Биоадгезивная композиция (варианты), способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного местного введения одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой ткани

Биоадгезивная композиция (варианты), способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного местного введения одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой ткани

Реферат

 

Предложено: пространственно-ограниченная, не содержащая воды биоадгезивная композиция с поливинилпирролидоном (варианты) для введения активных ингедиентов через слизистую оболочку, способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного, свыше 1 ч местного введения через слизистые одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 8 н. и 25 з.п.ф-лы, 18 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в основном относится к биоадгезивным композициям и способам местного введения активных агентов млекопитающим. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, которые можно использовать во влажной или мокрой среде, в особенности, в слизистых оболочках, в течение продолжительного периода времени. Нет никаких ограничений относительно типа лекарственного средства, которое может быть использовано по настоящему изобретению, при условии, что его можно ввести местно. Таким образом, активный агент включает оба лекарственных средства: средство, которое наносится местным способом для получения местного действия, и средство, которое можно также вводить местным способом для получения общего (системного) действия.

Уровень техники

Слизистые оболочки, например, слизистая ротовой полости (щечного кармана), имеют ряд характерных особенностей, таких как обильное кровоснабжение, и в связи с этим такие слизистые являются подходящими для местного введения активных агентов с целью обеспечения системной доставки. Чрезслизистая доставка активных агентов, кроме того, позволяет исключить первичный метаболизм в печени, а также низкое всасывание или инактивацию по мере прохождения желудочно-кишечного тракта. Примерами таких агентов являются стероиды, такие как эстрогены, прогестины и родственные соединения; андрогены и анаболические стероиды; нестероидные противовоспалительные средства, такие как кетопрофен, диклофенак, пропранолол; тироидные гормоны, рН-чувствительные пептиды и низкомолекулярные белки, такие как инсулин и АКТГ; физостигмин, скополамин, верапамил и галлопамил.

Более того, часто желательно или необходимо доставить фармацевтическое средство местным способом, например, для снижения боли в полости рта.

Композиции, устройства и способы для доставки в полость рта и/или слизистую оболочку описаны, например, Tsuk и соавт. в патенте США № 3972995, Hsiao и соавт. в патенте США № 4755396, Keith и соавт. в патенте США № 4764378, Yukimatsu и соавт. в патенте США № 4740365, Konishi и соавт. в патенте США № 4889720, Sanvordeker и соавт. в патенте США № 5047244 и Schiraldi и соавт., RE 33093.

В настоящее время известно использование биоадгезивов для введения активных агентов в слизистые оболочки. Большинство известных биоадгезивных композиций содержат "пространственно не ограниченные" (то есть растекающиеся вещества, которые не сохраняют исходную форму) и жидкие или полужидкие носители, такие как пасты, гели, лосьоны, эмульсии, кремы, спреи, капли или мази. В последнее время все чаще используются "пространственно ограниченные" носители (то есть не растекающиеся вещества, которые сохраняют свою исходную форму), такие как пленки, перевязочный материал и бинты, или средства в твердой форме, которые затем растворяются, такие как таблетки или пилюли. Такие композиции и устройства неудовлетворительны в отношении контролируемого высвобождения агентов, не обеспечивают прилипания (то есть свойства удерживаться на месте введения) или не обладают пролонгированным действием. Более того, такие средства часто оставляют недопустимые клейкие остатки после удаления.

Как описано Mantelle в патенте США № 5446070, в системе с биоадгезивным носителем, в которой прилипание носителя не затруднено, могут быть достигнуты концентрации анестезирующих агентов и других лекарственных средств, преимущественно в растворенной форме, на уровне более 50 мас.%. Однако существует необходимость увеличения продолжительности действия таких композиций в месте введения для достижения максимального пролонгированного терапевтического действия, как общего, так и местного.

Эффективные биоадгезивные устройства для местного введения активных агентов пролонгированного действия должны обладать рядом особых физических характеристик. Например, отделяемая подложка должна легко отслаиваться от биоадгезивного слоя, причем последний должен обладать достаточно высокими липкими и связующими свойствами, чтобы обеспечить тесный или глубокий контакт с местом нанесения в течение продолжительного периода времени, обычно от 1 до 2 ч, и в случае определенных активных агентов даже до 24 ч. Кроме того, биоадгезивная композиция должна удерживать активный агент в соответствующей степени для пролонгированной или контролируемой доставки в условиях, преобладающих в мокрой или влажной окружающей среде, характерной для слизистой оболочки. Кроме того, биоадгезивная композиция должна быть нетоксичной, не вызывать химического раздражения и должна легко удаляться и при этом оказывать минимальное механическое раздражение или повреждение места нанесения.

