Новые нуклеозидные и олигонуклеотидные аналоги

Новые нуклеозидные и олигонуклеотидные аналоги

Реферат

 

Изобретение относится к нуклеозидным аналогам формулы (1), в которой R¹ представляет собой Н или группу, защищающую гидроксил, R² представляет собой Н, группу, защищающую гидроксил, группу фосфорной кислоты, защищенную группу фосфорной кислоты или группу формулы P(R³)R⁴, в которой R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианоалкоксигруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой; А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и В представляет собой замещенную пурин-9-ильную группу или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, аминогруппы, защищенной аминогруппы, алкильной группы. Также изобретение относится к олигонуклеотидным аналогам, включающим одну или более структур формулы (2), где А и В имеют такие же значения, как в формуле (1). Олигонуклеотидные аналоги по изобретению или их фармакологически приемлемые соли могут использоваться в качестве лекарственных препаратов, обладающих антисенс-активностью или антигенной активностью. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области органической химии, в частности к новым олигонуклеотидным аналогам, которые проявляют антисенс-активность или антигенную активность, обладают превосходной стабильностью или проявляют превосходную активность в качестве детектирующего агента (зонда) для специфического гена или в качестве праймера для начальной амплификации, и к новым нуклеозидным аналогам, которые представляют собой промежуточные соединения для их получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Полагают, что олигонуклеотидные аналоги, обладающие превосходной антисенс- или антигенной активностью и стабильные в организме, могут оказаться полезными фармацевтическими препаратами. Кроме того, олигонуклеотидные аналоги, обладающие высокой способностью к образованию стабильного комплекса с ДНК или мРНК, являются полезными в качестве детектирующих агентов для специфических генов или в качестве праймеров для начальной амплификации.

Напротив, известно, что олигонуклеотиды природного происхождения быстро распадаются под действием различных нуклеаз, присутствующих в крови и клетках. В некоторых случаях, олигонуклеотиды природного происхождения не способны обеспечить достаточную чувствительность при использовании в качестве детектирующих агентов для специфических генов или в качестве праймеров для начальной амплификации из-за ограничений их сродства с комплементарными последовательностями.

Для того, чтобы преодолеть эти недостатки, были получены различные, не встречающиеся в природе олигонуклеотидные аналоги и были предприняты попытки их использования в качестве фармацевтических препаратов или детектирующих агентов для специфических генов. Известные примеры таких не встречающихся в природе олигонуклеотидных аналогов включают олигонуклеотиды, в которых атом кислорода, связанный с атомом фосфора фосфородиэфирной связью, замещен атомом серы; олигонуклеотиды, в которых указанный атом кислорода замещен метиленовой группой; олигонуклеотиды, в которых указанный атом кислорода замещен атомом бора, и олигонуклеотиды, в которых функциональная группа сахара или основная функциональная группа олигонуклеотида является химически модифицированной. Например, фирма ISIS Corp. разработала олигонуклеотид тиоатного типа ISIS2922 (Vitravene) в качестве терапевтического агента для лечения цитомегаловирусного воспаления сетчатки человека, и в США олигонуклеотид ISIS2922 поступил на свободный рынок.

Однако потенциальная эффективность антисенс-активности или антигенной активности указанных выше, не встречающихся в природе олигонуклеотидных аналогов, а именно способность к образованию стабильного комплекса с ДНК или мРНК, стабильность к различным нуклеазам и проявление нежелательных побочных эффектов из-за неспецифичного связывания с различными белками в организме, делает актуальной разработку в не встречающихся в природе олигонуклеотидных аналогах, обладающих большей стабильностью в организме, имеющих низкую вероятность нежелательных побочных эффектов и высокую способность к образованию стабильных комплементарных цепей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения в течение длительного периода времени провели интенсивное исследование не встречающихся в природе олигонуклеотидных аналогов, имеющих превосходную антисенс- или антигенную активность, превосходную стабильность в организме и низкую вероятность нежелательных побочных эффектов. В результате этого исследования, авторы обнаружили, что олигонуклеотидные аналоги или нуклеозидные аналоги, имеющие простую эфирную связь в указанных молекулах, являются полезными в качестве антисенс- или антигенных фармацевтических препаратов, имеющих превосходную стабильность, детектирующего агента (зонда) для специфического гена, праймера для начальной амплификации или в качестве промежуточного соединения для их получения, и выполнили настоящее изобретение.

