Аналоги витамина d

Аналоги витамина d

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

в которой R₁ означает атом водорода, радикал СН₃ или радикал (СН₂)ОН; R₂ означает радикал (СН₂)ОН; X-Y означает связь или , Z означает цикл, выбираемый среди циклов следующих формул:

; R₃ означает алкильную цепь с 4-8 атомами углерода, замещенную одной или несколькими гидроксильными группами и, кроме того, возможно замещенную одной или несколькими низшими алкильными группами, и/или замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или замещенную одной или несколькими группами CF₃ и/или в которой одна или несколько простых связей цепи могут быть заменены на одну или несколько двойных связей, причем R₃ находится в цикле в пара- или мета-положении по отношению к связи X-Y, а также к оптическим и геометрическим изомерам вышеуказанных соединений формулы (I). Изобретение также относится к фармацевтической и косметической композициям. Изобретение позволяет получить структурные аналоги витамина D, которые обладают селективной активностью в отношении клеточной пролиферации и клеточной дифференцировки без проявления гиперкальциенирующего характера, а также которые более легко синтезируемы. 3 c. и 6 з.п. ф-лы, 6 ил.

Изобретение относится к биароматическим соединениям, аналогам витамина D, в качестве новых промышленных и полезных продуктов. Оно относится также к способу их получения и их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине или ветеринарии, или в косметических композициях.

Соединения согласно изобретению обладают выраженной активностью в областях клеточной пролиферации и дифференцировки и находят применения преимущественно при локальном и системном лечении дерматологических (или других) заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, заболеваний с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом и гиперпролиферации тканей эктодермального происхождения (кожа, эпителий,...), является ли она доброкачественной или злокачественной. Эти соединения могут быть использованы, кроме того, для борьбы со старением кожи, является ли оно фотоиндуцированным или хронологическим, и для лечения нарушений заживления.

Соединения согласно изобретению можно также использовать в косметических композициях для гигиены тела и по уходу за волосами.

Витамин D является основным витамином для предотвращения и лечения дефицитов минерализации хрящей (рахитизм) и костей (остеомаляция) и даже некоторых форм остеопороза у пожилых людей. Однако теперь допускают, что его функции распространяются намного дальше регуляции костного метаболизма и кальциевого гомеостаза. Из них могут быть названы его воздействия на клеточную пролиферацию и дифференцировку и регуляцию иммунной защиты. Их обнаружение открывает путь для новых терапевтических подходов в дерматологии, онкологии, а также в области аутоиммунных заболеваний и в области трансплантаций органов или тканей.

Эффективное терапевтическое применение долгое время наталкивалось на токсичность этого витамина (гиперкальциемия, иногда смертельная). В настоящее время синтезированы структурные аналоги витамина D, некоторые из которых сохраняют только свойства в отношении дифференцировки и не воздействуют на кальциевый метаболизм.

Одной из целей настоящего изобретения является получение новых соединений, структурных аналогов витамина D, которые обладают селективной активностью в отношении клеточной пролиферации и клеточной дифференцировки без проявления гиперкальциемирующего характера.

Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений, аналогов витамина D, которые более легко синтезируемы и, следовательно, более экономичны по отношению к тому, что известно в уровне техники.

Так, настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены следующей общей формулой (I):

в которой R₁ означает атом водорода, радикал СН₃ или радикал

-(CH₂)_s-OR₄;

R₂ означает радикал -(СН₂)_t-ОR₅,

причем s, t, R₄ и R₅ имеют нижеуказанные значения;

X-Y означает связь, выбираемую среди связей следующих

формул (а)-(i):

причем R₆ и W имеют нижеуказанные значения;

Z означает цикл, выбираемый среди циклов следующих формул (j)- (n):

причем R₇ и R₈ имеют нижеуказанные значения,

при условии, что когда Z означает циклы формул (k), (1) или (m), тогда X-Y не может означать связь формулы (с), (d);

при условии, что когда Z означает цикл формулы (n), тогда X-Y предпочтительно означает связь формулы (с), (d);

