Кристаллические формы натриевой соли 5-хлор-2-метокси-n-(4- метокси-3- метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида

Кристаллические формы натриевой соли 5-хлор-2-метокси-n-(4- метокси-3- метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил) бензамида (бензамид I), способам их получения, их использованию и фармацевтическим препаратам, содержащим их. Бензамид I обладает ценными фармакологическими свойствами. Он является подходящим при лечении ишемических заболеваний сердца. 12 с. и 2 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, способам их получения, их использованию и фармацевтическим препаратам, содержащим их.

5-Хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамид формулы I

ниже сокращенно названный "бензамид I", описан, например, в патентах США 5574069 и 5776980 и соответствующих публикациях, например, ЕР-А-612724, которые включены сюда в качестве ссылки и содержание которых является определенной частью настоящего раскрытия. Бензамид I обладает ценными фармакологическими свойствами. Он ингибирует АТФ-чувствительные калиевые каналы и продлевает или нормализует укороченный потенциал действия клеток сердечной мышцы, что может иметь место, например, при ишемических заболеваниях сердца, без вызывания заметной деполяризации клеточной мембраны -клеток панкреатического и гипогликемического действия. Бензамид I и его физиологически переносимые соли являются подходящими в качестве фармацевтически активных соединений для профилактики и лечения различных болезненных состояний, например, сердечных аритмий, таких как фибрилляция желудочков, ишемических заболеваний сердца или ослабленной сократительной способности миокарда, или для профилактики скоропостижной сердечной смерти. Бензамид I и/или его физиологически переносимые соли, предпочтительно, используют для этого в форме фармацевтических композиций, которые специально разработаны в отношении их состава и формы введения для достижения желаемого терапевтического действия, в каждом конкретном случае, например, в форме твердых препаратов, таких как таблетки или капсулы, или в форме жидких препаратов, таких как растворы для инъекций и инфузий.

Для получения фармацевтических препаратов, часто выгодно использование фармацевтически активного соединения, которое содержит кислотную группу или основную группу в форме определенной соли, которая имеет, например, более подходящую растворимость, более подходящую абсорбционную способность, более подходящую стабильность или, в общем, более подходящий набор свойств. Использование определенной соли, например, может также иметь преимущества при получении активного соединения или фармацевтических препаратов или преимущества в отношении соблюдения регуляторных требований в отношении лекарственных средств. В частности, для получения растворов фармацевтически активных соединений, особенно растворов, которые в качестве растворителя содержат только воду или в основном воду, часто предпочтительно для достижения адекватной растворимости использование фармацевтически активного соединения в форме подходящей, физиологически переносимой соли.

Атом водорода на атоме азота группы тиомочевины в бензамиде I, который связан с сульфонильной группой, имеет относительно высокую кислотность. Бензамид I может образовывать соли с основаниями, например, соли металлов, в которых атом водорода заменен на ион одновалентного металла или один эквивалент иона поливалентного металла и которые можно формально представить формулой II

в которой катион М может быть, например, катионом одновалентного металла или одним эквивалентом катиона поливалентного металла, например, ионом натрия, ионом калия или одним эквивалентом иона кальция или иона магния. Предпочтительной солью для использования в фармацевтических композициях является натриевая соль бензамида I, которую формально можно представить формулой III.

Формула III, однако, не должна пониматься в том смысле, что показывает в каждом случае, для твердой или растворенной натриевой соли, действительное относительное расположение иона натрия и органического аниона. Ион натрия может также быть расположен в другом положении относительно атомов в анионе, например, он может быть координирован с атомом серы группы тиомочевины. Натриевая соль бензамида I может, например, подобным же образом представлена формулой IV

которая, однако, в свою очередь, не должна истолковываться как значение, что одинарные связи и двойные связи, указанные здесь, представляют действительные условия связывания, или она может быть представлена эмпирической формулой C₁₉H₂₁ClN₃NaO₅S₂.

