Выделенный опухолевый полипептид предстательной железы и кодирующий его полинуклеотид

Выделенный опухолевый полипептид предстательной железы и кодирующий его полинуклеотид

Реферат

 

Изобретение относится к области онкологии. Сущность изобретения составляет выделенный опухолевый полипептид предстательной железы, содержащий последовательность SEQ ID NO:327, и полинуклеотид, выделенный из опухолевой ткани предстательной железы, кодирующий опухолевые полипептиды предстательной железы и содержащий последовательность SEQ ID NO:225 или SEQ ID NO:326. Технический результат - такие полипептиды и полинуклеотиды расширяют арсенал генетических средств для использования их в вакцинах и фармацевтических композициях для профилактики и лечения рака предстательной железы и для диагностики и мониторинга таких опухолей. 2 с.п.ф-лы, 4 табл., 7 ил.,

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится в основном к терапии и диагностике такой злокачественной опухоли, как рак предстательной железы. Изобретение более конкретно относится к полипептидам, содержащим, по меньшей мере, часть опухолевого белка предстательной железы, и к полинуклеотидам, кодирующим такие полипептиды. Такие полипептиды и полинуклеотиды могут быть использованы в вакцинах и фармацевтических композициях для профилактики и лечения рака предстательной железы и для диагностики и мониторинга таких раковых опухолей.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рак предстательной железы является наиболее распространенной формой рака среди мужчин с оцениваемой встречаемостью 30% у мужчин в возрасте свыше 50 лет. Многочисленные клинические доказательства показывают, что рак предстательной железы человека обладает тенденцией метастазировать в кость, и это заболевание, по-видимому, неуклонно прогрессирует из андроген-зависимого статуса в андроген-резистентный статус, приводя к повышенной смертности пациентов. Это преобладающее заболевание является в настоящее время второй по частоте причиной смерти от рака среди мужчин в Соединенных Штатах.

Несмотря на значительные исследования в терапии указанного заболевания, лечение рака предстательной железы остается трудным. Обычно лечение основывается на хирургии и/или лучевой терапии, но эти способы являются неэффективными в значительном проценте случаев. Два идентифицированных ранее специфических белка предстательной железы - специфический антиген предстательной железы (PSA) и кислая фосфатаза предстательной железы (PAP) - имеют ограниченный терапевтический и диагностический потенциал. Например, содержание PSA не всегда хорошо коррелирует с наличием рака предстательной железы, являясь положительным в некотором проценте случаев, не являющихся раком предстательной железы, в том числе в случае доброкачественной гиперплазии рака предстательной железы (ВРН). Кроме того, содержание PSA коррелирует с объемом предстательной железы и не указывает уровень метастазирования.

Несмотря на значительные исследования в области терапии этих и других раковых опухолей, рак предстательной железы по-прежнему трудно диагностировать и лечить. Соответственно в данной области имеется потребность в усовершенствованных способах обнаружения и лечения подобных раковых опухолей. Данное изобретение удовлетворяет эти потребности и дополнительно обеспечивает другие связанные с ними преимущества.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вкратце, данное изобретение обеспечивает композиции и способы для диагностики и терапии рака, такого как рак предстательной железы. В одном аспекте данное изобретение обеспечивает полипептиды, содержащие, по меньшей мере, часть опухолевого белка предстательной железы или его вариант. Определенные части и другие варианты являются иммуногенными, так что способность варианта реагировать с антиген-специфическими антисыворотками по существу не является уменьшенной. В некоторых вариантах указанный полипептид содержит, по меньшей мере, иммуногенную часть опухолевого белка предстательной железы или его вариант, причем опухолевый белок содержит аминокислотную последовательность, которая кодируется полинуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из: (а) последовательностей, представленных в любой из последовательностей SEQ ID NO:1-111, 115-171, 173-175, 177, 179-305, 307-315, 326, 328, 330, 332-335, 340-375, 381, 382 или 384-472; (b) последовательностей, которые гибридизуются с любой из указанных выше последовательностей при умеренно жестких условиях; и (с) комплементов любой из последовательностей (а) или (b). В некоторых характерных вариантах такой полипептид содержит, по меньшей мере, часть или вариант опухолевого белка, которые включают в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей, представленных в любой из последовательностей SEQ ID NO:112-114, 172, 176, 178, 327, 329, 331, 336, 339, 376-380 и 383.