В последующем настоящее изобретение будет подробно описано.

Новые нуклеозидные аналоги настоящего изобретения представляют собой соединения формулы (1)

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или различными заместителями и представляют собой атом водорода, группу, защищающую гидроксил, группу фосфорной кислоты, защищенную группу фосфорной кислоты или группу -P(R³)R⁴ [в которой R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, меркаптогруппу, защищенную меркаптогруппу, аминогруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, цианоалкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;

А представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и

В представляет собой пурин-9-ильную группу, 2-оксо-пиримидин-1-ильную группу или замещенную пурин-9-ильную группу или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, имеющую заместитель, выбранный из следующей альфа группы,

или их соли.

Олигонуклеотидные аналоги настоящего изобретения представляют собой олигонуклеотидные аналоги, которые имеют одну, или две, или более структур формулы (2)

в которой А представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и В представляет собой пурин-9-ильную группу, 2-оксопиримидин-1-ильную группу, или замещенную пурин-9-ильную группу, или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, имеющую заместитель, выбираемый из следующей альфа-группы,

или их фармакологически приемлемые соли.

(альфа-группа):

гидроксильная группа,

защищенная гидроксильная группа,

алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода,

меркаптогруппа,

защищенная меркаптогруппа,

алкилтиогруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода,

аминогруппа,

защищенная аминогруппа,

аминогруппа, замещенная алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода,

алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, и

атом галогена.

"Алкиленовая группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода" группы А в приведенных выше формулах (1) или (2), может включать метиленовые, этиленовые, триметиленовые и тетраметиленовые группы, предпочтительно метиленовую группу.

Защитная группа "группы, защищающей гидроксил", R¹ и R², и "защищенная гидроксильная группа", R³ и R⁴, или альфа-группа в приведенных выше формулах (1) или (2) относится к защитной группе, которая может отщепляться химическим способом, таким как гидрогенолиз, разложение, гидролиз, электролиз и фотолиз, или биологическим способом, таким как гидролиз в организме человека, и такие защитные группы могут включать

"алифатическую ацильную группу", такую как алкилкарбонильную группу, например формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, октаноильную, нонаноильную, деканоильную, 3-метилнонаноильную, 8-метилнонаноильную, 3-этилоктаноильную, 3,7- диметилоктаноильную, ундеканоильную, додеканоильную, тридеканоильную, тетрадеканоильную, пентадеканоильную, гексадеканоильную, 1-метилпентадеканоильную, 14-метилпентадеканоильную, 13,13-диметилтетрадеканоильную, гептадеканоильную, 15-метилгексадеканоильную, октадеканоильную, 1-метилгептадеканоильную, нонадеканоильную, эйкозаноильную и генэйкозаноильную, карбоксилированную алкилкарбонильную группу, например сукциноил, глутароил и адипоил, галоген(низший)алкилкарбонильную группу, например хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил, низшую алкокси(низший)алкилкарбонильную группу, например метоксиацетил, и ненасыщенную алкилкарбонильную группу, например (Е)-2-метил-2-бутеноил;

"ароматическую ацильную группу", такую как арилкарбонильную группу, например бензоил, альфа-нафтоил и бета-нафтоил, галогенарилкарбонильную группу, например 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил, низшую алкилированную арилкарбонильную группу, например 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил, низшую алкоксилированную арилкарбонильную группу, например 4-анизоил, карбоксилированную арилкарбонильную группу, например 2-карбоксибензоил, 3-карбоксибензоил и 4-карбоксибензоил, нитрованную арилкарбонильную группу, например 4-нитробензоил и 2-нитробензоил, низшую алкоксикарбонилированную арилкарбонильную группу, например 2-(метоксикарбонил)бензоил и арилированную арилкарбонильную группу, например 4-фенилбензоил;

