Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений

Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений

Реферат

 

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где X, Y, R, R², R³ и R⁴ такие, как определено в формуле изобретения. Эти соединения являются селективными агонистами по отношению к адренергическим рецепторам подтипа(ов) 2В или 2B/2C. Также описан способ введения фармацевтической композиции на основе этих соединений. 13 н. и 76 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения глаукомы или повышенного внутриглазного давления и других заболеваний, при котором сердечно-сосудистые или седативные побочные эффекты существенно снижаются, путем введения млекопитающим, в том числе людям, соединений, которые являются селективными агонистами адренергических рецепторов только подтипа 2В или подтипов 2В и 2С и которые не имеют значительной активности по отношению к рецепторам подтипа 2А. Настоящее изобретение также относится к новым соединениям и фармацевтическим композициям, адаптированным для введения указанных соединений млекопитающим, в том числе людям.

2. Краткое описание уровня техники

Соединения, которые обладают адренергической активностью, широко известны в данной области и описаны в многочисленных патентах США и других государств и научных изданиях. В данной области техники общеизвестно и общепризнанно, что адренергическая активность полезна для лечения млекопитающих, в том числе людей, в целях излечивания или облегчения симптомов и состояний ряда заболеваний и состояний. Другими словами, в данной области общепризнанно, что фармацевтические композиции, имеющие в своем составе адренергическое соединение или соединения в качестве активных ингредиентов, полезны для лечения глаукомы, хронической боли, назальной гиперемии, высокого кровяного давления, застойной сердечной недостаточности и для анестезирования.

В данной области два основных семейства адренергических рецепторов называются альфа-адренергическими рецепторами и бета-адренергическими рецепторами, и известно, что каждое из этих двух семейств имеет подтипы, которые обозначают буквами алфавита, например 2А, 2В (Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46, pp. 121-136 (1994)).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что адренергические соединения, которые действуют селективно и предпочтительно еще специфично как агонисты рецепторов подтипов 2В или 2В/2С (именуемых здесь ниже как 2В или 2В/2С) в предпочтение рецепторам подтипа 2А, обладают требуемыми терапевтическими свойствами, связанными с адренергией, но не имеют нежелательных побочных эффектов, таких как изменения кровяного давления или седативное действие. В целях настоящего изобретения соединение определено как специфичный или по меньшей мере селективный агонист рецепторов подтипа(ов) 2В или 2В/2С, если это соединение по меньшей мере примерно в десять раз сильнее как агонист по отношению либо к 2В и 2С, либо к обоим подтипам рецепторов, чем по отношению к рецепторам подтипа 2А, или если различие в эффективности этого соединения в отношении 2В- и 2В/2С-рецептора относительно 2А-рецептора превышает 0,3, а его эффективность в отношении 2А-рецептора составляет 0,4.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способам лечения животных, относящихся к млекопитающим, в том числе людей, фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более чем одно соединение, представляющее собой специфичный или селективный 2В- или 2В/2С-адренергический агонист, для лечения многих заболеваний и состояний, против которых используют альфа-адренергические соединения, включая, без ограничений, глаукому, снижение повышенного внутриглазного давления, хроническую боль, диарею и назальную гиперемию. Кроме того, соединения по этому изобретению пригодны для лечения мышечной спастичности, в том числе гиперактивного мочеиспускания, диареи, диуреза, синдромов отмены, боли, в том числе невропатической боли, нейродегенеративных заболеваний, в том числе глазной невропатии, ишемии спинного мозга и инсульта, дефицита памяти и познавательной способности, дефицита внимания, психозов, в том числе маниакальных расстройств, тревожности, депрессии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, ишемии сердца и назальной гиперемии.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, используемым в вышеуказанных способах лечения.

В частности, настоящее изобретение охватывает способы лечения заболеваний и состояний, при которых для лечения эффективны адренергические соединения, но их применение ограничено из-за их общеизвестных побочных эффектов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения, которые используют в фармацевтических композициях и способах лечения по настоящему изобретению, являются селективными или специфичными агонистами адренергических рецепторов подтипов 2В или 2В/2С в предпочтение рецепторам подтипа 2А. Согласно настоящему изобретению соединение считается селективным 2В- или 2В/2С-агонистом, если различие в эффективности этого соединения в качестве агониста 2В- или 2В/2С-рецепторов и в качестве агониста 2А-рецепторов превышает 0,3, а его эффективность по отношению к рецепторам подтипа 2А составляет 0,4 и/или он по меньшей мере в 10 раз сильнее действует. Соединения, используемые согласно настоящему изобретению, предпочтительно являются специфичными агонистами рецепторов подтипов 2В или 2В/2С. Конкретно, в этом отношении специфичный агонист определяют в том смысле, что специфичный -адренергический агонист не действует как агонист рецепторов подтипа 2А до какой-либо измеримой или биологически значимой степени.