Далее, данное изобретение обеспечивает полинуклеотиды, которые кодируют описанный выше полипептид, или его часть (такую как часть, кодирующую, по меньшей мере, 15 аминокислотных остатков опухолевого белка предстательной железы), экспрессирующие векторы, содержащие такие полинуклеотиды, и клетки-хозяева, трансформированные или трансфицированные такими экспрессирующими векторами.

В других аспектах данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие полипептид или полинуклеотид, описанные выше, и физиологически приемлемый носитель.

В родственном аспекте данного изобретения обеспечены вакцины. Такие вакцины содержат полипептид или полинуклеотид, описанные выше, и неспецифический усилитель иммунного ответа.

Данное изобретение обеспечивает дополнительно фармацевтические композиции, которые содержат: (а) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с опухолевым белком предстательной железы; и (b) физиологически приемлемый носитель.

В следующих аспектах данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие: (а) антиген-презентирующую клетку, которая экспрессирует полипептид, описанный выше; и (b) фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Антиген-презентирующие клетки включают в себя дендритные клетки, макрофаги, моноциты, фибробласты и В-клетки.

В родственных аспектах обеспечены вакцины, которые содержат: (а) антиген-презентирующую клетку, которая экспрессирует полипептид, описанный выше, и (b) неспецифический усилитель иммунного ответа.

Данное изобретение обеспечивает далее, в других аспектах, слитые (гибридные) белки, которые содержат, по меньшей мере, один полипептид, описанный выше, а также полинуклеотиды, кодирующие такие слитые белки.

В родственных аспектах обеспечены фармацевтические композиции, содержащие слитый белок или полинуклеотид, кодирующий слитый белок, в комбинации с физиологически приемлемым носителем.

Далее, обеспечены вакцины в других аспектах, которые содержат слитый белок или полинуклеотид, кодирующий слитый белок, в комбинации с неспецифическим усилителем иммунного ответа.

В следующих аспектах данное изобретение обеспечивает способы подавления развития раковой опухоли у пациента, предусматривающие введение пациенту фармацевтической композиции или вакцины, описанных выше.

Далее, данное изобретение обеспечивает, в других аспектах, способы удаления опухолевых клеток из биологического образца, предусматривающие взаимодействие биологического образца с Т-клетками, которые специфически реагируют с опухолевым белком предстательной железы, причем стадию взаимодействия выполняют в условиях и в течение времени, достаточных для возможности удаления клеток, экспрессирующих указанный белок, из образца.

В родственных вариантах обеспечены способы подавления развития раковой опухоли у пациента, предусматривающие введение пациенту биологического образца, обработанного, как описано выше.

Дополнительно обеспечены способы, в других аспектах, для стимуляции и/или размножения Т-клеток, специфических для опухолевого белка предстательной железы, предусматривающие взаимодействие Т-клеток с одним или более из таких компонентов, как: (i) полипептид, описанный выше; (ii) полинуклеотид, кодирующий такой полипептид; и/или (iii) антиген-презентирующая клетка, которая экспрессирует такой полипептид; в условиях и в течение времени, достаточных для возможности стимуляции и/или размножения Т-клеток. Также обеспечены выделенные популяции Т-клеток, содержащие Т-клетки, полученные, как описано выше.

В следующих аспектах данное изобретение обеспечивает способы подавления развития раковой опухоли у пациента, предусматривающие введение пациенту эффективного количества популяции Т-клеток, описанной выше.

Далее, данное изобретение обеспечивает способы подавления развития раковой опухоли у пациента, предусматривающие стадии; (а) инкубирования CD4⁺ и/или CD8⁺ Т-клеток, выделенных из пациента, с одним или более из таких компонентов, как: (i) полипептид, содержащий, по меньшей мере, иммуногенную часть опухолевого белка предстательной железы; (ii) полинуклеотид, кодирующий такой полипептид; и (iii) антиген-презентирующая клетка, которая экспрессирует такой полипептид; и (b) введения пациенту эффективного количества пролиферированных Т-клеток и тем самым подавления развития раковой опухоли у пациента. Пролиферированные клетки могут, но необязательно, быть клонированы перед введением пациенту.