В связи с этим, композиции по настоящему изобретению характеризуются способностью прилипания в течение продолжительного периода времени, такого как, например, более 1 ч, предпочтительно 2 ч, наиболее предпочтительно 4 ч и еще более предпочтительно более 8 ч и вплоть до 24 ч к влажной ткани, такой как слизистая оболочка, и таким образом обеспечивается необходимое терапевтическое действие благодаря высокой степени прилипания, свойственной композициям по изобретению.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении разработана биоадгезивная композиция, включающая смесь, по крайней мере, двух биоадгезивов, в особенности, содержащая, по крайней мере, один растворимый полимер поливинилпирролидон (ПВП), необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым растворителем, подходящим для использования с активным агентом, причем растворитель по выбору включает пластификатор для биоадгезива. Биоадгезивные композиции по изобретению включают, по крайней мере, один активный агент, солюбилизированный в композиции или в альтернативном варианте, композиции наносятся одновременно с местным введением, по крайней мере, одного активного агента, например, посредством приклеивания резервуара с лекарственным средством к месту нанесения.

Согласно одному объекту изобретения улучшенная биоадгезивная композиция, подходящая для пролонгированного прилипания к мокрым или влажным поверхностям для контролируемого высвобождения активного компонента из такой композиции, содержит смесь полисахарида, предпочтительно природной камеди, такой как камедь карайи (камедь из торреи орехоносной), и растворимого ПВП.

В частном варианте, биоадгезивная композиция, кроме того, может включать самоприклеивающийся адгезив, предпочтительно акриловый полимер на основе растворителя.

В соответствии с другим аспектом изобретения биоадгезивные композиции обеспечивают нанесение местным способом двух или более активных агентов с различной скоростью переноса, с целью достижения пролонгированного действия и/или нескольких терапевтических действий.

В соответствии с другим аспектом изобретения биоадгезивную композицию можно также использовать в качестве самоприклеивающегося адгезива для пролонгированного приклеивания либо к мокрым/влажным поверхностям или сухим поверхностям, таким как кожа, с целью контролируемого высвобождения активного агента из композиций.

Настоящее изобретение относится также к способам введения вышеупомянутых композиций.

В частности, изобретение относится к биоадгезивной композиции в гибкой, пространственно ограниченной форме для местного применения, которая содержит:

(а) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(б) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

(в) необязательно самоприклеивающийся адгезив, клей, склеивающий при надавливании,

при этом композиция преимущественно не содержит воды и в основном нерастворима в воде, а также композиция включает, по крайней мере, один активный агент или в альтернативном варианте, используется совместно с активным агентом.

Кроме того, изобретение относится к биоадгезивной композиции в гибкой пространственно ограниченной форме для местного применения, содержащей:

(а) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(б) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

(в) смесь, по крайней мере, двух активных агентов, причем эти, по крайней мере, два активных агента включают:

(i) комбинации одного и того же активного агента в форме свободной кислоты, свободного основания или соли или

(ii) комбинации различных активных агентов, каждый из которых доставляется в организм объекта с различной скоростью переноса, и

(г) необязательно самоприклеивающийся адгезив,

причем композиция преимущественно не содержит воды и в основном нерастворима в воде.

Кроме того, изобретение относится к биоадгезивной композиции в гибкой пространственно ограниченной форме для местного нанесения, содержащей:

(а) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(б) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

причем композиция преимущественно не содержит воды, практически нерастворима в воде, содержит биоадгезив и самоприклеивающийся адгезив, а также композиция включает, по крайней мере, один активный агент или в альтернативном варианте используется одновременно с активным агентом.

Биоадгезивные композиции, кроме того, включают защитный слой и отделяемую подложку, которые соответствуют размеру и форме индивидуальной лекарственной формы или системе доставки дозы лекарственного средства.

Изобретение относится также к способу пролонгированного местного введения одного или более активных компонентов субъекту, включающему следующие стадии:

(а) получение биоадгезивной композиции в гибкой пространственно ограниченной форме, содержащей:

(i) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(ii) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

(iii) необязательно самоприклеивающийся адгезив;

причем композиция преимущественно не содержит воды и в основном нерастворима в воде;

(б) контактирование участка кожи или слизистой оболочки, предпочтительно слизистой оболочки полости рта, с упомянутой биоадгезивной композицией для введения одного или более активных агентов, причем композиция включает, по крайней мере, один активный агент или в альтернативном варианте композиция используется одновременно с активным агентом.