R₃ означает алкильную цепь с 4-8 атомами углерода, замещенную одной или несколькими гидроксильными группами, причем гидроксильные группы могут быть защищены в форме ацетокси-, метоксиили этокси-, триметилсилилокси-, трет-бутилдиметилсилилокси-, тетрагидропиранилоксигруппы, и, кроме того, возможно

- замещенную одной или несколькими низшими алкильными или циклоалкильными группами и/или

- замещенную одним или несколькими атомами галогена и/или

- замещенную одной или несколькими группами СF₃ и/или

- в которой один или несколько атомов углерода цепи заменены на атомы кислорода, серы или азота, причем атомы азота могут быть, в случае необходимости, замещены низшими алкильными радикалами, и/или

- в которой одна или несколько простых связей цепи могут быть заменены на одну или несколько двойных и/или тройных связей,

причем R₃ находится в цикле в пара- или мета-положении по отношению к связи X-Y,

причем s и t, одинаковые или разные, означают 1 или 2;

R₄ и R₅, одинаковые или разные, означают атом водорода, ацетил, бензоил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или тетрагидропиранил;

R₆ означает атом водорода или низший алкил;

W означает атом кислорода, серы или радикал -NH-, который, в случае необходимости, может быть замещен низшим алкилом;

R₇ означает атом водорода или низший алкил;

R₈ означает атом водорода, низший алкил или атом галогена.

Изобретение относится также к оптическим и геометрическим изомерам вышеуказанных соединений формулы (I), а также к их солям в случае, когда X-Y означают связь формулы (с) и (h) и W означает радикал -NH-, возможно замещенный низшим алкилом.

Когда соединения согласно изобретению находятся в форме солей, они представляют собой фармацевтически или косметически приемлемые соли, получаемые путем присоединения неорганической или органической кислоты, в частности соляной, серной, уксусной, фумаровой, гемиянтарной, малеиновой или миндальной кислоты.

Согласно настоящему изобретению под низшим алкилом понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метил, этил, изопропил, трет-бутил и гексил.

Под циклоалкилом понимают циклический или полициклический алкановый радикал с 3-10 атомами углерода. Циклоалкил предпочтительно выбирают среди циклопропила, циклопентила или циклогексила.

Под атомом галогена предпочтительно понимают атом фтора, хлора или брома.

Из соединений формулы (I), входящих в рамки настоящего изобретения, можно назвать, в частности, следующие:

(Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-3-этил-окт-6-ен-3-ол;

(Е)-1-[4-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-3-этил-окт-6-ен-3-ол;

(Е)-7-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-4-ил]-3-этил-окт-6-ен-3-ол;

(Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-пиридин-3-ил]-3-этил-окт-6-ен-3-ол;

(Е)-7-[6-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-пиридин-2-ил]-3-этил-нон-6-ен-3-ол;

(Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-3-этил-нон-6-ен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-3-этил-нона-4,6-диен-3-ол;

(3Е,5Е)-6-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-1,1,1-трифтор-2-трифторметил-окта-3,5-диен-2-ол;

(4Е,6Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-1,1,1,2,2-пентафтор-3-пентафторэтил-нона-4,6-диен-3-ол;

(Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-3-ил]-3-этил-4,4-диметил-нон-6-ен-3-ол;

(Е)-7-{5-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-2-ил}-3-этил-нон-6-ен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-{5-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-2-ил}-3-этил-нона-4,6-диен-3-ол;

(3Е,5Е)-6-{5-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-2-ил}-1,1,1-трифтор-2-трифторметил-окта-3,5-диен-2-ол;

(4Е,6Е)-7-{5-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-2-ил}-1,1,1,2,2-пентафтор-3-пентафторэтил-нона-4,6-диен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-бензиламино)-тиофен-2-ил]-3-этилнона-4,6-диен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-{5-[(3,4-бис-гидроксиметил-бензил)метиламино]-тиофен-2-ил}-3-этил-нона-4,6-диен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-{5-[(3,4-бис-гидроксиметил-бензил)пропиламино]-тиофен-2-ил}-3-этил-нона-4,6-диен-3-ол;