В следующих аспектах данное изобретение обеспечивает способы определения наличия или отсутствия раковой опухоли у пациента, предусматривающие: (а) взаимодействие биологического образца, полученного из пациента, со связывающим агентом, который связывается с полипептидом, описанным выше; (b) определение в указанном образце количества полипептида, который связывается со связывающим агентом; и (с) сравнение указанного количества полипептида с заранее определенной предельной величиной и определение из указанного сравнения наличия или отсутствия раковой опухоли у пациента. В предпочтительных вариантах связывающим агентом является антитело, более предпочтительно моноклональное антитело. Рак может быть раком предстательной железы.

Данное изобретение обеспечивает также, в других аспектах, способы мониторинга прогрессирования раковой опухоли у пациента. Такие способы включают в себя стадии: (а) взаимодействия биологического образца, полученного из пациента, в первой временной точке со связывающим агентом, который связывается с полипептидом, описанным выше; (b) определения в указанном образце количества полипептида, который связывается со связывающим агентом; (с) повторения стадий (а) и (b) с использованием биологического образца, полученного из пациента, в следующей временной точке; и (d) сравнения количества полипептида, определяемого в стадии (с), с количеством, определяемым в стадии (b), и мониторинга на основании указанного сравнения прогрессирования раковой опухоли у пациента.

Данное изобретение обеспечивает, далее, в других аспектах, способы определения наличия или отсутствия раковой опухоли у пациента, предусматривающие стадии: (а) взаимодействия биологического образца, полученного из пациента, с олигонуклеотидом, который гибридизуется с полинуклеотидом, кодирующим опухолевой белок предстательной железы; (b) определения в указанном образце уровня полинуклеотида, предпочтительно мРНК, который гибридизуется с указанным олигонуклеотидом; и (с) сравнения уровня полинуклеотида, который гибридизуется с олигонуклеотидом, с заранее определенной предельной величиной и определения из указанного сравнения наличия или отсутствия раковой опухоли у пациента. В некоторых вариантах количество мРНК определяют через полимеразную цепную реакцию с использованием, например, по меньшей мере, одного олигонуклеотидного праймера, который гибридизуется с полинуклеотидом, кодирующим полипептид, описанный выше, или комплементом такого полинуклеотида. В других вариантах количество мРНК определяют с использованием гибридизационного способа, применяющего олигонуклеотидный зонд, который гибридизуется с полинуклеотидом, кодирующим полипептид, описанный выше, или комплементом такого полинуклеотида.

В родственных аспектах обеспечены способы мониторинга прогрессирования раковой опухоли у пациента, предусматривающие стадии; (а) взаимодействия биологического образца, полученного из пациента, с олигонуклеотидом, который гибридизуется с полинуклеотидом, кодирующим опухолевой белок предстательной железы; (b) определения в указанном образце количества полинуклеотида, который гибридизуется с указанным олигонуклеотидом; (с) повторения стадий (а) и (b) с использованием биологического образца, полученного из пациента, в следующий момент времени; и (d) сравнения количества полинуклеотида, определяемого в стадии (с), с количеством, определяемым в стадии (b), и на основании указанного мониторинга прогрессирования раковой опухоли у пациента.

В следующих аспектах данное изобретение обеспечивает антитела, такие как моноклональные антитела, которые связываются с описанным выше полипептидом, а также диагностические наборы, содержащие такие антитела. Обеспечены также диагностические наборы, содержащие один или несколько олигонуклеотидных зондов или праймеров, описанных выше.

Эти и другие аспекты данного изобретения станут очевидными в связи со следующим подробным описанием и прилагаемыми чертежами. Все приведенные здесь ссылки включены в качестве ссылки во всей их полноте, как если бы каждая из них была включена отдельно.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ И ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЕ НОМЕРА (ИДЕНТИФИКАТОРЫ) ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Фигура 1 иллюстрирует способность Т-клеток узнавать клетки, экспрессирующие показательный опухолевый полипептид предстательной железы P502S в сравнении с контрольными фибробластами. Лизис в процентах показан в виде ряда соотношений эффектор : мишень, как указано.

Фигуры 2А и 2В иллюстрируют способность Т-клеток узнавать клетки, экспрессирующие показательный опухолевый полипептид предстательной железы P502S. В каждом случае количество пятен -интерферона показано для разных количеств иммунокомпетентных клеток (клеток-респондеров). На фигуре 2А представлены данные для фибробластов, кратковременно обработанных пептидом PDS-12, в сравнении с фибробластами, кратковременно обработанными контрольным пептидом Е75. На фигуре 2В представлены данные для фибробластов, экспрессирующих P502S, в сравнении с фибробластами, экспрессирующими HER-2/neu.