Было обнаружено множество агентов, которые функционально являются селективными по отношению к 2В- или 2В/2С-подтипам указанных адренергических рецепторов. Эта преимущественная активность может быть определена посредством ряда функциональных анализов, таких как продукция циклического АМФ [Shimizu et al., J. Neurochem. 16, pp. 1609-1619 (1969)], ТСАР (технология селекции и амплификации рецепторов) [Messier et al., Pharmacol. Toxicol. 76, pp. 308-311 (1995)] и цитосенсорный микрофизиометр [Neve et al., J. Biol. Chem. 267, pp. 25748-25753 (1992)], с использованием клеток, которые естественным путем экспрессируют индивидуальные подтипы или в которые введен один из этих подтипов. Используемые клетки или рекомбинантные рецепторы должны быть человеческими или из видов, для которых было показано, что у них аналогичная фармакология. В описанном ниже исследовании использовали ТСАР-анализ на клетках, которые на короткий срок трансфецировали человеческим 2А-рецептором (ген с10), крысиным 2В-рецептором (ген RNG) и человеческим 2С-рецептором (ген с4). Было показано, что фармакология крысиного 2В-рецептора соответствует человеческому 2В-рецептору [Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46, pp. 127-129 (1994)].

При лечении в частности глаукомы можно использовать местное введение. На глаз при глаукоме и на кожу при лечении по другим показаниям можно наносить любой обычный препарат для местного применения, такой как раствор, суспензия, гель, мазь или бальзам и тому подобное. Приготовление таких препаратов для местного применения хорошо описано в уровне техники фармацевтических препаратов, например в Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Если лекарственное средство требуется вводить системно, оно может быть изготовлено в виде порошка, пилюли, таблетки и тому подобного или в виде сиропа или эликсира для перорального введения. Для внутривенного, внутрибрюшинного, внутриоболочкового или эпидурального введения соединение готовят в виде раствора или суспензии, которые можно вводить инъекцией. В некоторых случаях может быть полезным включать эти соединения в состав суппозитория или препарата пролонгированного высвобождения, в том числе в форме дермального пластыря, для размещения на коже или под кожей или для внутримышечной инъекции.

Лечение глаукомы или по любым другим показаниям, относительно которых известно или обнаружено, что они поддаются лечению адренергическими соединениями, осуществляют введением терапевтически эффективной дозы одного или более чем одного соединения по настоящему изобретению. Терапевтической концентрацией является такая концентрация, которая осуществляет редукцию конкретного состояния или замедляет его распространение. В некоторых случаях лекарственное средство потенциально можно использовать в целях профилактики для предупреждения возникновения какого-либо конкретного состояния. Назначаемая терапевтическая концентрация будет изменяться от состояния к состоянию и в определенных случаях может варьировать в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению, и податливости пациента лечению. Соответственно, назначаемую терапевтическую концентрацию лучше всего определять на месте и на тот момент времени рутинным экспериментированием. Однако предполагается, что при лечении, например, глаукомы препарат, содержащий между 0,001 и 5% мас., предпочтительно примерно от 0,01 до 3% мас., обычно будет представлять собой терапевтически эффективную концентрацию. При системном ведении в большинстве случаев терапевтический результат будет давать количество между 0,001 и 50 мг на 1 кг веса тела в день, предпочтительно между 0,001 и 10 мг на 1 кг массы тела в день и наиболее предпочтительно примерно от 0,01 до 1,0 мг на 1 кг массы тела в день.

Поскольку соединения, представляющие собой 2В- и 2В/С-специфичные селективные агонисты, не имеют существенных побочных эффектов, обусловленных действием на 2А-рецепторы, лечение заболеваний или состояний такими соединениями по настоящему изобретению создает преимущества, особенно когда лечат человека с сердечно-сосудистыми проблемами.