(Е)-1-[4-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-3-этил-нон-6-ен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-[4-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-3-этил-нона-4,6-диен-3-ол;

(3Е,5Е)-6-[4-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-1,1,1-трифтор-2-трифторметил-окта-3,5-диен-2-ол;

(Е)-7-{4-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-2-ил}-3-этил-нон-6-ен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-{4-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-2-ил}-3-этил-нона-4,6-диен-3-ол;

(3Е,5Е)-6-{4-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-2-ил}-1,1,1-трифтор-2-трифторметил-окта-3,5-диен-2-ол;

(Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-3-ил]-3-этил-нон-6-ен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-3-ил]-3-этил-нона-4,6-диен-3-ол;

(3Е,5Е)-6-[5-(3,4-бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-3-ил]-1,1,1-трифтор-2-трифторметил-окта-3,5-диен-2-ол;

(Е)-7-{5-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-3-ил}-3-этил-нон-6-ен-3-ол;

(4Е,6Е)-7-{5-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-3-ил}-3-этил-нона-4,6-диен-3-ол;

(3Е,5Е)-6-{5-[2-(3,4-бис-гидроксиметил-фенил)-этил]-тиофен-3-ил}-1,1,1-трифтор-2-трифторметил-окта-3,5-диен-2-ол.

Согласно настоящему изобретению преимущественно более предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых соблюдаются по меньшей мере одно и предпочтительно все из нижеуказанных условий:

R₁ означает радикал СН₃ или -(СН₂)_s-ОН;

R₂ означает радикал -(СН₂)_t-ОН;

X-Y означает связь формулы (b), (с), (h) или (g);

R₃ выбирают среди

- алкильной или алкенильной цепи с 4-8 атомами углерода, замещенной по меньшей мере одним гидроксилом и по меньшей мере одним низшим алкилом;

- или алкильной или алкенильной цепи с 4-8 атомами углерода, замещенной по меньшей мере одним гидроксилом, по меньшей мере одним низшим алкилом и по меньшей мере одним радикалом СF₃.

Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы (I).

Фигуры 1-6 представляют собой реакционные схемы, которые могут быть использованы для получения соединений согласно изобретению.

Так, соединения формулы I(а) могут быть получены (фигура 1) путем реакции галогенсодержащего, предпочтительно бромсодержащего, соединения (1) с фенольным (Y = ОН), тиофенольным (Y = SH), анилиновым (Y = NH-COO-трет-бутил) производным (3) в присутствии основания, такого, как К₂СО₃, в растворителе, таком, как ацетон или метилэтилкетон.

Соединения формулы I(а) могут быть также получены (фигура 1) путем реакции галогенсодержащего, предпочтительно бромсодержащего, соединения (1) с натриевой или калиевой солью фенольного (Y = ОН), тиофенольного (Y = SH), анилинового (Y = NH-COO-трет-бутил) производного (3) в растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФА).

Соединения формулы I(b) могут быть получены (фигура 1) путем реакции бензопроизводного (2) с фенольным (Y = ОН), тиофенольным (Y = SH), анилиновым (Y = NH₂) производным (3) в присутствии карбонилдиимидазола или дициклогексилкарбодиимида в растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран (ТГФ).

Соединения формулы I(b) также могут быть получены (фигура 1) путем реакции бензоилхлорида (полученного путем взаимодействия бензопроизводного (2) с тионилхлоридом или оксалилхлоридом) с фенольным (Y = ОН), тиофенольным (Y = SH), анилиновым (Y = NH₂) производным (3) в присутствии основания, такого, как триэталамин, в растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран (ТГФ).

Соединения (1) и (2) могут быть получены согласно реакционным схемам, представленным на фигурах 2 и 3. Эти способы получения соединений (1) и (2) обладают тем преимуществом, что ограничено число стадий получения.