Фигура 3 представляет тест конкурентного связывания пептидов, показывающий, что пептид P1S#10, произведенный из P501S, связывает HLA-A2. Пептид P1S#10 подавляет рестриктированную (ограниченную) HLA-A2 презентацию пептида fluM58 CTL-клону D150M58 в биоанализе высвобождения TNF. CTL D150M58 является специфическим для НLА-А2-связывающего матричного пептида fluM58 вируса гриппа.

Фигура 4 иллюстрирует способность Т-клеточных линий, получаемых из иммунизированных P1S#10 мышей, специфически лизировать клетки-мишени Jurkat А2Кb, кратковременно обработанные P1S#10, и трансдуцированные P501S клетки-мишени Jurkat А2Кb, в сравнении с трансдуцированными EGFP клетками Jurkat A2Kb. Лизис в процентах показан в виде ряда соотношений эффектор : мишень, как указано.

Фигура 5 иллюстрирует способность клона Т-клеток узнавать и специфически лизировать клетки Jurkat A2Kb, экспрессирующие показательный опухолевый полипептид P501S предстательной железы, показывая, что пептид P1S#10 может быть природно процессируемым эпитопом полипептида P501S.

Фигуры 6А и 6В (7) являются графиками, иллюстрирующими специфичность CD8⁺ клеточной линии (3А-1) в отношении показательного антигена опухоли предстательной железы (P501S). Фигура 6А показывает результаты анализа высвобождения ⁵¹Сr. Специфический лизис в процентах показан в виде ряда соотношений эффектор : мишень, как указано. Фигура 6В (7) показывает продуцирование интерферона-гамма клетками 3А-1, стимулированными аутологичными B-LCL, трансдуцированными P501S, при различных соотношениях эффектор : мишень, как указано.

