1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил) аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6- триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция

1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил) аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6- триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новому 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметилен-пиримидин-4-ону формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов фермента Lp-PLA₂ и могут быть использованы для лечения или предотвращения болезненного состояния, ассоциированного активностью указанного фермента. Таким заболеванием может быть атеросклероз, а также диабет, гипертензия, стенокардия, реперфузия, ишемия, ревматоидный артрит, удар, болезнь Альцгеймера, инфаркт миокарда, сепсис, острое и хроническое воспаление, и псориаз. Соединения могут быть использованы в частности для изготовления лекарственного средства, применимого для первичного и вторичного предупреждения острых коронарных приступов. Соединение формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы (II):

с соединением формулы (III)

в условиях образования амида. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 3 н. и 17 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к некоторым новым пиримидиноновым соединениям, к способам их получения, к промежуточным соединениям, пригодным для их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению в терапии, в частности, для лечения атеросклероза.

В WO 95/00649 (SmithKline Beeccham ple) описан фермент фосфолипаза A₂, а именно, ассоциированная с липопротеином фосфолипаза А₂ (Lp-PLA₂), ее последовательность, выделение и очистка, выделенные нуклеиновые кислоты, кодирующие этот фермент, и рекомбинантные клетки-хозяева, трансформированные ДНК, кодирующей указанный фермент. Предполагаемым терапевтическим применением ингибиторов указанного фермента является лечение атеросклероза, диабета, ревматоидного артрита, удар, инфаркта миокарда, репефузионных поражений, а также острого и хронического воспаления. В последующей публикации той же самой группы авторов также описан указанный фермент (Tew D. et al, Arterioscler Thromb Vas Biol. 1996: 16; 591-9), где он обозначается LDL-PLA₂. В более поздней патентной заявке (WO 95/09921, Icos Corporation) и в соответствующей публикации в Nature (Tjoelker et al., vol. 374, 6 April 1995, 549) описан фермент PAF-AH, который имеет, в основном, такую же последовательность, что и Lp-PLA₂, и предполагается, что он может быть использован в качестве терапевтического белка для регуляции патологических воспалительных процессов.

Было показано, что Lp-PLA₂ ответственен за превращение фосфотидилхолина в лизофосфатидилхолин в процессе превращения липопротеина низкой плотности (ЛНП) в его окисленную форму. Известно, что этот фермент гидролизует сложный sn-2-эфир окисленного фосфотидилхолина с образованием лизофосфатидинхолина и окислительно-модифицированной жирной кислоты. Оба продукта, образующиеся под действием Lp-PLA₂, являются биологически активными по отношению к лизофосфатидилхолину, компоненту окисленного ЛНП, который, как известно, является сильным хемоаттрактантом для циркулирующих моноцитов. Очевидно, что сам лизофосфатидилхолин играет значительную роль в атеросклерозе, поскольку он ответственен за аккумуляцию клеток, нагруженных сложным эфиром холестерина, в артериях. Поэтому, предполагается, что ингибирование фермента Lp-PLA₂ должно приводить к прекращению развития поражений, связанных с накоплением макрофагов (путем ингибирования образования лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот), а поэтому может быть полезно для лечения атеросклероза.

В недавно опубликованном исследовании (WOSCOPS - Packard et al., N. Engl. J.Med. 343 (2000) 1148-1155) было показано, что уровень фермента Lp-PLA₂ является независимым фактором риска при заболевании коронарной артерии.

Также предполагается, что повышенное содержание лизофосфатидилхолина в окислительно-модифицированном ЛНП является ответственным за эндотелиальную дисфункцию, наблюдаемую у пациентов с атеросклерозом. Поэтому ингибиторы Lp-PLA₂ могут оказывать благоприятное действие при лечении этого состояния. Ингибитор Lp-PLA₂ может также найти применение при других болезненных состояниях, при которых наблюдается эндотелиальная дисфункция, включая диабет, гипертензию, стенокардию и реперфузионные постишемические поражения.

Кроме того, ингибиторы Lp-PLA₂ могут также иметь общее применение при любых расстройствах, в которых участвуют активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, поскольку все клетки этих типов экспрессируют Lp-PLA₂. Примерами таких расстройств является псориаз.

Кроме того, ингибиторы Lp-PLA₂ могут также иметь общее применение при любых расстройствах, обусловленных окислением липидов в сочетании с активностью Lp-PLA₂, при которых продуцируются два нежелательных продукта, лизофосфатидилхолин и окислительно-модифицированные жирные кислоты. Такими состояниями являются вышеуказанные состояния, а именно, атеросклероз, диабет, ревматоидный артрит, удар, инфаркт миокарда, репефузионные поражения, а также острое и хроническое воспаление.