На фигуре 2 (а) означает реакцию с ВН₃ в диоксане; (b) означает реакцию с СН₃ОСН₂Сl в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде в качестве растворителя; (с) означает реакцию с н-бутиллитием в присутствии CO₂ в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (b) означает реакцию с н-бутиллитием в тетрагидрофуране с последующей реакцией с диметилформамидом; (e) означает реакцию восстановления с помощью борогидрида натрия в смеси метанола с тетрагидрофураном в качестве растворителя; (f) означает реакцию с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане в качестве растворителя.

На фигуре 3 (а) означает реакцию с ВН₃, в диоксане; (b) означает реакцию с метанолом в присутствии серной кислоты; (с) означает реакцию с трет-C₄H₉(СН₃)₂SiCl в присутствии имидазола в диметилформамиде в качестве растворителя; (d) означает реакцию с LiAlH₄ в диэтиловом эфире; (е) означает реакцию с бензоилхлоридом в присутствии триэтиламина в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (f) означает реакцию с (C₄H₉)₄NF в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (g) означает реакцию с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане в качестве растворителя.

Соединения формулы I(с) могут быть получены (фигура 4) путем реакции типа Хорнера-Эммонса между фосфонатным производным (7) (полученным из соответствующего бензилбромида путем реакции типа Арбузова) и альдегидным производным (6). Производное (6) может быть получено из бромкетопроизводного (4) сначала путем защиты кетогруппы в виде диоксолана (5), затем путем получения литийсодержащего производного и реакции с диметилформамидом.

Соединения формулы I(d) могут быть получены из соединений (8) путем гидрирования двойной связи в присутствии палладия-на-угле.

Соединения формулы I(с) также могут быть получены (фигура 5) путем реакции типа Heck между этиленовым производным (13) (полученным путем реакции бензальдегида (12) с метилтрифенилфосфонийбромидом) и трифлатным производным (X = OSO₂CF₃) или иодпроизводным (X = I) (15) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого, как Pd(Cl)₂Р(РН₃)₂, в растворителе, таком, как триэтиламин.

Соединения формулы I(е) могут быть получены (фигура 5) путем реакции типа Sonogashira между ацетиленовым производным (14) (полученным из бензальдегида (12) путем реакции типа Corey-Fuchs) и трифлатным производным (X = OSO₂СF₃) или иодпроизводным (X=I) (15) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого, как Pd (Cl)₂Р(РН₃)₂, и CuI, в растворителе, таком, как триэтиламин.

Цепь R₃ может быть введена путем использования, например, способов, описанных Т. Kametani и Н. Furuyama, Medicinal Research Revievs, 7, № 2, 147-171 (1987), D.M. Piatak и J. Wicha, Chem. Rev., 78, № 3, 199-241 (1978); или G. Zhu и W.H. Okamura, Chem. Rev., 95, № 6, 1877-1952 (1995).

Так, в качестве примеров, некоторые кратко изложенные способы представлены на фигуре 6, на которой (а) означает реакцию с MgBr-CH₂-(СН₂)_n-С(СН₃)₂-О-тетрагидропираном в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (b) означает реакцию в присутствии n-толуолсульфокислоты или серной кислоты; (с) означает реакцию гидрирования в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле; (d) означает реакцию восстановления с помощью борогидрида натрия в смеси метанола с тетрагидрофураном в качестве растворителя; (е) означает реакцию с Вr-СН₂-(СН₂)_n-CH₂-COOR в присутствии гидрида калия в диметилформамиде в качестве растворителя; (f) означает реакцию с МgХалкилом, где Х означает атом галогена, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (g) означает реакцию с NC-CH₂-P(O)(ОС₂Н₅)₂ в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (h) означает реакцию с диизобутилалюминийгидридом в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (i) означает реакцию с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина в растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с последующей реакцией с н-бутиллитием; (j) означает реакцию с н-бутиллитием в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (k) означает реакцию с алкилхлорформиатом С1-COOR; (l) означает реакцию с МgXaлкилом, где Х означает атом галогена, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (m) означает реакцию с н-бутиллитием в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (n) означает реакцию с CF₃-CO-CF₃; (о) означает реакцию с НООС-(СН₂)₃-Р(С₆Н₅)₃Вr в присутствии трет-бутилата калия в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (р) означает реакцию с этанолом в присутствии серной кислоты; (q) означает реакцию с МgХалкилом, где Х означает атом галогена, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (r) означает реакцию с ROOC-CH=CH-CH₂-P(О)(OС₂Н₅)₂ в присутствии диизопропиламида лития в растворителе, таком, как тетрагидрофуран; (s) означает реакцию с алкиллитиевым производным в растворителе, таком, как тетрагидрофуран.