SEQ ID NO:1 является определенной последовательностью-кДНК для F1-13

SEQ ID NO:2 является определенной последовательностью-кДНК для F1-12

SEQ ID NO:3 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для F1-12

SEQ ID NO:4 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для F1-16

SEQ ID NO:5 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для Н1-1

SEQ ID NO:6 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для H1-9

SEQ ID NO:7 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для H1-4

SEQ ID NO:8 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для J1-17

SEQ ID NO:9 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для J1-17

SEQ ID NO:10 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для L1-12

SEQ ID NO:11 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для L1-12

SEQ ID NO:12 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для N1-1862

SEQ ID NO:13 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для N1-1862

SEQ ID NO:14 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для J1-13

SEQ ID NO:15 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для J1-13

SEQ ID NO:16 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для J1-19

SEQ ID NO:17 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для J1-19

SEQ ID NO:18 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для J1-25

SEQ ID NO:19 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для J1-25

SEQ ID NO:20 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для J1-24

SEQ ID NO:21 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для J1-24

SEQ ID NO:22 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для К1-58

SEQ ID NO:23 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для К1-58

SEQ ID NO:24 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для К1-63

SEQ ID NO:25 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для К1-63

SEQ ID NO:26 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для L1-4

SEQ ID NO:27 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для L1-4

SEQ ID NO:28 является определенной 5’-последовательностью-кДНК для L1-14

SEQ ID NO:29 является определенной 3’-последовательностыо-кДНК для L1-14

SEQ ID NO:30 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для J1-12

SEQ ID NO:31 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для J1-16

SEQ ID NO:32 является определенной 3’ -последовательностью-кДНК для J1-21

SEQ ID NO:33 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для К1-48

SEQ ID NO:34 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для для К1-55

SEQ ID NO:35 является определенной 3’-последовательностыо-кДНК для L1-2

SEQ ID NO:36 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для L1-6

SEQ ID NO:37 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для N1-1858

SEQ ID NO:38 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для N1-1860

SEQ ID NO:39 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для N1-1861

SEQ ID NO:40 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для N1-1864

SEQ ID NO:41 является определенной последовательностью-кДНК для Р5

SEQ ID NO:42 является определенной последовательностью-кДНК для Р8

SEQ ID NO:43 является определенной последовательностью-кДНК для Р9

SEQ ID NO:44 является определенной последовательностью-кДНК для Р18

SEQ ID NO:45 является определенной последовательностью-кДНК для Р20

SEQ ID NO:46 является определенной последовательностью-кДНК для Р29

SEQ ID NO:47 является определенной последовательностью-кДНК для Р30

SEQ ID NO:48 является определенной последовательностью-кДНК для Р34

SEQ ID NO:49 является определенной последовательностью-кДНК для Р36

SEQ ID NO:50 является определенной последовательностью-кДНК для Р38

SEQ ID NO:51 является определенной последовательностью-кДНК для Р39

SEQ ID NO:52 является определенной последовательностью-кДНК для Р42

SEQ ID NO:53 является определенной последовательностью-кДНК для Р47