"тетрагидропиранильную группу или тетрагидротиопиранильную группу", такую как тетрагидропиран-2-ильную, 3-бромтетрагидропиран-2-ильную, 4-метокситетрагидропиран-4-ильную, тетрагидротиопиран-2-ильную и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильную;

"тетрагидрофуранильную группу или тетрагидротиофуранильную группу", такую как тетрагидрофуран-2-ильную и тетрагидротиофуран-2-ильную;

"силильную группу", такую как три(низший)алкилсилильную группу, например триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропилсилил и три(низший)алкилсилильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, например дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил;

"низшую алкоксиметильную группу", такую как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил;

"низшую алкоксилированную (низший)алкоксиметильную группу", такую как 2-метоксиэтоксиметил;

"галоид(низший)алкоксиметильную группу", такую как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил;

"низшую алкоксилированную этильную группу", такую как 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил;

"галоидированную этильную группу", такую как 2,2,2-трихлорэтил;

"метильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами", такую как бензил, альфа-нафтилметил, бета-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, альфа-нафтилдифенилметил и 9-антрилметил;

"метильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, в которых указанное арильное кольцо замещено низшим алкилом, низшей алкокси-, атомом галогена или цианогруппой", такую как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 4,4'-диметокситрифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4-цианобензил;

"низшую алкоксикарбонильную группу", такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил;

"низшую алкоксикарбонильную группу, замещенную атомом галогена или три(низший)алкилсилильной группой", такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил;

"алкенилоксикарбонильную группу", такую как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил, и

"аралкилоксикарбонильную группу, в которой указанное арильное кольцо может быть замещено одной или двумя низшими алкокси- или нитрогруппами", такую как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил.

"Защитные группы гидроксила", R¹ и R², могут соответственно включать "алифатическую ацильную группу", "ароматическую ацильную группу", "метильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами", "метильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, в которых указанное арильное кольцо замещено низшей алкильной, низшей алкокси-, атомом галогена или цианогруппой", или "силильной группой"; более предпочтительно ацетильную группу, бензоильную группу, бензильную группу, пара-метоксибензоильную группу, диметокситритильную группу, монометокситритильную группу или трет-бутилдифенилсилильную группу.

Защитная группа "защищенной гидроксильной группы", R³ и R⁴, или альфа-группа, может предпочтительно включать "алифатическую ацильную группу" или "ароматическую ацильную группу", более предпочтительно бензоильную группу.

Защитная группа "защищенной группы фосфорной кислоты", R¹ и R², в приведенной выше формуле (1) представляет собой защитную группу, которая может отщепляться химическим способом, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз и фотолиз, и биологическим способом, таким как гидролиз в организме человека, и такие защитные группы могут включать "низшую алкильную группу", такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил;

"цианированную низшую алкильную группу", такую как 2-цианоэтил и 2-циано-1,1-диметилэтил;

"этильную группу, замещенную силильной группой", такую как 2-метилдифенилсилилэтил, 2-триметилсилилэтил и 2-трифенилсилилэтил;

"галоидированную низшую алкильную группу", такую как 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трибромэтил, 2,2,2-трифторэтил и 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтил;

"низшую алкенильную группу", такую как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил,

"циклоалкильную группу", такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и адамантил;

"цианированную низшую алкенильную группу", такую как 2-цианобутенил;

"аралкильную группу", такую как бензил, альфа-нафтилметил, бета-нафтилметил, инденилметил, фенантренилметил, антраценилметил, дифенилметил, трифенилметил, 1-фенетил, 2-фенетил, 1-нафтилэтил, 2-нафтилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилпропил, 2-нафтилпропил, 3-нафтилпропил, 1-фенилбутил, 2-фенилбутил, 3-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1-нафтилбутил, 2-нафтилбутил, 3-нафтилбутил, 4-нафтилбутил, 1-фенилпентил, 2-фенилпентил, 3-фенилпентил, 4-фенилпентил, 5-фенилпентил, 1-нафтилпентил, 2-нафтилпентил, 3-нафтилпентил, 4-нафтилпентил, 5-нафтилпентил, 1-фенилгексил, 2-фенилгексил, 3-фенилгексил, 4-фенилгексил, 5-фенилгексил, 6-фенилгексил, 1-нафтилгексил, 2-нафтилгексил, 3-нафтилгексил, 4-нафтилгексил, 5-нафтилгексил и 6-нафтилгексил;