Соединения общей формулы (I) обладают биологическими свойствами, аналогичными таковым витамина D, в частности свойствами трансактивации элементов ответа на витамин D (VDRE), такими, как агонистическая или антагонистическая активность по отношению к рецепторам витамина D или его производных. Под витаминами группы D или их производными понимают, например, производные витамина D₂ или D₃ и, в особенности, 1,25-дигидроксивитамин D₃ (кальцитриол).

Эта агонистическая активность по отношению к рецепторам витамина D или его производных может быть выявлена "in vitro" с помощью методов, известных в области изучения генной транскрипции (Hansen и др., The Society For Investigative Dermatologie, 1, № 1, апрель 1996 г.).

В качестве примера агонистическая активность VDR может быть тестирована при использовании клеточной линии HeLa путем котрансфекции экспрессирующего вектора человеческого рецептора VDR и плазмиды-репортера p240Hase-CAT, которая содержит область -1399 до +76 промотора 24-гидроксилазы крысы, клонированную выше фазы, кодирующей ген хлорамфениколацетилтрансферазы (CAT). Спустя 18 часов после котрансфекции в среду добавляют тестируемый продукт. Спустя 18 часов после обработки количественное определение активности CAT клеточных лизатов осуществляют с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (Elisa-анализа). Результаты выражают в процентах по отношению к действию, обычно наблюдаемому при использовании 10^-7 М кальцитриола.

Агонистическая активность также может быть охарактеризована в этой системе котрансфекции путем определения дозы, необходимой для достижения 50% максимальной активности продукта (АС50).

Биологические свойства, аналогичные витамину D, также могут быть определены по способности продукта ингибировать пролиферацию обычных человеческих кератиноцитов (KHN в культуре). Продукт добавляют к KHN, культивируемым в условиях, благоприятствующих состоянию пролиферации. Продукт выдерживают в контакте с клетками в течение пяти дней. Количество пролиферативных клеток определяют путем встраивания бромдезоксиуридина (BRdU) в ДНК.

Агонистическая активность к рецепторам витамина D соединений согласно изобретению может быть оценена также "in vivo" путем индукции 24-гидроксилазы у мыши SKH (Voorhees и др., 108, 513-518 (1997)).

Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), такие, как описанные выше, в качестве лекарственного средства.

Соединения согласно изобретению особенно хорошо пригодны в следующих областях терапии:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, проявляющемся в дифференцировке и пролиферации, в частности для лечения обыкновенных, юношеских, полиморфных, розовых угрей; узелково-кистозных, шаровидных угрей; старческих угрей; вторичных угрей, таких, как провоцируемая солнцем, медикаментозная или профессиональная угревая сыпь; 2) для лечения других типов нарушений кератинизации, таких как, в частности, ихтиозы, ихтиозоподобные состояния, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератодермии, лейкоплакии и лейкоплакоподобные состояния, кожные лишаи или лишаи слизистой оболочки (слизистой оболочки рта);

3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и в частности всех форм псориаза, является ли он кожным, слизистым или ногтевым, а также псориатического ревматизма, или кожной атопии, такой, как экзема, или респираторной атопии или десневой гипертрофии;

4) для лечения всех дермальных или эпидермальных пролифераций, являются ли они доброкачественными или злокачественными, имеют ли они вирусное или невирусное происхождения, таких, как обыкновенные простые бородавки, плоские бородавки и напоминающая бородавки эпидермодисплазия, оральные или внутрипротоковые множественные папилломы, лимфома Т, и пролифераций, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми излучениями, в частности, в случае базально-клеточных или спиноцеллюлярных эпителиом, а также любых предраковых патологических изменений кожи, таких, как кератоакантомы;