SEQ ID NO:54 является определенной последовательностью-кДНК для Р49

SEQ ID NO:55 является определенной последовательностью-кДНК для Р50

SEQ ID NO:56 является определенной последовательностыо-кДНК для Р53

SEQ ID NO:57 является определенной последовательностью-кДНК для Р55

SEQ ID NO:58 является определенной последовательностью-кДНК для Р60

SEQ ID NO:59 является определенной последовательностью-кДНК для Р64

SEQ ID NO:60 является определенной последовательностью-кДНК для Р65

SEQ ID NO:61 является определенной последовательностью-кДНК для Р73

SEQ ID NO:62 является определенной последовательностью-кДНК для Р75

SEQ ID NO:63 является определенной последовательностью-кДНК для Р76

SEQ ID NO:64 является определенной последовательностью-кДНК для Р79

SEQ ID NO:65 является определенной последовательностью-кДНК для Р84

SEQ ID NO:66 является определенной последовательностью-кДНК для Р68

SEQ ID NO:67 является определенной последовательностью-кДНК для Р80

SEQ ID NO:68 является определенной последовательностью-кДНК для Р82

SEQ ID NO:69 является определенной последовательностью-кДНК для U1-3064

SEQ ID NO:70 является определенной последовательностью-кДНК для U1-3065

SEQ ID NO:71 является определенной последовательностью-кДНК для V1-3692

SEQ ID NO:72 является определенной последовательностью-кДНК для 1А-3905

SEQ ID NO:73 является определенной последовательностью-кДНК для V1-3686

SEQ ID NO:74 является определенной последовательностью-кДНК для R1-2330

SEQ ID NO:75 является определенной последовательностью-кДНК для 1В-3976

SEQ ID NO:76 является определенной последовательностью-кДНК для V1-3679

SEQ ID NO:77 является определенной последовательностью-кДНК для 1G-4736

SEQ ID NO:78 является определенной последовательностью-кДНК для 1G-4738

SEQ ID NO:79 является определенной последовательностью-кДНК для 1G-4741

SEQ ID NO:80 является определенной последовательностью-кДНК для 1G-4744

SEQ ID NO:81 является определенной последовательностью-кДНК для 1G-4734

SEQ ID NO:82 является определенной последовательностью-кДНК для 1Н-4774

SEQ ID NO:83 является определенной последовательностью-кДНК для 1Н-4781

SEQ ID NO:84 является определенной последовательностью-кДНК для 1Н-4785

SEQ ID NO:85 является определенной последовательностью-кДНК для 1Н-4787

SEQ ID NO:86 является определенной последовательностью-кДНК для 1Н-4796

SEQ ID NO:87 является определенной последовательностью-кДНК для 1I-4807

SEQ ID NO:88 является определенной последовательностью-кДНК для 1I-4810

SEQ ID NO:89 является определенной последовательностью-кДНК для 1I-4811

SEQ ID NO:90 является определенной последовательностью-кДНК для 1J-4876

SEQ ID NO:91 является определенной последовательностью-кДНК для 1К-4884

SEQ ID NO:92 является определенной последовательностью-кДНК для 1К-4896

SEQ ID NO:93 является определенной последовательностью-кДНК для 1G-4761

SEQ ID NO:94 является определенной последовательностью-кДНК для 1G-4762

SEQ ID NO:95 является определенной последовательностыо-кДНК для 1Н-4766

SEQ ID NO:96 является определенной последовательностью-кДНК для 1Н-4770

SEQ ID NO:97 является определенной последовательностью-кДНК для 1Н-4771

SEQ ID NO:98 является определенной последовательностью-кДНК для 1Н-4772

SEQ ID NO:99 является определенной последовательностью-кДНК для ID-4297

SEQ ID NO:100 является определенной последовательностью-кДНК для ID-4309

SEQ ID NO:101 является определенной последовательностью-кДНК для ID.1-4278

SEQ ID NO:102 является определенной последовательностью-кДНК для ID-4288

SEQ ID NO:103 является определенной последовательностью-кДНК для ID-4283

SEQ ID NO:104 является определенной последовательностью-кДНК для ID-4304

SEQ ID NO:105 является определенной последовательностью-кДНК для ID-4296

SEQ ID NO:106 является определенной последовательностью-кДНК для ID-4280

SEQ ID NO:107 является определенной полноразмерной последовательностью-кДНК для F1-12 (также называемой p504S)