"аралкильную группу, в которой указанное арильное кольцо замещено нитрогруппой или атомом галогена", такую как 4-хлорбензил, 2-(4-нитрофенил)этил, орто-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-динитробензил и 4-хлор-2-нитробензил;

"арильную группу", такую как фенил, инденил, нафтил, фенантренил и антраценил, и

"арильную группу, замещенную низшей алкильной группой, атомом галогена или нитрогруппой", такую как 2-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2-бромфенил, 4-нитрофенил и 4-хлор-2-нитрофенил, предпочтительно "низшую алкильную группу", "низшую алкильную группу, замещенную цианогруппой", "аралкильную группу" или "аралкильную группу, в которой указанное арильное кольцо замещено нитрогруппой или атомом галогена", более предпочтительно 2-цианоэтильнню группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу или бензильную группу.

"Алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода", R³ и R, или альфа-группа в приведенных выше формулах (1) или (2) может включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси, предпочтительно метокси- или этоксигруппу.

Защитная группа "защищенной меркаптогруппы" альфа-группы в приведенных выше формулах (1) или (2) может включать, кроме защитных групп гидроксила, упомянутых выше, "группу, которая образует дисульфид", такую как алкилтиогруппа, например метилтио, этилтио, трет-бутилтио и аралкилилтиогруппа, такую как бензилтио, предпочтительно "алифатическая ацильная группа" или "ароматическую ацильную группу", более предпочтительно бензоильную группу.

"Алкилтиогруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода", R³ и R⁴, или альфа-группа в приведенных выше формулах (1) или (2) может включать метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио и трет-бутилтио, предпочтительно метилтио- или этилтиогруппу.

Защитная группа "защищенной аминогруппы", альфа-группы в приведенных выше формулах (1) или (2) может включать "алифатическую ацильную группу", такую как алкилкарбонильную группу, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил и генэйкозаноил, карбоксилированную алкилкарбонильную группу, например сукциноил, глутароил и адипоил, галоид(низший)алкилкарбонильную группу, например хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил, низшую алкокси(низший)алкилкарбонильную группу, например метоксиацетил, и ненасыщенную алкилкарбонильную группу, например (Е)-2-метил-2-бутеноил;

"ароматическую ацильную группу", такую как арилкарбонильная группа, например бензоил, альфа-нафтоил и бета-нафтоил, галоидарилкарбонильную группу, например 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил, низшую алкилированную арилкарбонильную группу, например 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил, низшую алкоксилированную арилкарбонильную группу, например 4-анизоил, карбоксилированную арилкарбонильную группу, например 2-карбоксибензоил, 3-карбоксибензоил и 4-карбоксибензоил, нитрованную арилкарбонильную группу, например 4-нитробензоил и 2-нитробензоил, низшую алкоксикарбонилированную арилкарбонильную группу, например 2-(метоксикарбонил)бензоил и арилированную арилкарбонильную группу, например 4-фенилбензоил;

"низшую алкоксикарбонильную группу", такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил;

"низшую алкоксикарбонильную группу, замещенную атомом галогена или три(низший)алкилсилильной группой", такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил;

"алкенилоксикарбонильную группу", такую как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил, и

"аралкилоксикарбонильную группу, в которой указанное арильное кольцо может быть замещено низшей алкокси или нитрогруппой", такой как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил, предпочтительно "алифатической ацилгруппой или "ароматической ацилгруппой", более предпочтительно бензоилгруппой.