5) для лечения других дерматологических нарушений, таких, как иммунные дерматозы, такие, как красная волчанка, буллезные иммунные заболевания и коллагеновые заболевания, такие, как склеродермия;

6) при лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

7) для борьбы против нарушений жировой функции, таких, как угревая гиперсеборея или обычная себорея;

8) при лечении кожных нарушений, провоцируемых длительным пребыванием под воздействием ультрафиолетовых излучений, а также для восстановления или борьбы против старения кожи, является ли оно фотоиндуцируемым или возрастным, или для уменьшения пигментаций и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением;

9) для предотвращения или лечения нарушений заживления или для предотвращения или устранения “растяжек” на коже;

10) при лечении воспалительных заболеваний, таких, как артрит;

11) при лечении любого, на кожном или генерализованном уровне, заболевания вирусного происхождения, такого, как синдром Капоши;

12) для лечения некоторых офтальмологических нарушений, в частности корнеопатий;

13) для лечения или предотвращения раковых или предраковых состояний в случае раковых заболеваний, которые могут быть связаны с или могут быть вызваны рецепторами витамина D, таких, как (но не только), рак молочной железы, лейкоз, миелодиспластические синдромы и лимфомы, карциномы клеток мальпигиевого эпителия и раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, меланомы и остеосаркома;

14) для предотвращения или лечения алопеции различных происхождений, в частности лопеции, возникающей вследствие химиотерапии или воздействия излучений;

15) для лечения иммунных заболеваний, таких, как аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет типа 1, рассеянный склероз, волчанка и заболевания типа волчанки, астма, или гломерулонефрит; селективных дисфункций иммунной системы, таких как СПИД, или для предотвращения иммунной реакции отторжения, такой как отторжения трансплантатов почки, сердца, костного мозга, печени, панкреатических островков, поджелудочной железы или кожи, или для предотвращения болезни трансплантат против хозяина";

16) при лечении эндокринных заболеваний, учитывая, что аналоги витамина D могут модулировать гормональную секрецию, такую, как повышение выделения инсулина или селективное подавление секреции паратиреоидного гормона, например, при хронической почечной недостаточности и вторичном гиперпаратиреозе;

17) при лечении заболеваний, характеризующихся аномальной регуляцией внутриклеточного кальция, и при лечении или предотвращении патологий, в которые вовлечен кальциевый метаболизм, таких, как мышечная ишемия (инфаркт миокарда);

18) при лечении и/или предотвращении дефицитов витамина D и других нарушений гомеостаза минералов в плазме и в костях, таких, как рахитизм, остеомаляция, остеопороз, в частности, в случае женщин в период менопаузы, нефрогенная остеодистрофия, нарушения функции паращитовидной железы;

19) при лечении поражений сердечно-сосудистой системы, таких, как артериосклероз или гипертония, а также инсулиннезависимый диабет.

В вышеуказанных терапевтических областях соединения согласно изобретению могут быть использованы преимущественно в комбинации с ретиноидами, кортикостероидами или эстрогенами, в сочетании с антиоксидантами, -гидроксиили -кетокислотами или их производными, с блокаторами калиевых каналов, или в сочетании с другими известными лекарственными средствами, действующими на уровне иммунной системы (например, циклоспорин, FK 506, глюкокортикоиды, моноклональные антитела, цитокины или факторы роста,...).

Под ретиноидами понимают либо природные, либо синтетические лиганды рецепторов RAR или RXR.

Под агентами против свободных радикалов понимают, например, -токоферол, пероксиддисмутазу, убихинол или некоторые хелатообразователи металлов.

Под -гидрокси или -кетокислотами или их производными понимают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую, аскорбиновую кислоты, производные салициловой кислоты, а также их соли, амиды или эфиры.

Под блокаторами калиевых каналов понимают, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы (I), такой, как указанная выше.

Объектом настоящего изобретения является также такая фармацевтическая композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеуказанных заболеваний.