Получение бензамида I проводят в соответствии с деталями, представленными в патентах США 5574069 и 5776980 и соответствующих публикациях, например, ЕР-А-612724, депротонированием 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиосульфонилфенил)этил)бензамида в апротонном растворителе, диметилформамиде, с использованием гидрида натрия и затем взаимодействием с метилизотиоцианатом. Выделение натриевой соли бензамида I, являющейся промежуточным продуктом, из реакционной смеси, не описано, и натриевая соль также не охарактеризовано более подробно. Выливая реакционную смесь в хлористовородную кислоту, натриевую соль превращают в нейтральную сульфонилтиомочевину формулы I, которую выделяют фильтрованием. Саму натриевую соль можно выделить из реакционной смеси, описанной в известном уровне техники, только с большим трудом. Соль остается, несомненно, растворенной в полученной реакционной смеси. Ее невозможно осадить с образованием фильтруемого твердого вещества охлаждением или упариванием. При добавлении неполярных растворителей, таких как, например, диизопропиловый эфир, продукт реакции осаждается в виде масла, которое сильно загрязнено и не подходит для использования в фармацевтических композициях и может быть пригодным для применения только после трудоемких операций очистки. Кроме того, в описанном в известном уровне техники способе получения натриевой соли используют гидрид натрия и происходит выделение газообразного водорода, что приводит к необходимости использования комплексных мер предосторожности в отношении аппаратуры и мер безопасности для проведения процесса в большом промышленном масштабе. Целью настоящего изобретения является создание доступного простого, подходящего для проведения в большом промышленном масштабе способа получения натриевой соли бензамида I в форме, подходящей для фармацевтического использования.

Обнаружено, что натриевую соль бензамида I можно получить в твердой кристаллической форме, подходящей для фармацевтического использования, взаимодействием бензамида I с основными соединениями натрия, например, гидроксидом натрия или алкоголятами натрия. Неожиданно оказалось, что твердая кристаллическая натриевая соль бензамида I может существовать в виде ряда различных кристаллических модификаций, т.е. в полиморфных формах, которые можно получить конкретно регулированием условий реакции и/или условий кристаллизации и которые различаются по своим физико-химическим свойствам. Так, эти кристаллические модификации различаются, например, по своей растворимости, скорости растворения или поведению во время фармацевтической обработки и позволяют получить фармацевтические препараты, имеющие различные профили свойств, исходя из одного исходного соединения. Настоящее изобретение, таким образом, относится к кристаллической натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонил-фенил)этил)бензамида и, особенно, индивидуальным полиморфным формам кристаллической натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которые характеризуются, например, своими физико-химическими свойствами, указанными ниже. Изобретение относится, в частности, к кристаллической модификации 1 (полиморфная форма 1) натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в ) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu K₁-излучения:

сильные отражения рентгеновских лучей: 8,95;

средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 7,10, 11,35, 12,15, 15,40, 22,80, 23,00, 23,50;

кристаллической модификации 2 (полиморфная форма 2) натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновские лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в ) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu K₁-излучения:

сильные отражения рентгеновских лучей: 7,15, 11,10, 22,85, 23,10, 26,80;

средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 9,90, 13,35, 13,80, 14,00, 14,90, 18,95, 19,85, 21,60, 22,55, 23,90, 24,30, 25,45, 27,15, 28,25, 28,35, 28,95;

кристаллической модификации 3 (полиморфная форма 3) натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбонил-аминосульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в ) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu K₁-излучения:

сильные отражения рентгеновских лучей: 8,35, 11,75, 11,95, 13,70, 19,75, 20,90, 21,90, 24,90, 26,40, 28,45;

средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 12,45, 15,80, 16,45, 18,10, 18,45, 19,35, 19,45, 21,40, 22,20, 23,00, 25,15, 25,45, 30,15.

кристаллической модификации 4 (полиморфная форма 4) натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбонил-аминосульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в ) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu K₁-излучения:

сильные отражения рентгеновских лучей: 8,70, 8,95, 10,85, 12,20, 20,50, 21,30, 23,85;

средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 7,40, 10,45, 12,60, 15,65, 16,30, 17,75, 18,10, 19,20, 22,90, 24,60, 25,35, 25,60, 25,95, 28,70.