"Аминогруппа, замещенная алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода", R³ и R⁴, или альфа-группа в приведенных выше формулах (1) или (2) может включать метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди(втор-бутил)амино и ди(трет-бутил)амино, предпочтительно метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или диизопропиламино.

"Цианоалкоксигруппа, имеющая от 1 до 5 атомов углерода", R³ и R⁴, в приведенной выше формуле (1) представляет собой группу, в которой описанная выше "алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода", замещена цианогруппой, и такая группа может включать цианометокси, 2-цианоэтокси, 3-цианопропокси, 4-цианобутокси, 3-циано-2-метилпропокси или 1-цианометил-1,1-диметилметокси, предпочтительно 2-цианэтоксигруппу.

"Алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода" альфа-группы в приведенных выше формулах (1) или (2) может включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, предпочтительно метильную или этильную группу.

"Атом галогена" альфа-группы в приведенных выше формулах (1) или (2) может включать атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, предпочтительно атом фтора или атом хлора.

Предпочтительные группы "пурин-9-ильной группы" и "замещенной пурин-9-ильной группы" В в приведенной выше формуле (1) или (2) могут включать, в целом, 6-аминопурин-9-ильную (т.е. аденинил), 6-аминопурин-9-ильную, аминогруппа которой защищена, 2,6-диаминопурин-9-ильную, 2-амино-6-хлорпурин-9-ильную, 2-амино-6-хлорпурин-9-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-амино-6-фторпурин-9-ильную, 2-амино-6-фторпурин-9-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-амино-6-бромпурин-9-ильную, 2-амино-6-бромпурин-9-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную (т.е. гуанинил), 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную, в которой амино- и гидроксигруппы защищены, 6-амино-2-метоксипурин-9-ильную, 6-амино-2-хлорпурин-9-ильную, 6-амино-2-фторпурин-9-ильную, 2,6-диметоксипурин-9-ильную, 2,6-дихлорпурин-9-ильную или 6-меркаптопурин-9-ильную, более предпочтительно 6-бензоиламинопурин-9-ильную, аденинил, 2-изобутириламино-6-гидроксипурин-9-ильную или гуанинильную группу.

Предпочтительные группы "2-оксопиримидин-1-ильной группы" и "замещенной 2-оксопиримидин-1-ильной группы" В в приведенной выше формуле (1) или (2) могут включать, в целом, 2-оксо-4-аминопиримидин-1-ильную (т.е. цитозинил), 2-оксо-4-аминопиримидин-1-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-оксо-4-амино-5-фторпиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-амино-5-фторпиримидин-1-ильную, аминогруппа которой защищена, 4-амино-2-оксо-5-хлорпиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-метоксипиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-меркаптопиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-гидроксипиримидин-1-ильную (т.е. урацинил), 2-оксо-4-гидрокси-5-метилпиримидин-1-ильную (т.е. тиминил) или 4-амино-5-метил-2-оксопиримидин-1-ильную (т.е. 5-метилцитозинил) группу, более предпочтительно 2-оксо-4-бензоиламинопиримидин-1-ильную, цитозинил, тиминил, урацинил, 2-оксо-4-бензоиламино-5-метилпиримидин-1-ильную или 5-метилцитозинильную группу.

Термин "нуклеозидный аналог" относится к неестественному типу "нуклеозида", в котором пуриновая или пиримидиновая группа присоединена к сахару.

Термин "олигонуклеотидный аналог" относится к неестественному типу "олигонуклеотидной" производной, в которой от 2 до 50 "нуклеозидов", которые могут быть одинаковыми или различными, присоединяются посредством диэфирной связи фосфорной кислоты, и такие аналоги могут предпочтительно включать производные сахара, в которых функциональная группа сахара модифицирована; тиоатные производные, в которых диэфирная связь фосфорной кислоты тиотирована; сложноэфирные продукты, в которых концевая функциональная группа фосфорной кислоты этерифицирована, и амидные продукты, в которых аминогруппа при пуриновом основании является амидированной, более предпочтительно производные сахара, в которых функциональная группа сахара модифицирована, и тиоатные производные, в которых диэфирная функциональная группа фосфорной кислоты является тиотированной.