Общие структуры примеров соединений, представляющих собой специфичные 2В- и 2С-агонисты или селективные 2В- и 2В/С-агонисты, которые используют в фармацевтических композициях и способах лечения по настоящему изобретению, представлены ниже общими формулами.

В одном из аспектов данного изобретения соединение, имеющее активность селективного агониста по отношению к адренергическим рецепторам подтипа(ов) 2В или 2В/С по сравнению с адренергическими рецепторами подтипа 2А, представлено общей формулой

где пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи; R представляет собой Н или низший алкил; Х представляет собой S или C(H)R¹, где R¹ представляет собой Н или низший алкил, либо R¹ отсутствует, когда Х представляет собой S или когда связь между Х и кольцом, которое представляет собой

является двойной связью; Y представляет собой О, N, S, (CR¹_x)_y, где у является целым числом от 1 до 3, -СН=СН- или -Y¹CH₂-, где Y¹ представляет собой О, N или S; х является целым числом от 1 до 2, причем х равно 1, когда R², R³ или R⁴ связан с ненасыщенным атомом углерода, и х равно 2, когда R², R³ или R⁴ связан с насыщенным атомом углерода; R² представляет собой Н, низший алкил, галоген, гидрокси или низший алкокси либо, будучи присоединенным к насыщенному атому углерода, R₂ может представлять собой оксо; R₃ и R₄ каждый представляет собой Н, низший алкил, гидрокси, низший алкокси или фенил или вместе представляют собой -(C(R²)_x)_z-, -Y¹(C(R²)_x)_z’-, -Y¹(C(R²)_x)_yY¹-, -(C(R²)_x)-Y¹-(C(R²)_x)-, -(C(R²)_x)-Y¹-(C(R²)_x)-(C(R²)_x)- и -Y¹-(C(R²)_x)-Y¹-(C(R²)_x)-, где z является целым числом от 3 до 5, z' является целым числом от 2 до 4, а х и у такие, как определено выше, и, далее, каждый конец каждой из этих двухвалентных группировок может быть присоединен либо по R³, либо по R⁴ с образованием конденсированной кольцевой структуры

и образованные таким образом кольца могут быть полностью ненасыщенными, частично ненасыщенными или полностью насыщенными при условии, что кольцевой углерод имеет не более 4 валентностей, азот имеет не более трех, а О и S имеют не более двух.

В другом аспекте изобретения вышеуказанное соединение представлено формулой

где X может представлять собой C(H)R¹, a R¹ представляет собой Н.

В указанном соединении формулы II R² может представлять собой Н, а

может представлять собой фуранильный радикал.

В таких фуранильных производных формулы II R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, или R³ может представлять собой Н, а R⁴ может быть трет-бутилом, или R³ и R⁴ могут представлять собой Н, или R³ может представлять собой Н, а R⁴ может быть метилом или этилом.

Альтернативно в соединении формулы I R¹ может быть метилом, а

может представлять собой фуранильный радикал.

Альтернативно в указанных соединениях формулы II R² может представлять собой Н, а

может представлять собой тиенильный радикал.

В таких тиенильных производных формулы II R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (CH₂)₄, или R³ может быть фенилом, а R⁴ может представлять собой Н, или R³ и R⁴ могут представлять собой (СН₂)₃S, или R³ и R⁴ могут представлять собой Н, или R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, или R³ может представлять собой Н, а R⁴ может быть метилом, или R³ может представлять собой бромо, а R⁴ может представлять собой Н, или R³ может быть водородом, а R⁴ может представлять собой хлоро, или R³ может быть метилом, а R⁴ может быть водородом.

Альтернативно в соединениях формулы II

может представлять собой циклогексильный радикал.

В таких циклогексильных производных формулы II R² может быть водородом, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН)₄, или R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН)₄, или R² может быть водородом или оксо, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН)₂S, или R² может быть водородом, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН₂)₄, образуя октагидронафталин, или R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН₂)₄, R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН₂)С(СН₃)(СН), или R² может быть водородом, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой S(CH₂)₂, или R², R³ и R⁴ могут представлять собой Н, или R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН₂)С(ОСН₃)СН, или R³ и R⁴ могут вместе представлять собой -Y¹-C(R₂)_x-C(R₂)_x-Y¹-, где Y¹ представляет собой N, образуя тетрагидрохиноксалин, где R² может быть водородом или оксо.