Указанные данные дифракции рентгеновских лучей были получены для кристаллических порошков при пропускании на двухкруговом дифрактометре STADIP от Stoe (Darmstadt, Germany). Указанные углы дифракции 2 Тета отражений рентгеновских лучей являются величинами, округленными кратно 0,05. Отражения рентгеновских лучей, которые имеют округленную относительную интенсивность 50% или более от интенсивности самого сильного отражения, определены здесь как сильные отражения рентгеновских лучей и отражения рентгеновских лучей, которые имеют округленную относительную интенсивность 20% или более, но менее, чем 50%, от интенсивности самого сильного отражения, определены здесь как средне сильные отражения рентгеновских лучей. Дополнительные детали, относящиеся к диаграммам дифракции рентгеновских лучей, которые могут также служить для дальнейшей характеристики кристаллических модификаций 1, 2, 3 и 4, приводятся ниже. Диаграммы дифракции рентгеновских лучей, полученные в указанных условиях, показаны на фигурах 1-4 (фиг.1 представляет диаграмму дифракции кристаллической модификации 1, фиг.2 представляет диаграмму дифракции кристаллической модификации 2, фиг.3 представляет диаграмму дифракции кристаллической модификации 3, фиг.4 представляет диаграмму дифракции кристаллической модификации 4). На фигурах угол дифракции

2 Тета (в ) наносят на ось абсцисс и интенсивность наносят на ось ординаты.

Кристаллические модификации 1, 2., 3 и 4 натриевой соли бензамида I являются полностью кристаллическими бесцветными твердыми веществами, которые обладают превосходной фильтруемостью, могут быстро высушиваться и даже являются текучими в сухом состоянии. Данные твердые вещества стабильны при хранении при обычных температурах, а также при атмосферной влажности от средней до высокой. В зависимости от кристаллической модификации они имеют превосходную растворимость в воде, вследствие чего они являются особенно подходящими для использования в фармацевтических композициях, особенно, для получения растворов, которые предназначены, например, для внутривенного введения, но также для получения фармацевтических форм, которые вводят перорально. Вследствие их высокой способности кристаллизоваться, кристаллические модификации по изобретению можно получить простым способом с высокой чистотой, которая делает возможным их фармацевтическое использование без дополнительных стадий очистки, что, таким образом, значительно упрощает способ получения активного соединения в большом промышленном масштабе и снижает стоимость вследствие экономии времени, аппаратуры и растворителей. Изобретение включают кристаллическую натриевую соль бензамида I и, в частности, ее кристаллические модификации 1, 2, 3 и 4, как в форме, не содержащей растворителя, так и в форме сольватов, например, гидратов или аддуктов со спиртами, такими, как метанол или этанол.

Настоящее изобретение далее относится к способам получения натриевой соли бензамида I, особенно, способами, в соответствии с которыми можно получить кристаллическую натриевую соль и, особенно, кристаллические модификации 1, 2, 3 и 4, описанные выше. Натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида обычно получают способом, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида с основным соединением натрия в присутствии растворителя (или разбавителя) или смеси растворителей. Регулированием параметров способа соли можно получить в требуемой кристаллической форме. Техническое осуществление реакции и выделения продукта можно проводить с помощью обычных стандартных процедур, известных специалисту в данной области.

Подходящими основными соединениями натрия для превращения бензамида I в натриевую соль являются, например, гидроксид натрия и алкоголяты натрия, особенно натриевые соли (C₁-C₄)-алканолов, такие как метоксид натрия (= метилат натрия), этоксид натрия (= этилат натрия) или пропоксид натрия (= пропилат натрия), но также, например, такие соединения натрия, как карбонат натрия или гидрокарбонат натрия. Предпочтительными основными соединениями натрия являются гидроксид натрия, метоксид натрия и этоксид натрия, особенно гидроксид натрия. При превращении бензамида I в соль могут присутствовать также два или больше основных соединений натрия, например, гидроксид натрия вместе с одним или двумя из соединений метоксид натрия и этоксид натрия. Соединения натрия, такие как гидроксид натрия или алкоголяты натрия, предпочтительно используют в эквимолярном количестве или в избытке в расчете на бензамид I. В частности, предпочтительно используют приблизительно от 1 до приблизительно 2 молей, очень предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 1,5 моля, особенно предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 1,3 моля гидроксида натрия и/или алкоголята натрия на моль бензамида I. Основные соединения натрия можно использовать в твердой форме или в форме растворов или суспензий.