Введение соединения согласно изобретению может быть осуществлено энтеральным, парентеральным, локальным или глазным путем.

Для введения энтеральным путем фармацевтические композиции могут находиться в форме таблеток, желатиновых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул, позволяющих происходить контролируемому высвобождению. Для введения парентеральным путем композиции могут находиться в виде растворов или суспензий для перфузии или для инъекции. Соединения согласно изобретению обычно вводят в суточной дозе примерно от 0,001 до 1000 мкг/кг и предпочтительно примерно от 0,01 до 100 мкг/кг массы тела за 1-3 приема.

Для введения локальным путем фармацевтические композиции на основе соединений согласно изобретению предназначены для обработки кожи и слизистых оболочек и находятся в виде мазей, кремов, молочка, помад, порошков, пропитанных тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Они также могут находиться в форме микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул или полимерных пластырей и гидрогелей, позволяющих происходить контролируемому высвобождению. Эти композиции для введения локальным путем могут находиться либо в безводной форме, либо в водной форме, в зависимости от клинического показания.

Глазной путь введения - это, главным образом, примочки для глаз.

Эти композиции для локального или глазного пути введения содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое, как указанное выше, предпочтительно в концентрации 0,0001-5% и предпочтительно 0,001-1%, по отношению к общей массе композиции.

Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в области косметики, в особенности для гигиены тела и по уходу за волосами, в частности для обработки кожи с тенденцией к угревой сыпи, для отрастания волос, против выпадения волос, для борьбы против жирного вида кожи или волос, для защиты от пагубных воздействий солнца или при лечении физиологически сухой кожи, для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или хронологическим старением.

В области косметики композиции согласно изобретению могут быть использованы преимущественно в комбинации с ретиноидами, кортикостероидами, в сочетании с агентами против свободных радикалов, с -гидрокси- или -кетокислотами или их производными, или с блокаторами ионных каналов, причем различные продукты, используемые в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, являются такими, как указанные выше.

Настоящее изобретение, следовательно, относится также к косметической композиции, включающей в косметически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое, как указанное выше. Эта косметическая композиция может находиться, в частности, в виде крема, молочка, лосьона, геля, микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях может составлять 0,001-3 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Фармацевтические и косметические композиции согласно изобретению, кроме того, могут содержать инертные или даже фармакодинамически или косметически активные добавки или комбинации этих добавок, в частности смачиватели; депигментирующие компоненты, такие, как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; смягчающие компоненты; гидратанты, такие как глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолинон и его производные или мочевина; противосеборейные или противоугревые добавки, такие, как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и их производные, или бензоилпероксид; антибиотики, такие как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые средства, такие, как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиазолиноны-3; благоприятствующие отрастанию волос компоненты, такие как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные средства; каротиноиды, в частности -каротин; антипсориатические компоненты, такие, как антралин и его производные, и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетранойевая и эйкоза-5,8,11-тринойевая кислоты, их эфиры и амиды.

Композиции согласно изобретению также могут содержать улучшающие вкус компоненты, консерванты, такие, как эфиры п-гидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, фильтры для ультрафиолетового излучения спектра А и спектра В, антиоксиданты, такие, как -токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Теперь, в качестве пояснения и без какого-либо ограничивающего объем охраны изобретения характера, приводятся несколько примеров получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, а также различных конкретных препаративных форм на основе таких соединений, а также пример оценочного теста биологической активности соединений формулы (I) согласно изобретению.

Пример 1

(Е)-7-[5-(3,4-Бис-гидроксиметил-феноксиметил)-тиофен-2-ил]-3-этил-окт-6-ен-3-ол

a) 4-Аминофталевая кислота

1 г (4,73 ммоль) 4-нитрофталевой кислоты растворяют в 10 мл безводного этанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре и дегазируют с помощью аргона. В одну порцию добавляют 50 мг 5%-ного палладия-на-угле и через раствор пропускают путем барботажа водород. Спустя 3 часа раствор фильтруют через целит, затем выпаривают. Масло оранжевого цвета; масса 820 г; выход 96%.