Альтернативно в соединениях формулы II

может представлять собой тетрагидрохинолиновый радикал, где ³ и R⁴ вместе представляют собой -Y¹-C(R₂)_x-C(R₂)_x-C(R₂)_x-, где Y¹ представляет собой N. В таких тетрагидрохинолиновых производных (R²)_x может быть водородом или оксо или может представлять собой тетрагидроизохинолиновый радикал, где R³ и R⁴ вместе представляют собой -C(R₂)_x-Y¹-C(R₂)_x-C(R₂)_x-, где Y¹ представляет собой N, a (R²)_x может быть водородом или оксо.

Альтернативно в соединениях формулы II

может представлять собой циклопентильный радикал.

В таких циклопентильных производных формулы II R² может представлять собой Н, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН)₄, или R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (СН)₄, или R² может быть водородом, а R³ и R⁴ могут вместе представлять собой (CH₂)₃.

В еще одном аспекте изобретения Y представляет собой (СН₂)₃, Х может представлять собой СН, а R² может представлять собой оксо, или Х может представлять собой СН₂, а R² может представлять собой Н. Или же R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, Y может представлять собой CH₂C(CR¹₂)₂, где R¹ является водородом, или Y может представлять собой -СН₂С(Ме)-, а R² может быть водородом или оксо.

Наконец, в соединениях формулы II

может представлять собой фенильный радикал.

В таких фенильных производных формулы I, Х может представлять собой СН₂, R может представлять собой Н или СН₃, R², R³ и R⁴ могут представлять собой Н, или R³ и R⁴ вместе представляют собой O(CR²)₂O с образованием 1,4-бензодиоксанового производного, или же Х может представлять собой S, а R², R³ и R⁴ могут представлять собой Н.

В еще одном аспекте изобретения указанное соединение имеет формулу

где Y представляет собой S или О.

В таком соединении формулы III X может представлять собой C(H)R¹, R, R¹, R², R³ и R⁴ могут представлять собой Н, а Y может представлять собой О или S.

В еще одном аспекте изобретения указанное соединение имеет формулу

и R³ и R⁴ вместе представляют собой (СН)₄.

В таких соединениях формулы IV Y¹ может представлять собой О, R² может представлять собой оксо, а Х представляет собой СН или СН₂, или один из R² представляет собой гидрокси, а другой может представлять собой Н, или R² может представлять собой Н.

В таких соединениях формулы IV Y¹ может представлять собой S, X может представлять собой СН₂, а R² может представлять собой оксо, или R² может представлять собой Н, Х может представлять собой СН, а R² может представлять собой оксо.

В еще одном аспекте изобретения соединение, обладающее селективной активностью по отношению к адренергическим рецепторам подтипа(ов) 2В или 2В/С по сравнению с адренергическими рецепторами подтипа 2А, представлено формулой

альтернативно W является бициклическим радикалом, выбранным из группы, состоящей из

где R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ выбраны из группы, состоящей из Н и низшего алкила, при условии, что по меньшей мере один из R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ представляет собой OC(R⁹)C(R⁹)N(R) с образованием конденсированного кольца с

где R⁹ представляет собой Н, низший алкил или оксо,

и

где R¹⁰ представляет собой Н, низший алкил, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, a Z представляет собой О или NH. Соединения, где W является норборнилом, раскрыты и заявлены в находящейся на совместном рассмотрении заявке 09/003902, поданной 7 января 1998, которая во всей полноте включена сюда ссылкой.

В одном из аспектов изобретения Z может представлять собой О, W может представлять собой

a R¹⁰ может быть выбран из группы, состоящей из Н, фенила и о-метилфенила, например R¹⁰ может быть о-метилфенилом.

В еще одном аспекте изобретения W может представлять собой

где Z может представлять собой NR, R может быть метилом или водородом, один из (R⁹)_x может представлять собой Н, а R⁵ может представлять собой Н.

Альтернативно W может представлять собой

где R может представлять собой Н, а R⁸ может быть метилом.

Данное изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами (включая общие схемы синтеза), которые являются иллюстрациями разных аспектов изобретения и не предназначены для того, чтобы ограничивать объем изобретения, как он определен прилагаемой формулой изобретения.