SEQ ID NO:108 является предсказанной аминокислотной последовательностью для F1-12

SEQ ID NO:109 является полноразмерной последовательностью-кДНК для J1-17

SEQ ID NO:110 является определенной полноразмерной последовательностью-кДНК для L1-12

SEQ ID NO:111 является определенной полноразмерной последовательностью-кДНК для N1-1862

SEQ ID NO:112 является предсказанной аминокислотной последовательностью для J1-17

SEQ ID NO:113 является предсказанной аминокислотной последовательностью для L1-12

SEQ ID NO:114 является предсказанной аминокислотной последовательностью для N1-1862

SEQ ID NO:115 является определенной последовательностью-кДНК для Р89

SEQ ID NO:116 является определенной последовательностью-кДНК для Р90

SEQ ID NO:117 является определенной последовательностью-кДНК для Р92

SEQ ID NO:118 является определенной последовательностью-кДНК для Р95

SEQ ID NO:119 является определенной последовательностью-кДНК для Р98

SEQ ID NO:120 является определенной последовательностью-кДНК для Р102

SEQ ID NO:121 является определенной последовательностью-кДНК для Р110

SEQ ID NO:122 является определенной последовательностью-кДНК для Р111

SEQ ID NO:123 является определенной последовательностью-кДНК для Р114

SEQ ID NO:124 является определенной последовательностью-кДНК для Р115

SEQ ID NO:125 является определенной последовательностью-кДНК для Р116

SEQ ID NO:126 является определенной последовательностью-кДНК для Р124

SEQ ID NO:127 является определенной последовательностью-кДНК для Р126

SEQ ID NO:128 является определенной последовательностью-кДНК для Р130

SEQ ID NO:129 является определенной последовательностью-кДНК для Р133

SEQ ID NO:130 является определенной последовательностью-кДНК для Р138

SEQ ID NO:131 является определенной последовательностью-кДНК для Р143

SEQ ID NO:132 является определенной последовательностыо-кДНК для Р151

SEQ ID NO:133 является определенной последовательностью-кДНК для Р156

SEQ ID NO:134 является определенной последовательностью-кДНК для Р157

SEQ ID NO:135 является определенной последовательностью-кДНК для Р166

SEQ ID NO:136 является определенной последовательностью-кДНК для Р176

SEQ ID NO:137 является определенной последовательностью-кДНК для Р178

SEQ ID NO:138 является определенной последовательностью-кДНК для Р179

SEQ ID NO:139 является определенной последовательностью-кДНК для Р185

SEQ ID NO:140 является определенной последовательностью-кДНК для Р192

SEQ ID NO:141 является определенной последовательностью-кДНК для Р201

SEQ ID NO:142 является определенной последовательностью-кДНК для Р204

SEQ ID NO:143 является определенной последовательностью-кДНК для Р208

SEQ ID NO:144 является определенной последовательностью-кДНК для Р211

SEQ ID NO:145 является определенной последовательностыо-кДНК для Р213

SEQ ID NO:146 является определенной последовательностью-кДНК для Р219

SEQ ID NO:147 является определенной последовательностью-кДНК для Р237

SEQ ID NO:148 является определенной последовательностыо-кДНК для Р239

SEQ ID NO:149 является определенной последовательностью-кДНК для Р248

SEQ ID NO:150 является определенной последовательностью-кДНК для Р251

SEQ ID NO:151 является определенной последовательностью-кДНК для Р255

SEQ ID NO:152 является определенной последовательностью-кДНК для Р256

SEQ ID NO:153 является определенной последовательностью-кДНК для Р259

SEQ ID NO:154 является определенной последовательностью-кДНК для Р260

SEQ ID NO:155 является определенной последовательностью-кДНК для Р263

SEQ ID NO:156 является определенной последовательностью-кДНК для Р264

SEQ ID NO:157 является определенной последовательностью-кДНК для Р266

SEQ ID NO:158 является определенной последовательностью-кДНК для Р270

SEQ ID NO:159 является определенной последовательностью-кДНК для Р272

SEQ ID NO:160 является определенной последовательностью-кДНК для Р278

SEQ ID NO:161 является определенной последовательностью-кДНК для Р105

SEQ ID NO:162 является определенной последовательностью-кДНК для Р107

SEQ ID NO:163 является определенной последовательностью-кДНК для Р137

SEQ ID NO:164 является определенной последовательностью-кДНК для Р194

SEQ ID NO:165 является определенной последовательностью-кДНК для Р195

SEQ ID NO:166 является определенной последовательностью-кДНК для Р196

SEQ ID NO:167 является определенной последовательностью-кДНК для Р220

SEQ ID NO:168 является определенной последовательностью-кДНК для Р234

SEQ ID NO:169 является определенной последовательностью-кДНК для Р235

SEQ ID NO:170 является определенной последовательностью-кДНК для Р243

SEQ ID NO:171 является определенной последовательностью-кДНК для P703P-DE1

SEQ ID NO:172 является предсказанной аминокислотной последовательностью для P703P-DE1

SEQ ID NO:173 является определенной последовательностью-кДНК для P703P-DE2

SEQ ID NO:174 является определенной последовательностью-кДНК для P703P-DE6

SEQ ID NO:175 является определенной последовательностью-кДНК для P703P-DE13

SEQ ID NO:176 является предсказанной аминокислотной последовательностью для P703P-DE13

SEQ ID NO:177 является определенной последовательностью-кДНК для P703P-DE14

SEQ ID NO:178 является предсказанной аминокислотной последовательностью для P703P-DE14

SEQ ID NO:179 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4736

SEQ ID NO:180 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4738

SEQ ID NO:181 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4741

SEQ ID NO:182 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4744

SEQ ID NO:183 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4774

SEQ ID NO:184 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4781

SEQ ID NO:185 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4785

SEQ ID NO:186 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4787

SEQ ID NO:187 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1Н-4796

SEQ ID NO:188 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 11-4807

SEQ ID NO:189 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для 11-4810

SEQ ID NO:190 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для 11-4811

SEQ ID NO:191 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1J-4876

SEQ ID NO:192 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1К-4884

SEQ ID NO:193 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1К-4896

SEQ ID NO:194 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4761

SEQ ID NO:195 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1G-4762

SEQ ID NO:196 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1Н-4766

SEQ ID NO:197 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для 1Н-4770

SEQ ID NO:198 является определенной 3’-последовательностью-кДНК для 1Н-4771

SEQ ID NO:199 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1Н-4772

SEQ ID NO:200 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для ID-4309

SEQ ID NO:201 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1D.1-4278

SEQ ID NO:202 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1D-4288

SEQ ID NO:203 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1D-4283

SEQ ID NO:204 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1D-4304

SEQ ID NO:205 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1D-4296

SEQ ID NO:206 является определенной удлиненной последовательностью-кДНК для 1D-4280