Кроме того, изобретение относится к способу пролонгированного местного введения двух или более активных агентов субъекту, включающему следующие стадии:

(а) получение биоадгезивной композиции в гибкой пространственно ограниченной форме, содержащей:

(i) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(ii) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

(iii) смесь, по крайней мере, с двумя активными агентами, причем, по крайней мере, два активных агента включают (1) комбинации одного и того же активного агента в форме свободной кислоты, свободного основания и соли или (2) комбинации различных активных агентов, каждый из которых доставляется субъекту с различной скоростью переноса;

(iv) необязательно самоприклеивающийся адгезив;

причем композиция преимущественно не содержит воды и в основном нерастворима в воде;

(б) контактирование участка кожи или слизистой оболочки, предпочтительно, слизистой полости рта с упомянутой биоадгезивной композицией для введения одного или более активных агентов, причем композиция включает, по крайней мере, один активный агент или, в альтернативном варианте, композиция используется одновременно с активным агентом.

Настоящее изобретение охватывает также биоадгезивную композицию в гибкой пространственно ограниченной форме для местного нанесения одного или более активных агентов, причем композицию получают путем смешивания следующих агентов: (а) по крайней мере, одного растворимого полимера - поливинилпирролидона (ПВП); (б) по крайней мере, одного биоадгезива; (в) терапевтически эффективного количества одного или более активных агентов и (г) необязательно одного или более растворителей.

Изобретение, кроме того, включает композицию для введения одного или более активных агентов, содержащую: (а) источник одного или более активных агентов и (б) адгезивный слой, подходящий для приклеивания к кожной или слизистой ткани и который получен смешиванием следующих компонентов: (i) по крайней мере, одного растворимого полимера - поливинилпирролидона (ПВП); (ii) по крайней мере, одного биоадгезива и (iii) необязательно одного или более растворителей, причем источник (а) отличается от адгезивного слоя (б).

Дополнительные цели, признаки и преимущества настоящего изобретения будут подробно описаны в следующем описании предпочтительных вариантов воплощения изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к биоадгезивным композициям для доставки активного агента, обладающего местным или системным действием, и к способам использования упомянутых композиций. Преимущество этих биоадгезивных композиций заключается в их способности поддерживать прямой или глубокий контакт с местом нанесения в течение продолжительного периода времени, такого как, например, более 1 ч, предпочтительно более 2 ч, более предпочтительно 4 ч, наиболее предпочтительно более 8 ч и даже до 24 ч. Предполагается, что при использовании растворимого полимера - ПВП в комбинации с другим биоадгезивом, прежде всего, с нерастворимым биоадгезивом, таким как природная камедь, в растворителе, который включает пластификатор для биоадгезива, происходит набухание каждого компонента (то есть поглощение влаги) независимо друг от друга и скорее последовательно, чем одновременно. Например, при нанесении на слизистую оболочку происходит прочное и продолжительное приклеивание к влажным или мокрым поверхностям, таким как слизистая оболочка и зубы, и тем самым достигается усиление эффективного проникновения или абсорбции и непрерывная доставка активного агента.

Не вдаваясь в теоретические аспекты, авторы изобретения считают, что комбинация ПВП и другого биоадгезива обеспечивает превосходное приклеивание к поверхности, которое не достигается при использовании одного ПВП или одного биоадгезива. Авторы считают также, что в присутствии биоадгезива, такого как камедь карайи, наблюдается предпочтительная абсорбция или набухание в жидкостях, таких как растворители, пластификаторы и слюна, которые в ином случае снижают адгезивные свойства ПВП. Таким образом, добавление другого адгезива обеспечивает более быстрое действие активного агента и более длительный срок приклеивания.

Кроме того, композиции получают в пространственно ограниченной гибкой форме для удобства местного нанесения активного агента. Композиции по настоящему изобретению практически не разлагаются в процессе использования и не вызывают нежелательного раздражения и побочных эффектов, которые обычно наблюдаются при использовании других композиций для чрескожного введения, известных в предыдущем уровне техники.