Пример А

Синтез 1-диметилсульфамоил-2-трет-бутилдиметилсилил-5-имидазолкарбоксальдегида:

Процедура

К 320 мл бензола добавляли имидазол (1) (20,0 г, 0,29 моль), триэтиламин (41,0 мл, 0,29 моль) и N,N-диметилсульфамоилхлорид (31,6 мл, 0,29 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре (к.т.), а затем фильтровали. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении. Вакуумная дистилляция неочищенного продукта (0,5 мм рт.ст., 115-118С) давала 38,7 г (76%) прозрачного и бесцветного масла. При охлаждении этот продукт затвердевает с образованием белых кристаллов (2). 1-(Диметилсульфамоил)имидазол (2) (18,8 г, 0,11 моль) добавляли к 430 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Этот раствор охлаждали до -78С. В реакционную колбу по каплям добавляли раствор н-бутиллития (н-BuLi) в гексане (1,6 М, 70,9 мл, 0,11 моль). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78С. В реакционную смесь через канюлю добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (17,8 г, 0,12 моль) в 50 мл ТГФ. После того как добавление заканчивали, реакционную смесь медленно нагревали до к.т., а затем перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и отделяли органический слой. Органическую фазу промывали рассолом, а затем сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография (20% этилацетата/гексан в качестве элюента) давала светло-желтое твердое вещество. Перекристаллизация из пентана давала 30 г (94%) белых кристаллов (3).

1-Диметилсульфамоил-2-трет-бутилдиметилсилилимидазол (3) (5,0 г, 17,3 ммоль) добавляли к 100 мл ТГФ. Этот раствор охлаждали до -20С. В реакционную колбу по каплям добавляли раствор вторичного бутиллития (втop-BuLi) в гексане (1,3 М; 14,6 мл; 19 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -20С. К реакционной смеси добавляли 8 мл диметилформамида (ДМФ), а затем перемешивали ее при к.т. в течение 3,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и органический слой отделяли. Органическую фазу промывали рассолом, а затем сушили над сульфатом натрия. Эту смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография (20% этилацетата/гексан) давала светло-желтое масло. При охлаждении этот продукт затвердевает с образованием желтых кристаллов 1-диметилсульфамоил-2-трет-бутилдиметилсилил-5-имидазолкарбоксальдегида (4).

Пример А-0

Методика получения 3-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-метил-1Н-индола фумарата А

Раствор имидазола (1) (1,08 г, 6,9 ммоль) в DMF (диметилформамид) (5 мл) при 20С добавили к суспензии NaH (370 мг, 9.25 ммоль) в DMF (5 мл). Через 30 мин смесь охлаждали до 0С. Добавили раствор MeI (5,2 мл, 2 М в трет-бутилметиловом эфире) и раствор оставили реагировать при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили воду (10 мл) и ЕtOАс (15 мл). Органический слой отделили, высушили над МgSO₄, отфильтровали и выпарили досуха. Остаток очищали хроматографией на SiO₂ с помощью ЕtOАсНх с получением 0,65 г (55%) метилированного индола (2).

(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-ацетонитрил (2) в СН₂Сl₂ (10 мл) восстанавливали DiBAL (диизобутилалюминийгидрид) (7 мл, 1 М в циклогексане) при -78С в течение 1 часа. Смесь добавили к раствору сегнетовой соли и перемешивали в течение 0,5 часа. Органический слой отделили, высушили над MgSO₄, отфильтровали и выпарили досуха. Сырой альдегид (3) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Альдегид (3) подвергали "протоколу Бучи" ("Buchi protocol", см. Horne, D.A.; Yakushijin К.; Buchi G. Heterocycles, 1994, 39, 139). Раствор альдегида 3 (1 ммоль) в EtOH (5 мл) обработали тозилметилизоцианидом (TosMIC) (0,9 ммоль) и NaCN (~2 мг, кат.). Эту смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удалили in vacuo и остаток растворили в ~ 7 М NН₃ в МеОН и перенесли в запечатываемую пробирку. Эту смесь нагревали при 100С в течение 15 часов. Смесь сконцентрировали и очищали хроматографией на SiO₂ с помощью 5% МеОН (нас. масс/NН₃) CH₂Cl₂. Соединение имидазола дополнительно очищали в виде соли фумарата 4 путем рекристаллизации из МеОН с помощью 20% Et₂O/Hx 3-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-метил-1Н-индола фумарата А.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d⁶w/TMS) : 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.20-7.00 (m, 2H), 6.47 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.14 (s, 2H).