SEQ ID NO:207 является определенной последовательностью-кДНК для 10-d8fwd

SEQ ID NO:208 является определенной последовательностыо-кДНК для 10-Н10cоn

SEQ ID NO:209 является определенной последовательностью-кДНК для 11-C8rev

SEQ ID NO:210 является определенной последовательностью-кДНК для 7.g6fwd

SEQ ID NO:211 является определенной последовательностью-кДНК для 7.g6rev

SEQ ID NO:212 является определенной последовательностью-кДНК для 8-b5fwd

SEQ ID NO:213 является определенной последовательностью-кДНК для 8-b5rev

SEQ ID NO:214 является определенной последовательностью-кДНК для 8-b6fwd

SEQ ID NO:215 является определенной последовательностью-кДНК для 8-b6rev

SEQ ID NO:216 является определенной последовательностью-кДНК для 8-d4fwd

SEQ ID NO:217 является определенной последовательностью-кДНК для 8-d9rev

SEQ ID NO:218 является определенной последовательностью-кДНК для 8-g3fwd

SEQ ID NO:219 является определенной последовательностью-кДНК для 8-g3rev

SEQ ID NO:220 является определенной последовательностью-кДНК для 8-h11rev

SEQ ID NO:221 является определенной последовательностью-кДНК для g-f12fwd

SEQ ID NO:222 является определенной последовательностью-кДНК для g-f3rev

SEQ ID NO:223 является определенной последовательностью-кДНК для P509S

SEQ ID NO:224 является определенной последовательностью-кДНК для P510S

SEQ ID NO:225 является определенной последовательностью-кДНК для P703DE5

SEQ ID NO:226 является определенной последовательностью-кДНК для 9-А11

SEQ ID NO:227 является определенной последовательностью-кДНК для 8-С6

SEQ ID NO:228 является определенной последовательностью-кДНК для 8-Р7

SEQ ID NO:229 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN13

SEQ ID NO:230 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN14

SEQ ID NO:231 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN23

SEQ ID NO:232 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN24

SEQ ID NO:233 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN25

SEQ ID NO:234 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN30

SEQ ID NO:235 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN34

SEQ ID NO:236 является определенной последовательностью-кДНК для PTPN35

SEQ ID NO:237 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN36

SEQ ID NO:238 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN38

SEQ ID NO:239 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN39

SEQ ID NO:240 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN40

SEQ ID NO:241 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN41

SEQ ID NO:242 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN42

SEQ ID NO:243 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN45

SEQ ID NO:244 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN46

SEQ ID NO:245 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN51

SEQ ID NO:246 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN56

SEQ ID NO:247 является определенной последовательностью-кДНК для PTPN64

SEQ ID NO:248 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN65

SEQ ID NO:249 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN67

SEQ ID NO:250 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN76

SEQ ID NO:251 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN84

SEQ ID NO:252 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN85

SEQ ID NO:253 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN86

SEQ ID NO:254 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN87

SEQ ID NO:255 является определенной последовательностью-кДНК для JPTPN88

SEQ ID NO:256 является определенной последовательностью-кДНК для JP1F1

SEQ ID NO:257 является определенной последовательностью-кДНК для JP1F2

SEQ ID NO:258 является определенной последовательностью-кДНК для JP1C2

SEQ ID NO:259 является определенной последовательностью-кДНК для JP1B1

SEQ ID NO:260 является определенной последовательностью-кДНК для JP1B2

SEQ ID NO:261 является определенной последовательностью-кДНК для JP1D3

SEQ ID NO:262 является определенной последовательностью-кДНК для JP1A4

SEQ ID NO:263 является определенной последовательностью-кДНК для JP1F5

SEQ ID NO:264 является определенной последовательностыо-кДНК для JP1E6

SEQ ID NO:265 является определенной последовательностью-кДНК для JP1D6

SEQ ID NO:266 является определенной последовательностью-кДНК для JP1B5

SEQ ID NO:267 является определенной последовательностью-кДНК для JP1A6

SEQ ID NO:268 является определенной последовательностью-кДНК для JP1E8

SEQ ID NO:269 является определенной последовательностью-кДНК для JP1D7

SEQ ID NO:270 является определенной последовательностью-кДНК для JP1D9

SEQ ID NO:271 является определенной последовательностью-кДНК для JP1C10

SEQ ID NO:272 является определенной последовательностью-кДНК для JP1A9

SEQ ID NO:273 является определенной последовательностыо-кДНК для JP1F12

SEQ ID NO:274 является определенной последовательностью-кДНК для JP1E12

SEQ ID NO:275 является определенной последовательностью-кДНК для JP1D11

SEQ ID NO:276 является определенной последовательностью-кДНК для JP1C11

SEQ ID NO:277 является определенной последовательностью-кДНК для JP1C12

SEQ ID NO:278 является определенной последовательностью-кДНК для JP1B12

SEQ ID NO:279 является определенной последовательностью-кДНК для JP1A12

SEQ ID NO:280 является определенной последовательностью-кДНК для JP8G2

SEQ ID NO:281 является определенной последовательностью-кДНК для JP8H1

SEQ ID NO:282 является определенной последовательностью-кДНК для JP8H2

SEQ ID NO:283 является определенной последовательностью-кДНК для JP8A3

SEQ ID NO:284 является определенной последовательностью-кДНК для JP8A4

SEQ ID NO:285 является определенной последовательностью-кДНК для JP8C3

SEQ ID NO:286 является определенной последовательностью-кДНК для JP8G4

SEQ ID NO:287 является определенной последовательностью-кДНК для JP8B6

SEQ ID NO:288 является определенной последовательностью-кДНК для JP8D6

SEQ ID NO:289 является определенной последовательностью-кДНК для JP8F5

SEQ ID NO:290 является определенной последовате