Термин "биоадгезивы" или "мукоадгезивы", используемый в данном тексте, означает природные, синтетические и полусинтетические материалы, которые при увлажнении или гидратации приклеиваются и предпочтительно прочно приклеиваются к поверхности, такой как кожный покров, зубы или слизистая оболочка. Материал относят к классу биоадгезивов, если он обеспечивает близкий или глубокий контакт с влажной или мокрой поверхностью за минимально короткий период времени.

Биоадгезивная композиция по настоящему изобретению является пространственно ограниченной и "самоприклеивающейся", что означает ее способность прилипать к месту нанесения без необходимости усиления такого прилипания, например, путем использования другого адгезива, нанесенного поверх упомянутой композиции, или на ее обратную сторону.

Биоадгезив часто характеризуется как материал, который абсорбирует воду в количестве, превышающем собственный вес в несколько раз (то есть набухаемый в воде). В зависимости от типа биоадгезива при контакте с водой его вес увеличивается менее чем приблизительно в 10 раз или приблизительно до 1000 раз. Примерами биоадгезивов являются природные растительные камеди, которые в зависимости от типа выбранной камеди абсорбируют воду в количестве, превышающем собственный вес приблизительно от 30 раз до приблизительно 50 раз.

Явление биоадгезии в большинстве случаев трудно измерить. Силу биоадгезии согласно настоящему изобретению можно измерить стандартными способами измерения силы, например, в единицах ньютон/ квадратный метр, как описано Robinson в патенте США № 4615697. Минимальная сила биоадгезива по настоящему изобретению должна составлять 5 Н/м² и более предпочтительно от 10 до 50 Н/м² или даже 100 Н/м².

Биоадгезивные материалы по настоящему изобретению включают полимеры, известные в литературе как биоадгезивы, растворимые в воде или нерастворимые в воде, содержащие или несодержащие сшивающие агенты. Для этих целей могут быть использованы различные биоадгезивы, предпочтительно природные материалы, такие как камеди, кармелоза, хитозан, каррагинаны, эухема, фукоидан, гипнея, ламинаран, фурцелларан, агар, агароза, альгин, амилоза, склероглюкан, арабиноглактины, галактоманнан, крахмалы, альгинаты, такие как альгинат калия и натрия, пектины, полипептиды, такие как желатины, коллагены и т.п.; целлюлозные материалы, включающие замещенные и незамещенные целлюлозы, такие как целлюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, нитроцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, производные целлюлозы, производные алкилцеллюлозы и гидроксиалкилцеллюлозы, в которых алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода, ацетат бутиратцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлоза; синтетические или полусинтетические полимеры, включающие карбоксивинильные сополимеры, полиэтиленгликоль, простые эфиры полиэтиленгликоля с алифатическими спиртами (такими как цетиловый, лауриловый, олеиловый и стеариловый), полигидроксиалкилметакрилаты, пропиленгликольальгинат, оксиды полиэтилена, полиакриламиды и полиакриловые кислоты; виниловые полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливиниловые эфиры, поливинилацетат и поливинилпирролидоны; а также продукты сополимеризации и/или поперечного сшивания как гидрофильных, так и гидрофобных мономеров, таких как гидроксиалкиловые эфиры акрил- и метакриламида и N-винил-2-пирролидон, алкилакрилаты и метакрилаты, винилацетат, акрилонитрил и стирол; и в общем случае, любой физиологически приемлемый полимер, обладающий биоадгезивными свойствами.

Особенно подходящие биоадгезивы включают природные или синтетические полисахариды. Термин "полисахарид", использованный в данном тексте, означает углевод, который расщепляется в процессе гидролиза на две или более молекулы моносахаридов или их производных. Подходящие полисахариды включают указанные выше целлюлозные материалы, пектин, смесь сульфированной сахарозы и гидроксида алюминия, N-виниллактамполисахариды и наиболее предпочтительно природные камеди, такие как камеди из кайяры, гуары, бамии, акации аравийской, гатти, плодов рожкового дерева, семян псиллиума, тамаринда, дестры, а также гуммиарабик, казеин, ксантан, трагакант, пектин и т.п.

Некоторые подходящие полимеры на основе полиакриловой кислоты включают полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с помощью полиалкениловых эфиров (известные под общим названием карбомеры) или дивинилгликоля (известные как поликарбофилы) и которые выпускаются фирмой B.F.Goodhch (Цинциннати, Огайо) под товарным знаком сополимеры или смолы Carbopol^®, полимерные эмульгаторы Pemulen^® и поликарбофилы Noveon^®. Особенно предпочтительными являются Carbopol^® 934 NF, 934P NF, 940 NF и 971 P NF.