Предпочтительными растворами для превращения бензамида I в натриевую соль являются полярные органические растворители, например спирты, в частности (С₁-С₄)-алканолы, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан или моно- и диметиловые и моно- и диэтиловые эфиры этиленгликоля и диэтиленгликоля, амиды, такие как диметилформамид или N-метилпирролидон, и другие, например, диметилсульфоксид. Можно также использовать смеси двух или более растворителей, в частности смеси двух и более вышеуказанных растворителей, например смеси двух спиртов, таких как смеси метанола и этанола и смеси одного или нескольких спиртов с одним или несколькими простыми эфирами. Кроме того, можно также использовать как индивидуальные растворители, так и смеси двух или более растворителей в присутствии воды или в виде смеси с водой. Смеси двух и более органических растворителей или органических растворителей и воды могут содержать компоненты в любых требуемых количественных соотношениях, причем количественные соотношения, предпочтительно, выбирают такими, чтобы присутствовала однофазная смесь растворителей. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, смеси метанола и этанола, смеси метанола и воды, смеси этанола и воды и смеси метанола, этанола и воды. Количество растворителя или смеси растворителей можно выбрать так, чтобы исходные соединения, т.е. бензамид I и основное соединение натрия, были растворены, но количество может быть выбрано такое, чтобы одно или оба исходных соединения были только частично растворены и присутствовала суспензия. Даже если суспензия присутствует, натриевую соль бензамида I неожиданно получают количественно и с высокой чистотой.

Взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия можно проводить при широком интервале температур. Его, предпочтительно, проводят при температурах приблизительно от -10С до приблизительно +100С, при работе при атмосферном давлении, в частности, используют температуры приблизительно от -10С до точки кипения растворителя или смеси растворителей. Его, в частности, предпочтительно проводят при температурах приблизительно от -10С до приблизительно +50(С, очень предпочтительно приблизительно от 0С до приблизительно +35С, особенно предпочтительно приблизительно от +5С до приблизительно +35С. Часто преимущественно при получении натриевых солей по изобретению устанавливать последовательно ряд температур или диапазонов температур, например, сначала растворить бензамид I нагреванием до более высокой температуры, затем снизить температуру и добавить основное соединение натрия и позднее снизить температуру еще ниже для выделения натриевой соли. Образование соли можно таким же образом проводить при широком диапазоне давлений, например при давлениях приблизительно от 0 бар до приблизительно 10 бар. Его можно проводить при атмосферном давлении, то есть приблизительно при давлении 1 бар (10⁵ Па), но его можно также проводить при более низком давлении, например, в вакууме с удалением растворителя перегонкой, или при более высоком давлении, например, если предполагается нагревание до температур, выше точки кипения растворителя. Его, предпочтительно, проводят при давлении приблизительно от 1 бара до приблизительно 5 бар, особенно приблизительно от 1 бара до приблизительно 2,5 бара.

Превращение бензамида I в его натриевую соль можно проводить в обычном оборудовании. В больших масштабах его предпочтительно проводят периодическим способом в обычных перемешиваемых сосудах, например, стеклянных или эмалированных сосудах или сосудах из нержавеющей стали. Сначала можно ввести бензамид I и затем добавить основное соединение натрия или сначала можно ввести основное соединение натрия и затем добавить бензамид I или оба исходных соединения в необходимом количестве можно также вводить одновременно в реакционный сосуд. Добавление вещества можно проводить в виде одной или нескольких порций или можно вводить непрерывно дозированным способом. Истинное взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия обычно полностью завершается после непродолжительного времени. В частности, в случае проведения взаимодействия периодическим способом в относительно больших масштабах смесь предпочтительно перемешивают при определенных условиях в течение некоторого времени до выделения натриевой соли, например, приблизительно от 1 до приблизительно 30 часов.