Термин "их соли" относится к солям соединения (1) настоящего изобретения поскольку они могут быть превращены в соли, и такие соли могут предпочтительно включать неорганические соли, например соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например соли натрия, соли калия и соли лития, соли щелочноземельных металлов, например кальциевые соли и магниевые соли, соли алюминия, соли железа, соли цинка, соли меди, соли никеля и соли кобальта; аминные соли, такие как неорганические соли, например аммонийные соли, органические соли, например соли трет-октиламина, соли дибензиламина, соли морфолина, соли глюкозамина, соли сложного эфира алкилфенилглицина, соли этилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли гуанидина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина, соли хлорпрокаина, соли прокаина, соли диэтаноламина, соли N-бензилфенетиламина, соли пиперазина, соли тетраметиламмония и соли трис(гидроксиметил)аминометана, соли неорганических кислот, такие как соли галоидводородных кислот, например соли фтористоводородной кислоты, соли хлористоводородной кислоты, соли бромистоводородной кислоты и соли иодистоводородной кислоты, соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты; соли органических кислот, такие как соли низших алкансульфокислот, например соли метансульфокислоты, соли трифторметансульфокислоты и соли этансульфокислоты, соли арилсульфокислот, например соли бензолсульфокислоты и соли пара-толуолсульфокислоты, соли уксусной кислоты, соли яблочной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты и соли малеиновой кислоты, и соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутаминовой кислоты и соли аспартиковой кислоты.

Поскольку модифицированные олигонуклеотиды или полинуклеотидные аналоги настоящего изобретения могут быть превращены в соли, термин "их фармакологически приемлемые соли" относится к их солям, и такие соли могут предпочтительно включать неорганические соли, например соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например натриевые соли, калиевые соли, литиевые соли, соли щелочноземельных металлов, например кальциевые соли и магниевые соли, соли алюминия, соли железа, соли цинка, соли меди, соли никеля и соли кобальта; аминные соли, такие как неорганические соли, например аммонийные соли, органические соли, например соли трет-октиламина, соли дибензиламина, соли морфолина, соли глюкозамина, соли сложного эфира алкилфенилглицина, соли этилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли гуанидина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина, соли хлорпрокаина, соли прокаина, соли диэтаноламина, соли N-бензилфенетиламина, соли пиперазина, соли тетраметиламмония, и соли трис(гидроксиметил)аминометана, соли неорганических кислот, такие как соли галоидводородных кислот, например соли фтористоводородной кислоты, соли хлористоводородной кислоты, соли бромистоводородной кислоты и соли иодистоводородной кислоты, соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты; соли органических кислот, такие как соли низших алкансульфокислот, например соли метансульфокислоты, соли трифторметансуьфокислоты и соли этансульфокислоты, соли арилсульфокислот, например соли бензолсульфокислоты и соли пара-толуолсульфокислоты, соли уксусной кислоты, соли яблочной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты и соли малеиновой кислоты, и соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутаминовой кислоты и соли аспартиковой кислоты.

Из соединений (1) и их солей настоящего изобретения предпочтительные соединения могут включать:

(1) соединения, в которых R¹ представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, метильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, метильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, арильное кольцо которых замещено низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, атомом галогена или цианогруппой, или силильную группу, и их соли;

(2) соединения, в которых R¹ представляет собой атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу, бензильную группу, пара-метоксибензильную группу, диметокситритильную группу, моно-метокситритильную группу или трет-бутилдифенилсилильную группу, и их соли;

(3) соединения, в которых R² представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, метильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, метильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, арильное кольцо которых замещается низшим алкилом, низшей алкокси-, атомом галогена или цианогруппой, силильную группу, фосфоамидитовую группу, фосфонильную группу, группу фосфорной кислоты или группу защищенной фосфорной кислоты, и их соли;

(4) соединения, в которых R² представляет собой атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу, бензильную группу, пара-метоксибензильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, -P(OC₂H₄CN)(NСН(СН₃)₂), -Р(ОСН₃)(NCH(СН₃)₂), фосфонильную группу, или 2-хлорфенильную, или 4-хлорфенильную группу фосфорной кислоты, и их соли;