¹H-ЯМР (ДМСО) (м.д.): 3,32 (с, 1Н); 5,95 (с, 1Н); 6,49-6,53 (м, 2Н); 7,46-7,50 (д, J=8,8 Гц, 1Н); 12,33 (с, 2Н, СООН).

b) Метил-4-гидроксифталат

Раствор 5 г (27,6 ммоль) 4-аминофталевой кислоты в 50 мл 1 М серной кислоты охлаждают до температуры 0С. Затем медленно добавляют раствор 2,27 г нитрита натрия в 6 мл воды. После выдерживания в течение 15 минут при температуре 0С добавляют 15 мл концентрированной серной кислоты и смесь выдерживают при температуре 100С при интенсивном перемешивании и в течение 1 часа. При комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и промывают водой. После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния (дихлорметан-метанол в соотношении 80:20). Затем его растворяют в 100 мл метанола и кипятят с обратным холодильником вместе с 2 мл серной кислоты. После исчезновения дикислоты метанол выпаривают и продукт обрабатывают этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают. Масса 5,2 г; выход 90%.

¹H-ЯМР (ДМСО) (м.д.): 3,64 (с, 3Н); 3,67 (с, 3Н); 6,79-6,86 (м, 2Н); 7,56-7,60 (д, J=8,4 Гц, 1Н); 10,51 (с, 1Н, ОН).

с) Этил-(Е)-5-(5-бром-тиофен-2-ил)гекс-4-еноат

22,2 г (51,7 ммоль) (3-карбоксипропил)трифенилфосфонийбромида высушивают в вакууме в течение 1 часа при нагревании при температуре 130С, затем снова доводят до комнатной температуры и растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана. Затем медленно добавляют раствор 11,5 г (102,5 ммоль) трет-бутилата калия в 100 мл тетрагидрофурана, затем смесь красно-оранжевого цвета перемешивают в течение 15 минут. Затем добавляют по каплям раствор 7 г (34 ммоль) 1-(5-бром-тиофен-2-ил)-этанона в 100 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов. После обработки насыщенным раствором хлорида аммония, экстракции с помощью этилацетата, высушивания и выпаривания растворителей из органической фазы полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Получают твердое вещество цвета охры (т.пл. 62-64С; масса 5,8 г; выход 62%). Этот продукт затем растворяют в 100 мл этанола, затем добавляют 2 мл серной кислоты. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 часов. После обработки водой среду экстрагируют этилацетатом, затем органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: гептан-этилацетат в соотношении 95:5), получая чистый транс-изомер в виде масла желтого цвета (масса 3,4 г; выход 77%).

d) (E)-7-(5-Бром-тиофен-2-ил)-3-этил-окт-6-ен-3-ол

3,3 г (10,9 ммоль) этил-(E)-5-(5-бром-тиофен-2-ил)-гекс-4-еноата растворяют в 50 мл диэтилового эфира. Затем добавляют по каплям 22 мл 2,0 М раствора этилмагнийбромида (44 ммоль) и реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После обработки насыщенным раствором хлорида аммония, экстракции диэтиловым эфиром, затем высушивания и выпаривания растворителей из органической фазы полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Получают бесцветное масло (масса 2,4 г; выход 70%).

e) [(Е)-5-(5-Бром-тиофен-2-ил)-1,1-диэтил-гекс-4-енилокси]-триэтилсилан

2,2 г (6,9 ммоль) (Е)-7-(5-Бром-тиофен-2-ил)-3-этил-окт-6-ен-3-ола растворяют в 50 мл дихлорметана, добавляют 25 мг (0,2 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 4,8 мл (34,8 ммоль) триэтиламина и реакционную среду охлаждают до температуры 0С. Добавляют по каплям 3,9 мл (17,4 ммоль) триэтилсилилтрифторметансульфоната. После добавления реакционную среду снова доводят до комнатной температуры, затем обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. После декантации, высушивания и концентрирования при пониженном давлении органических фаз полученный остаток очищают путем хроматографии на коло