Примеры эфиров полиэтиленгликоля и алифатических спиртов включают лауриловый эфир полиоксиэтилена (4), олеиловый эфир полиоксиэтилена (2) и олеиловый эфир полиоксиэтилена (10), которые выпускаются под товарным знаком BRIJ^® 30, 93 и 97 фирмой ICI Americas, Inc., и BRIJ^® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 и 721.

Термин "поливинилпирролидон" или "ПВП" означает полимер, гомополимер или сополимер, содержащий в качестве мономерного звена винилпирролидон (называемый также N-винилпирролидон, N-винил-2-пирролидон и N-винил-2-пирролидинон). Полимеры ПВП включают растворимые и нерастворимые гомополимеры ПВП и сополимеры, такие как винилпирролидон/винилацетат и винилпирролидон /диметиламиноэтилметакрилат. Нерастворимый поперечно-сшитый гомополимер в основном известен в фармацевтической промышленности под названиями поливинилполипирролидон, кросповидон и ПВП. Сополимер винилпирролидона и винилацетата в основном известен в фармацевтической промышленности под названием сополивидон, сополивидонум или ВП-ВАц (Copolyvidon(e), Copolyvidonum или VP-VAc).

Термин "растворимый", используемый в сочетании с термином ПВП, означает полимер, растворимый в воде, и обычно содержащий незначительное количество поперечных связей, а также характеризующийся молекулярной массой менее чем приблизительно 2000000 (см. в основном, выпуск Buhler, KOLLIDONE^®: POLYVINYLPYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY (Коллидон^®: поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности), BASF Aktiengesellschaft (1992). Растворимые полимеры ПВП выпускаются в фармацевтической промышленности под различными названиями, самые распространенные из которых включают повидон (Povidone), поливидон (Polyvidon(e)), поливидонум (Polyvidonum), поли(N-винил-2-пирролидинон), поли(N-винилбутиролактам), поли(1-винил-2-пирролидон), поли[1-(2-оксо-1-пирролидинил)этилен].

Термин "слизистая оболочка" или "слизистая", использованный в данном тексте, означает внутреннюю поверхность рта, щеки, вагинальную, ректальную, носовую, кишечную и глазную поверхности.

Термин "щечная" или "ротовая", использованный в данном тексте, означает ротовую полость или прилегающие участки пищевода и включает десны, зубы, небо, язык, ноздри и периодонтальную ткань.

Термин "адгезив", использованный в данном тексте, означает природный или синтетический материал, способный приклеиваться к участку, предназначенному для местного нанесения или введения.

Термин "местный" или "местным способом (местно)", использованный в данном тексте, означает общепринятое значение этого слова, то есть прямой контакт с участком организма млекопитающего, причем участком может быть любой анатомический участок тела или поверхность тела, включая кожу, слизистые оболочки или твердые ткани, такие как кости, зубы или ногти.

Термин "введение" означает любой способ аппликации на ткань, который приводит к физическому контакту композиции с анатомическим участком или поверхностью тела.

Термин "субъект" включает всех теплокровных млекопитающих, предпочтительно человека.

Термин "пролонгированный" или "длительного действия" означает период времени более 30 мин. Композиция по настоящему изобретению способна находиться в контакте со слизистой, такой как слизистая щеки, в течение периода времени до 24 ч, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 30 мин до приблизительно 24 ч, более предпочтительно от приблизительно 1 ч до приблизительно 16 ч и наиболее предпочтительно от приблизительно 1 ч до приблизительно 12 ч.

Термин "скорость переноса", использованный в данном тексте, определен как скорость абсорбции (всасывания) активного компонента через кожу или слизистую и описывается первым законом диффузии Фика:

J= -D(dC_m/dx),

где J - скорость переноса в г/см²/с, D - коэффициент диффузии лекарственного средства через кожу или слизистую в см²/с и dC_m/dx - градиент концентрации активного агента в коже или слизистой.

Словосочетание "гибкая, пространственно ограниченная форма" означает твердую форму, способную приспособляться к поверхности, с которой эта форма контактирует, и способную поддерживать контакт в твердой форме и при этом способствовать местному нанесению при отсутствии любой отрицательной физиологической реакции, а также при отсутствии существенного разложения из-за контакта с водой в процессе введения субъекту.