Обработку предпочтительно проводят выделением полученной твердой кристаллической натриевой соли бензамида I фильтрованием или центрифугированием. Натриевую соль можно выделить из того растворителя или смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия, и при такой температуре, при которой проводят взаимодействие. В зависимости от условий, при которых проводят взаимодействие, может быть, однако, также преимущественно для получения высокого выхода и достижения высокой чистоты сначала охладить смесь до выделения натриевой соли до относительно низкой температуры, например, до комнатной температуры или приблизительно до 0С, и/или удалить часть растворителя перегонкой при атмосферном давлении или в вакууме, и/или добавить один или несколько дополнительных растворителей, например, спирта или простого эфира, в котором натриевая соль относительно плохо растворима. Выделенную натриевую соль можно затем промыть и высушить как обычно и, если необходимо, дополнительно очистить, например, перекристаллизацией.

Настоящее изобретение относится, в частности, к способам получения натриевой соли бензамида I из бензамида I и основной соли натрия, в которых с помощью определенного регулирования одного или нескольких параметров реакции, например, с помощью выбора растворителя и/или температуры, при которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия и/или кристаллизацию натриевой соли, в частности получают кристаллические модификации 1, 2, 3 или 4 описанной выше натриевой соли. Если не указано по-другому, вышеизложенная информация об условиях проведения образования соли соответственно приемлема для способов, описанных ниже.

Изобретение, таким образом, относится к способу получения кристаллической модификации 1 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил)бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида с основным соединением натрия в смеси метанола и этанола или смеси метанола, этанола и воды и обработку при температуре приблизительно от -10С до приблизительно 15+40С. Данный процесс предпочтительно проводят при температурах приблизительно от 0С до приблизительно +35С, особенно предпочтительно приблизительно от +20С до приблизительно +30С. Основным соединением натрия, используемым для превращения бензамида I в натриевую соль, предпочтительно, является гидроксид натрия. Количественные соотношения индивидуальных растворителей, которые содержатся в растворе или суспензии одного исходного вещества и которые содержатся в растворе или суспензии второго исходного вещества, являются изменяемыми величинами. Если реакцию проводят в смеси метанола и этанола, метанол и этанол в целом, предпочтительно используют при соотношении приблизительно от 0,5 до приблизительно 2 объемных частей этанола на 1 объемную часть метанола, особенно предпочтительно приблизительно от 0,8 до приблизительно 1,2 объемной части этанола на 1 объемную часть по метанола, например, приблизительно 1 объемную часть этанола на 1 объемную часть метанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия. Количество воды, которое может присутствовать кроме метанола и этанола, в используемой смеси растворителей, является также изменяемой величиной. Если процесс проводят в смеси метанола, этанола и воды, воду в целом предпочтительно используют в объеме, который относится к сумме объемов метанола и этанола как приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды на 1 объемную часть метанола этанола, особенно предпочтительно как приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части воды на 1 объемную часть метанола этанола, например приблизительно от 0,01 объемной части воды на 1 объемную часть метанола этанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия. К данному способу и всем другим описанным способам относится то, что объемные части, указанные для смесей растворителей, указывают относительные количества чистых растворителей, которые используют вместе при проведении реакции. Указанные объемные части не относятся к относительным объемам в полученной смеси, которые могут быть другими из-за эффектов смешивания.

Настоящее изобретение относится также к кристаллической модификации 1 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которую получают способом получения данной кристаллической модификации, описанным выше, особенно с использованием методики и условий реакции, например, температур и количественных отношений, которые указаны в описанном ниже примере 3.