Пример А-1

Применение (1Н-индол-3-ил)ацетонитрила (имеется в продаже от Aldrich) в способе А (стадии 2-5) для получения 3-(1Н-имидазол-4-илметил)-1Н-индола фумарата.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d⁶w/TMS) : 7.85 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (t, J=7.3 Гц, 1H). 6.86 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H).

Пример А-2

Применение (1-метил-1Н-пиррол-2 ил)уксусной кислоты метилового эфира (от Aldrich) в способе А (стадии 2-5) для получения 4-(1-метил-1Н-пиррол-2-илметил)-1Н-имидазола фумарата.

¹Н ЯМР (300 МГц, MeOD-d⁴) : 8.44 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.97-5.86 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).

Процедура

К 8,5 мл 40% раствора серной кислоты добавляли 7-метокси-1-тетралон (1) (1,5 г; 8,5 ммоль) и 1-диметилсульфамоил-2-трет-бутилдиметилсилил-5-имидазолкарбоксальдегид (2) (2,7 г; 8,5 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 24 часов при 90°С. После охлаждения до к.т. реакционную смесь делали щелочной с использованием избытка концентрированного гидроксида аммония. Эту смесь дважды экстрагировали тетрагидрофураном. Органические слои объединяли и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,7 г желтого твердого вещества (3), состоящего из 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметилен)-7-метоксихроман-4-она. Неочищенный продукт суспендировали в 100 мл этанола и добавляли катализатор - палладий на углероде (10%, 0,27 г). Эту смесь встряхивали в аппарате для гидрирования Парра под давлением водорода 40 фунтов на квадратный дюйм (880 кПа). Через 19 часов реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография с использованием 7% метанола в хлороформе давала 1,05 г (46%) твердого вещества цвета бронзы, состоящего из 2-[3Н-имидазол-4(5)-илметил]-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (4) (Б-1а). Соединение (4) (0,5 г; 1,95 ммоль) добавляли к 20 мл метанола. К этому раствору добавляли борогидрид натрия (74 мг; 1,95 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 часов при к.т. реакционную смесь гасили водой. Затем реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,5 г белого твердого вещества (5), состоящего из 2-[3Н-имидазол-4(5)-илметил]-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-ола. Этот неочищенный продукт растворяли в 26 мл дихлорметана. Добавляли триэтилсилан (2,5 мл; 15,6 ммоль) и трифторуксусную кислоту (4,8 мл; 62,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 22 часов. Реакционную смесь подщелачивали 2 н. NaOH и органический слой отделяли и промывали рассолом. Раствор сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография с использованием 7% метанола в хлороформе давала 0,39 г (83%) желто-коричневого масла (6). Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли избыток хлороводорода (HCl) в эфире. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 0,3 г твердого вещества цвета бронзы. Колоночная хроматография с использованием 7% метанола в хлороформе давала после перекристаллизации из смеси ацетона и метанола 0,25 г (46%) гидрохлоридной соли 4(5)-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазола в виде белых кристаллов (7).

¹H-ЯМР (300 Мгц, СD₃OD): 8.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.5 Гц), 6.66 (d, 1H, J=8.4 Гц), 6.57 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 5H), 2.43-2.52 (m, 1H), 1.90-2.14 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 1H).

Для получения перечисленных ниже производных имидазола, следуя процедуре примера Б-1, взаимодействию подвергали разные соединения с конденсированными кольцами.

Пример Б-2 (а-г)

4-хроманон

(2а) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметилен)хроман-4-он

(2б) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)хроман-4-он

(2в) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)хроман-4-ол

(2г) 4(5)-хроман-3-илметил-1Н-имидазол

Пример Б-3 (а-б)

1-тетралон

(3а) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он

(3б) 4(5)-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазол

Пример Б-4 (а-б)

4-метил-1-тетралон

(4а) 4(5)-(4-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазол

(4б) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он

Пример Б-5 (а-б)

тиохроман

(5а) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметилен)тиохроман-4-он

(5б) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)тиохроман-4-он

Пример Б-6

Гидрохлоридную соль предыдущего соединения получают по стадии 5 способа примера Б-1 выше.

