; рестеноза; болезни Крона; системного склероза; внешнего и внутреннего псевдокистоза и асцита поджелудочной железы; апудомы (VIP-омы); незидобластоза; гиперинсулинизма; гастриномы; синдрома Золлингера-Эллисона; диареи; диареи, ассоциированной со СПИДом; диареи, ассоциированной с химиотерапией; склеродермии; синдрома раздражения кишечника; панкреатита, обструкции тонкой кишки; желудочно-пищеводного рефлюкса; желудочно-дуоденального рефлюкса; синдрома Кушинга; гонадотропиномы; гиперпаратироидизма; болезни Грейвса; диабетической невропатии; болезни Педжета; поликистоза яичника; рака; раковой кахексии; гипотензии; гипотензии, возникающей после приема пищи; панических приступов; ГР-секретирующей аденомы и TSH-секретирующей аденомы у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, который предусматривает введение этому индивидууму соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

Каждому специалисту известно, что некоторые заместители, перечисленные в настоящем изобретении, могут обладать пониженной химической стабильностью при соединении друг с другом или с гетероатомами в соединениях. Такие соединения с пониженной химической стабильностью не являются предпочтительными.

В основном соединения формулы (I) и (II) могут быть получены способами, включающими способы синтеза соединений, известные специалистам-химикам. Некоторые способы производства соединений формулы (I) и (II) предоставляются в качестве дополнительных аспектов настоящего изобретения и иллюстрируются в нижеследующих реакционных схемах и примерах.

Все ссылки и патенты, указанные в данном описании, включены в настоящее описание для сведения.

В вышеуказанных структурных формулах и по всей настоящей заявке, нижеследующие термины имеют указанные значения, если это не оговорено особо.

Имеется в виду, что алкильные группы включают алкильные группы указанной длины либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.

Когда "С₀-алкил" встречается в данном описании, это означает одну ковалентную связь.

Алкоксигруппы, определенные выше, включают алкоксигруппы указанной длины либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и т.п.

Термин "галоген" или "галогено" означает атомы галогена, т.е. атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин "циклоалкил" включает моноциклоалкильную (например, циклопентильную, циклогексильную и т.п.), бициклоалкильную (например, бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диеновую и т.п.) или трициклоалкильную группы (например, адамантильную и т.п.) с указанным числом атомов углерода, известные специалистам, и необязательно имеющие двойные или тройные связи.

Термин "арил" означает ароматические кольца, известные специалистам в данной области, которые могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими, такие как фенил, нафтил, инденил, азуленил и антрацен.

Термин "гетероцикл" означает моноциклические, бициклические и трициклические системы, имеющие один или несколько гетероатомов, таких как кислород, азот и/или сера. Кольцевые системы могут быть ароматическими, например, пиридин, индол, хинолин, пиримидин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, дигидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол и тиадиазол. Кольцевые системы могут быть неароматическими, например пирролидин, пиперидин, морфолин и т.п.

Значение следующих определений, которые представлены в формуле изобретения:

"R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуя кольцо, имеющее 5-8 членов, включая атом азота, с которым R⁹ и R¹⁰ связаны, в котором один из кольцевых членов может необязательно представлять атом кислорода или NR¹¹, где R¹¹ представляет (C₁-C₆)алкил, -С(О)-(C₁-C₆)алкил, -C(O)-NH₂, -С(O)-NН-(С₁-С₆)алкил, -С(О)-N((C₁-С₆)алкил)₂, -C(S)-NH₂, -С(S)-NН-(С₁-С₆)алкил, -С(S)-N(C₁-C₆)алкил)₂ или необязательно замещенный фенил-(С₀-С₆)алкил" означает, что в результате имеют место следующие типы фрагментов:

где R¹¹ определен выше, а дуги означают углеродные члены кольца (однако симметрия дуг не означает, что они обязательно должны иметь равное число атомов углерода).

Каждый специалист-химик очевидно понимает, что некоторые комбинации гетероатомсодержащих заместителей, перечисленных в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильными при физиологических условиях. В соответствии с этим, такие соединения являются менее предпочтительными.

Если используемая здесь химическая структура имеет отходящую от нее стрелку, стрелка означает участок присоединения. Например, структура означает пентильную группу. Когда стрелка проходит через циклический фрагмент, эта стрелка означает, что циклический фрагмент или группа может быть присоединена в любой из доступных точек присоединения, например означает, что фенил может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении по отношению к группе X. Если стрелка проходит через бициклический или трициклический фрагмент, стрелка указывает, что бициклическое или трициклическое кольцо может быть присоединено в любом из доступных участков присоединения в любом из колец, например означает, что индол связан или через фенильную часть кольца, или через азотсодержащую часть кольца.

В определении формулы (II), в которой R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, означае

Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта

Патент 2233841