Изобретение далее относится к способу получения кристаллической модификации 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил)бензамида с основным соединением натрия в метаноле или смеси метанола и воды и нагревание до температуры приблизительно +40С или выше, например, до температуры приблизительно от +40С до приблизительно +80С. Смесь предпочтительно нагревают в этом способе до температуры приблизительно от +40С до приблизительно +70С, особенно предпочтительно до температуры приблизительно от +50С до приблизительно +70С. Время нагревания зависит от выбранной методики в отдельном случае и в общем составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 часов, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 20 часов. Если необходимо, его можно определить анализом натриевой соли, которую выделяют из взятого образца, для определения, завершилось ли уже образование кристаллической модификации 2. Как в общем иллюстрировано выше для получения натриевых солей бензамида I, может быть предпочтительным, при проведении данного способа, а также других описанных способов устанавливать последовательно ряд разных температур. Например, в этом способе получения кристаллической модификации 2 бензамид I и основное соединение натрия можно смешать вместе при относительно низкой температуре, например при комнатной температуре или при температуре приблизительно от 20С до приблизительно 30С, затем смесь можно нагреть, как указано, и, наконец, более низкую температуру можно установить снова до выделения натриевой соли, например, температуру приблизительно от 0С до приблизительно +10С. Основным соединением натрия, используемым для превращения бензамида I в натриевую соль, предпочтительно является гидроксид натрия. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и воды, количественные соотношения индивидуальных растворителей, которые содержаться в растворе или суспензии первого исходного вещества и которые содержатся в растворе или суспензии второго исходного вещества, являются изменяемыми величинами. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и воды, в целом метанол и воду, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно в отношении приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части воды к 1 объемной части метанола, например приблизительно от 0,002 объемной части воды к 1 объемной части метанола для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия.

Настоящее изобретение относится также к кристаллической модификации 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которую получают описанным выше способом для получения данной кристаллической модификации, особенно с помощью методики и условий реакции, например, температур и количественных соотношений, которые указаны в описанном ниже примере 7.

Изобретение далее относится к способу получения кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида с основным соединением натрия в метаноле, в смеси метанола и воды, в тетрагидрофуране, в диметилформамиде, в N-метилпирролидоне или в диметилсульфоксиде или в смеси метанола и одного или нескольких растворителей из тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидона и диметилсульфоксида, и обработку при температурах приблизительно от -10С до приблизительно +40С. Данный способ предпочтительно проводят при температура приблизительно от 0С до приблизительно +35С, особенно предпочтительно приблизительно от +20С до приблизительно +30С. Используемое для превращения бензамида I в натриевую соль основное соединение натрия предпочтительно представляет собой гидроксид натрия или (C₁-C₄)-алкоксид натрия, особенно предпочтительно гидроксид натрия, метоксид натрия или этоксид натрия, в частности гидроксид натрия. Предпочтительными растворителями являются метанол и смесь метанола и воды, в частности метанол.

Если реакцию проводят в смеси растворителей, например, метанола и воды, метанола и N-метилпирролидона, метанола и тетрагидрофурана или метанола и диметилсульфоксида, количественные соотношения индивидуальных растворителей, которые содержаться в растворе или суспензии первого исходного вещества и которые содержатся в растворе или суспензии второго исходного вещества, являются изменяемыми величинами. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и воды, в целом метанол и воду, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части к 1 объемной части метанола, например приблизительно 0,02 объемной части воды к 1 объемной части метанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и N-метилпирролидона, в общем метанол и N-метилпирролидон, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 0,05 до приблизительно 1 объемной части N-метилпирролидона к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,5 объемной части N-метилпирролидона к 1 объемной части метанола, например, приблизительно 0,4 объемной части N-метилпирролидона к 1 объемной части метанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и тетрагидрофурана, в общем метанол и тетрагидрофуран, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 5 до приблизительно 40 объемных частей тетрагидрофурана к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 30 объемных частей тетрагидрофурана к 1 объемной части метанола, например приблизительно 20 объемных частей тетрагидрофурана к 1 объемной части метанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия.

Как в общем иллюстрировано выше, для получения натриевой соли бензамида I, может быть предпочтительным при проведении данного способа, а также других описанных способов, дополнительное добавление одного или нескольких дополнительных растворителей к смеси для выделения натриевой соли. Например, в данном способе получения кристаллической модификации 3 растворитель, такой как этанол, изопропанол или диизопропиловый эфир можно добавить к смеси или смесь можно в дозированном количестве вводить в растворитель, такой как, например, этанол, причем количество этанола, изопропанола или диизопропилового эфира является изменяемой величиной. Если взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия проводят в метаноле или смеси метанола и воды, в качестве дополнительного растворителя, который нужно добавить для выделения натриевой соли, предпочтит