Важной характеристикой вариантов воплощения настоящего изобретения является композиция, практически не содержащая воды, а также водонерастворимая природа композиции. Термин "практически не содержащая воды" означает, что композиция перед местной аппликацией содержит менее чем приблизительно 10 мас.% воды, предпочтительно менее чем 5 мас.% и более предпочтительно менее 3 мас.%. Вообще желательно полностью исключить добавление воды и по возможности снизить содержание воды в других компонентах композиции. Термин "практически водонерастворимая" означает, что композиция остается в "пространственно ограниченной" форме и обычно не отделяется от места аппликации в процессе регулярного фактического использования в течение по крайней мере 3 ч. Преимущество, связанное с применением практически не содержащих воды композиций водонерастворимой природы по настоящему изобретению, заключается в достижении более высоких концентраций активного агента. Другое преимущество таких композиций заключается в сведении к минимуму осаждения активного агента, которое влияет на обработку композиции, на скорость доставки активных агентов и в некоторых случаях может оказывать влияние на чувствительность субъекта к активному агенту.

Один из вариантов воплощения изобретения может включать использование двух активных агентов, которые могут быть одинаковыми или различными. Например, один из агентов может быть в форме основания, а другой в кислотной форме или в виде соли. Кроме того, один из присутствующих агентов может быть доставлен быстрее, так как обладает относительно высокой скоростью переноса, а второй агент доставляется в течение более продолжительного периода времени и обладает более низкой скоростью переноса.

Более конкретно, настоящее изобретение позволяет проводить дозировку двух или более активных агентов одновременно. Например, в композиции может присутствовать первый агент, который будет доставлен полностью или в значительной степени за период времени, например, приблизительно от 1 мин до приблизительно 90 мин, особенно за период в диапазоне от приблизительно 5 мин до приблизительно 60 мин. В то же время, в композиции может присутствовать второй активный агент, причем этот второй активный агент доставляется в течение более продолжительного периода времени, например, в течение приблизительно до 24 ч, в частности, в течение периода в диапазоне приблизительно от 5 мин до приблизительно 16 ч. Это означает, что в одном варианте воплощения настоящего изобретения первый агент имеет более высокую скорость переноса, чем второй агент, что приводит к более быстрому снижению содержания первого агента в биоадгезивной композиции.

Время доставки активных агентов зависит от многих факторов, то есть от условий дозировки, типа агентов, предназначенных для доставки и т.п.

Например, в соответствии с настоящим изобретением существует возможность включить местный анестетик с быстрой доставкой, скажем, в течение 20 мин, а также включить второй анестетик, идентичный первому или отличающийся от него, который необязательно может быть системного действия и который следует доставлять в течение продолжительного периода времени, скажем за период вплоть до 8 ч или даже до 24 ч. Такой порядок введения является подходящим во многих случаях, таких, например, как при стоматологических процедурах.

По альтернативному варианту, два или более активных агента могут быть нанесены местно, чтобы получить либо пролонгированное терапевтическое действие, либо различные терапевтические действия, или и то и другое. Например, нестероидный противовоспалительный агент можно нанести местным способом в сочетании с анестезирующим агентом, и таким образом использование биоадгезивной композиции приводит к снижению боли за счет анальгезирующего и анестезирующего воздействий, которые оказывают оба агента, соответственно. Ожидаемые действия таких комбинаций агентов или других многочисленных комбинаций агентов могут наблюдаться в течение периода времени вплоть до 24 ч для ряда агентов или в течение различных периодов времени, больших, чем 24 ч.

Скорость доставки активных агентов можно контролировать изменением концентрации и/или растворимости таких агентов в биоадгезивной композиции, величины рН композиции, толщины слоя композиции или размера системы в виде готовой лекарственной формы, или проницаемости, или растворимости композиции в целом.

Термин "активный агент", использованный в данном тексте (и его эквиваленты "агент", "биоактивный агент", "лекарственное средство", "медикамент" и "фармацевтический препарат"), имеет широкое значение и включает, по крайней мере, одно из терапевтически, профилактически, фармакологически или физиологически активных соединений или их смесь, которые доставляются в организм млекопитающего для получения желаемого, обычно благоприятного эффекта.

Более подробно, в изобретении рассматривается любой активный агент, который способен вызывать фармакологический ответ, местный или общий независимо от терапевтической, профилактической или диагностической природы агента. Следует отметить, что активные агенты или лекарственные средства могут быть использованы каждый отдельно или в виде смеси двух или более активных агентов или лекарственных средств в эффективном количестве для предупреждения, лечения, диагностики, смягчения или терапии заболевания или состояния в зависимости от обстоятельств.