(5) соединения, в которых А представляет собой метиленовую группу, и их соли;

(6) соединения, в которых В представляет собой 6-аминопурин-9-ильную (т.е. аденинил), 6-аминопурин-9-ильную группы, аминогруппа которых защищена, 2,6-диаминопурин-9-ильную, 2-амино-6-хлорпурин-9-ильную, 2-амино-6-хлорпурин-9-ильную группу, аминогруппа которых защищена, 2-амино-6-фторпурин-9-ильную, 2-амино-6-фторпурин-9-ильную группу, аминогруппа которых защищена, 2-амино-6-бромпурин-9-ильную, 2-амино-6-бромпурин-9-ильную, аминогруппа которых защищена, 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную (т.е. гуанинил), 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную, аминогруппа которых защищена, 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную, аминогруппа и гидроксигруппа которых защищена, 6-амино-2-метоксипурин-9-ильную, 6-амино-2-хлорпурин-9-ильную, 6-амино-2-фторпурин-9-ильную, 2,6-диметоксипурин-9-ильную, 2,6-дихлорпурин-9-ильную, 6-меркаптопурин-9-ильную, 2-оксо-4-аминопиримидин-1-ильную (т.е. цитозинил), 2-оксо-4-аминопиримидин-1-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-оксо-4-амино-5-фторпиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-амино-5-фторпиримидин-1-ильную, аминогруппа которой защищена, 4-амино-2-оксо-5-хлорпиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-метоксипиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-меркаптопиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-гидроксипиримидин-1-ильную (т.е. урацинил), 2-оксо-4-гидрокси-5-метилпиримидин-1-ильную (т.е. тиминил), 4-амино-5-метил-2-оксопиримидин-1-ильную (т.е. 5-метилцитозинильную) группу или 4-амино-5-метил-2-оксопиримидин-1-ильную группу, в которой аминогруппа защищена, и их соли, и

(7) соединения, в которых В представляет собой 6-бензоиламинопурин-9-ильную, аденинил, 2-изобутириламино-6-гидроксипурин-9-ильную, гуанинильную, 2-оксо-4-бензоиламинопиримидин-1-ильную, цитозинильную, 2-оксо-5-метил-4-бензоиламинопиримидин-1-ильную, 5-метилцитозинильную, урацинильную или тиминильную группу, и их соли.

В приведенных выше вариантах (1) и (2), (3) и (4) или (6) и (7) указаны более предпочтительные соединения, по мере увеличения номера, и в формуле (1) предпочтительными являются соединения, полученные путем необязательного выбора R¹ из (1) и (2), необязательного выбора R² из (3) и (4), необязательного выбора А из (5) и необязательного выбора В из (6) и (7) или путем необязательного сочетания этих соединений и их солей, и особенно предпочтительными являются соединения и их соли, выбранные из следующих групп.

Группа соединений:

2'-O,4'-С-этиленгуанозин,

2'-O,4'-С-этиленаденозин,

3',5'-ди-О-бензил-2'-О,4'-С-этилен-6-N-бензоиладенозин,

3',5'-ди-О-бензил-2'-О,4'-С-этилен-2-N-изобутирилгуанозин,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-6-N-бензоиладенозин,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-2-N-изобутирилгуанозин

2'-О,4'-С-этилен-2-N-изобутирилгуанозин,

2'-О,4'-С-этилен-6-N-бензоиладенозин,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-6-N-бензоиладенозин-3'-О-(2-цианэтил N,N-диизопропил)фосфоамидит,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-2-N-изобутирилгуанозин-3'-О-(2-цианэтил-N,N-диизопропил)фосфоамидит,

2'-О,4'-С-этиленуридин,

2'-О,4'-С-этилен-5-метилуридин,

2'-О,4'-С-этиленцитидин,

2'-О,4'-С-этилен-5-метилцитидин,

3',5'-ди-О-бензил-2'-О,4'-С-этиленуридин,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этиленуридин,