тиохроман

4(5)-тиохроман-3-илметил-1Н-имидазол

Пример Б-7 (а-в)

1-инданон

(7а) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметилен)индан-1-он

(7б) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)индан-1-он

(7в) 4(5)-индан-2-илметил-1 Н-имидазол

Пример Б-8 (а-б)

7-метил-1-тетралон

(8а) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)-7-метил-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он

(8б) 4(5)-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазол

Гидрохлоридную соль этого соединения получали способом

Примера Б-6

Пример Б-9 (а-в)

4-кето-4,5,6,7-тетрагидротианафтен

(9а) 4(5)-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-5-илметил)-1Н-имидазо

Гидрохлоридную соль этого соединения получали способом примера Б-6

(9б) 5-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]тиофен-4-он

Гидрохлоридную соль этого соединения получали способом примера Б-6

(9в) 5-(октагидробензо[b]-5-илметил)-1Н-имидазол

Пример Б-10

4,4-Диметил-1-тетралон

4(5)-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазол

1-Бензосуберон

Пример Б-11 (а-б)

(11а) 4(5)-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-илметил)-1Н-имидазол

(11б) 6-(1Н-имидазол-4(5)-илметилен)-6,7,8,9-тетрагидробензоциклогептен-5-он

Пример В-1

Методика получения (4(5)-тиофен-3-илметил-1Н-имидазола:

Процедура

1-(Диметилсульфамоил)имидазол (1) (2,0 г; 11,4 ммоль) переносят в 42 мл безводного ТГФ и охлаждают до -78С. К раствору соединения (1) по каплям добавляют н-BuLi (6,6 мл; 10,6 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -78С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (ТБС-Сl) (1,6 г; 10,6 ммоль) в 8 мл ТГФ. Эту реакционную смесь нагревают до к.т. и перемешивают в течение ночи. На следующий день реакционную смесь охлаждают до -20С и добавляют н-BuLi (7,3 мл; 11,6 ммоль). После перемешивания при -20С в течение 45 минут к реакционной смеси добавляют 3-тиофенкарбоксальдегид (2) (1,0 мл; 11,6 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до к.т. и перемешивают в течение ночи. На следующий день реакционную смесь гасят водой и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Флэш-хроматография (2:5, этилацетат/гексан) дает 3,0 г (7,5 ммоль) диметиламида 2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(гидрокситиофен-2-илметил)имидазол-1-сульфоновой кислоты (3). Соединение (3) (1,5 г; 3,74 ммоль) переносят в 37 мл ТГФ. К раствору соединения (3) добавляют по каплям 1 М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (ТБА-F) в ТГФ (4,1 мл; 4,1 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивают в течение ночи при к.т. На следующий день реакционную смесь гасят водой, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Выделяют 0,94 г (3,3 ммоль) диметиламида 5-(гидрокситиофен-2-илметил)имидазол-1-сульфоновой кислоты (4). Соединение (4) (0,5 г; 1,74 ммоль) переносят в 23 мл дихлорметана, к этому раствору добавляют 2,2 мл (13,9 ммоль) триэтилсилана и 4,3 мл (55,7 ммоль) трифторуксусной кислоты. Эту реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи, а затем гасят водой и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Органический слой промывают водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Флэш-хроматография с использованием смеси этилацетата и гексана (1:1) дает 0,42 г (1,55 ммоль) диметиламида 5-(тиофен-2-илметил)имидазол-1-сульфоновой кислоты (5). Соединение (5) переносят в 10 мл 1,5 н. HCl и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем перемешивают при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия, а затем подщелачивают 2 н. NaOH.

Органический слой промывают водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Флэш-хроматография с использованием смеси хлороформа и метанола (10:1) дает 0,17 г (1,0 ммоль) 4(5)-тиофен-3-илметил-1Н-имидазола (6) (В-1).

¹H-ЯМР (300 Мгц, СD₃ОD): 7.52 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.98 (s, 2H).

Пример В-2

В способе примера В-1 вместо 3-тиофенкарбоксальдегида используют 2-карбоксальдегидный изомер с получением 4(5)-тиофен-2-илметил-1Н-имидазола.

Пример В-3

В способе примера В-1 вместо 3-тиофенкарбоксальдегида и