1. -Адренергические агонисты, такие как адрафинил, адренолон, амидефрин, апраклонидин, будралазин, клонидин, циклопентамин, детомидин, диметофрин, дипивефрин, эфедрин, эпинефрин, феноксазолин, гуанабенз, гуанфацин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изометептен, мефентермин, метараминол, метоксамина гидрохлорид, метилгексанамин, метизолен, мидодрин, нафазолин, норепинефрин, норфенефрин, октодрин, октопамин, оксиметазолин, фенилэфрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фоледрин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, рилменидин, синефрин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, туаминогептан, тимазолин, тирамин и ксилометазолин.

2. -Адренергические агонисты, такие как албутерол, бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, клорпреналин, денопамин, диоксетедрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорепинефрин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибопамин, изоэтарин, изопротеренал, мабутерол, метапротеренол, метоксифенамин, оксифедрин, пирбутерол, пренальтерол, прокатерол, протокилол, репротерол, римитерол, ритодрин, сотеренол, тербутерол и ксамотерол.

3. -Адреноблокаторы, такие как амосулалол, аротинолол, дапипразол, доксазозин, эрголоида мезилаты, фенспирид, индорамин, лабеталол, ницерголин, празозин, теразозин, толазолин, тримазозин и иохимбин.

4. -Адреноблокаторы, такие как ацебутолол, альпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, бефетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, бутидрина гидрохлорид, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипраналол, метопролол, мопролол, надоксолол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сульфиналол, талинолол, тертатолол, тимолол, толипролол и ксибенолол.

5. Средства, вызывающие подавление влечения к алкоголю, такие как кальция цианамид цитрат, дисульфирам, надид и нитрефазол.

6. Ингибиторы альдегидредуктазы, такие как эпальрестат, пональрестат, сорбинил и тольрестат.

7. Анаболические средства, такие как андроизоксазол, андростенедиол, боландиол, боластерон, клостебол, этилэстренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-19-нортестостерон, метандриол, метенолон, метилтриенолон, нандролон, нандролона деканоат, нандролона п-гексилоксифенилпропионат, нандролона фенпропионат, норболетон, оксиместерон, пизотилин, хинболон, стенболон и тренболон.

8. Анальгезирующие средства (стоматологические), такие как хлорбутанол, клов и эугенол.

9. Анальгезирующие средства (наркотические), такие как альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, кодеина метилбромид, кодеина фосфат, кодеина сульфат, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидрокодеинона енолацетат, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, гидрокодон, гидрокодона битартрат, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадона гидрохлорид, метопон, морфин, производные морфина, мирофин, нальбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феназоцин, феоперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил и тилидин.

10. Анальгезирующие средства (ненаркотические), такие как ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетилсалициловая кислота, алклофенак, алминопрофен, алоксиприн, алюминия бис(ацетилсалицилат), аминохлортеноксазин, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, аммония салицилат, антипирин, антипирина салицилат, антрафенин, апазон, аспирин, бенорилат, беноксапрофен, бензпиперилон, бензидамин, п-бромацетанилид, 5-бромсалициловой кислоты ацетат, буцетин, буфексамак, бумадизон, бутацетин, кальция ацетилсалицилат, карбамазепин, карбетидин, карбифен, карсалам, хлоралантипирин, хлортеноксазин, холина салицилат, цинхофен, цирамадол, клометацин, кропропамид, кротетамид, дексоксадрол, дифенамизол, дифлунизал, дигидроксиалюминия ацетилсалицилат, дипироцетил, дипирон, эморфазон, энфенамовая кислота, эпиризол, этерсалат, этензамид, этоксазен, этодолак, фелбинак, фенопрофен, флоктафенин, флуфенамовая кислота, флуорезон, флупиртин, флупроквазон, флурбипрофен, фосфозал, гентизиновая кислота, глафенин, ибуфенак, имидазола салицилат, индометацин, индопрофен, изофезолак, изоладол, изониксин, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамин, локсопрофен, лизина ацетилсалицилат, магния ацетилсалицилат, метотримепразин, метофолин, миропрофен, моразон, морфолина салицилат, напроксен, нефопам, нифеназон, 5’-нитро-2’-пропоксиацетанилид, парсалмид, перизоксаль