3',5'-ди-О-бензил-2'-О,4'-С-этилен-5-метилуридин,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-5-метилуридин,

3',5' -ди-О-бензил-2'-О,4'-С-этилен-4-N-бензоилцитидин,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-4-N-бензоилцитидин,

3', 5'-ди-О-бензил-2'-О,4'-С-этилен-4-N-бензоил-5-метилцитидин,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-4-N-бензоил-5-метилцитидин,

2'-О,4'-С-этилен-4-N-бензоилцитидин,

2'-О,4'-С-этилен-4-N-бензоил-5-метилцитидин,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этиленуридин-3'-О-(2-цианэтил-N,N-диизопропил)фосфоамидит,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-5-метилуридин-3'-О-(2-цианэтил-N,N-диизопропил)фосфоамидит,

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-4-N-бензоилцитидин-3'-О-(2-цианэтил-N,N-диизопропил)фосфоамидит и

5'-О-диметокситритил-2'-О,4'-С-этилен-4-N-бензоил-5-метилцитидин-3'-О-(2-цианэтил-N,N-диизопропил)фосфоамидит.

Из олигонуклеотидных аналогов, содержащих одну, или две, или более структур формулы (2), и их фармакологически приемлемых солей настоящего изобретения предпочтительные соединения могут включать:

(8) олигонуклеотидные аналоги, в которых А представляет собой метиленовую группу, и их фармакологически приемлемые соли;

(9) олигонуклеотидные аналоги, в которых В представляет собой 6-аминопурин-9-ильную (т.е. аденинил), 6-аминопурин-9-ильную, аминогруппа которых защищена, 2,6-диаминопурин-9-ильную, 2-амино-6-хлорпурин-9-ильную, 2-амино-6-хлорпурин-9-ильную, аминогруппа которых защищена, 2-амино-6-фторпурин-9-ильную, 2-амино-6-фторпурин-9-ильную, аминогруппа которых защищена, 2-амино-6-бромпурин-9-ильную, 2-амино-6-бромпурин-9-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную (т.е. гуанинил), 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-амино-6-гидроксипурин-9-ильную, аминогруппа и гидроксильная группа которой защищены, 6-амино-2-метоксипурин-9-ильную, 6-амино-2-хлорпурин-9-ильную, 6-амино-2-фторпурин-9-ильную, 2,6-диметоксипурин-9-ильную, 2,6-дихлорпурин-9-ильную, 6-меркаптопурин-9-ильную, 2-оксо-4-аминопиримидин-1-ильную (т.е. цитозинил), 2-оксо-4-аминопиримидин-1-ильную, аминогруппа которой защищена, 2-оксо-4-амино-5-фторпиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-амино-5-фторпиримидин-1-ильную, аминогруппа которой защищена, 4-амино-2-оксо-5-хлорпиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-метоксипиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-меркаптопиримидин-1-ильную, 2-оксо-4-гидроксипиримидин-1-ильную (т.е. урацилил), 2-оксо-4-гидрокси-5-метилпиримидин-1-ильную (т.е. тиминил), 4-амино-5-метил-2-оксопиримидин-1-ильную (т.е. 5-метилцитозинил) группу или 4-амино-5-метил-2-оксопиримидин-1-ильную группу, аминогруппа которой защищена, и их фармакологически приемлемые соли

и (10) олигонуклеотидные аналоги, в которых В представляет собой 6-бензоиламинопурин-9-ильную, аденинильную, 2-изобутириламино-6-гидроксипурин-9-ильную, гуанинильную, 2-оксо-4-бензоиламинопиримидин-1-ильную, цитозинильную, 2-оксо-5-метил-4-бензоиламинопиримидин-1-ильную, 5-метилцитозинильную, урацинильную или тиминильную группу, и их фармакологически приемлемые соли.

В приведенных выше вариантах (9) и (10) указаны более предпочтительные олигонуклеотидные аналоги, по мере увеличения номера, и в формуле (2) предпочтительными являются олигонуклеотидные аналоги, полученные путем необ