В патентных заявках WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 97/41098 и WO 97/41009 (SmithKline Beecham ple) описаны, inter alia, различные серии 4-тионил/сульфинил/сульфонилазетидиноновых соединений, которые являются ингибиторами фермента Lp-PLA₂. Эти соединения представляют собой необратимые ацилирующие ингибиторы (Tew et al., Biochemistry, 37, 10087, 1998).

Был идентифицирован другой класс соединений, которые являются не-ацилирующими ингибиторами фермента Lp-PLA₂. Так, в WO 99/24420 (SmithKline Beecham ple) описан класс пиримидоновых соединений. В международных патентных заявках WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 и WO 00/68208 (SmithKline, Beecham ple, опубликованных позднее даты приоритета настоящей заявки) описаны другие классы пиримидоновых соединений. Авторами настоящего изобретения был обнаружен другой класс пиримидоновых соединений, которые отличаются по типу замещения в 5- и 6-положении пиримидонового кольца, и которые обладают хорошей активностью в качестве ингибиторов фермента Lp-PLA₂.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где R³ представляет водород, галоген, С_(1-3)алкил, С_(1-3)алкокси, гидроксиС_(1-3)алкил, С_(1-3)алкилтио, С_(1-3)алкилсульфинил, амино-С_(1-3)алкил, моно- или ди-С_(1-3)алкиламиноС_(1-3)алкил, С_(1-3)алкилкарбониламиноС_(1-3)алкил, С_(1-3)алкоксиС_(1-3)алкилкарбониламиноС_(1-3)-алкил, С_(1-3)алкилсульфониламиноС_(1-3)алкил, С_(1-3)алкилкарбокси или С_(1-3)алкилкарбоксиС_(1-3)алкил;

R^b представляет водород, галоген, С_(1-3)алкил или гидроксиС_(1-3)алкил, при условии, что R^a и R^b не являются одновременно водородом; или

R^a и R^b вместе представляют (СН₂)n, где n равно 3 или 4, и взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; или

R^a и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное бензо- или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из галогена, С_(1-4)алкила, циано, С_(1-4)алкокси или С_(1-4)алкилтио или от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила;

R^c представляет водород или С_(1-3)алкил;

R² представляет арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из С_(1-18)алкила (предпочтительно, С_(1-6)алкила), С_(1-18)алкокси (предпочтительно, С_(1-6)алкокси), С_(1-18)алкилтио (предпочтительно, С_(1-6)алкилтио), арилC_(1-18)алкокси (предпочтительно, арилС_(1-6)алкокси), гидрокси, галогена, CN, COR⁶, карбокси, COOR⁶, NR⁶COR⁷, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, NR⁶SO₂R⁷, NR⁸R⁹, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкоксиарила и арилС_(1-4)алкила;

R³ представляет водород, C_(1-6)алкил, который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, OR⁶, COR⁶, карбокси, COOR⁶, CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, моно- или ди-гидрокси (С_(1-6)алкил) амино и N-гидрокси(С_(1-6)алкил)-N-С_(1-6)алкиламино, например, 1-пиперидиноэтила; или

R³ представляет Неt-С_(0-4)алкил, где Het представляет 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы N и необязательно О или S, связанные через кольцевой атом углерода, и где N может быть замещен COR⁶, COOR⁶, CONR⁸R⁹ или С_(1-6)алкилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, OR⁶, COR⁶, карбокси, COOR⁶, CONR⁸R⁹ или NR⁸R⁹, например, пиперидин-4-ила, пирролидин-3-ила;

R⁴ представляет арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из С_(1-18)алкила (предпочтительно, С_(1-6)алкила), С_(1-18)алкокси (предпочтительно, С_(1-6)алкокси), С_(1-18)алкилтио (предпочтительно, С_(1-6)алкилтио), арилС_(1-18)алкокси (предпочтительно, арилС_(1-6)алкокси), гидрокси, галогена, CN, COR⁶, карбокси, COOR⁶, NR⁶COR⁷, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, NR⁶SO₂R⁷, NR⁸R⁹, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила и от моно- до перфтор-С_(1-4)алкокси;

R⁵ представляет арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из С_(1-18)-алкила (предпочтительно, С_(1-6)алкила), С_(1-18)алкокси (предпочтительно, С_(1-6)алкокси), С_(1-18)алкилтио (предпочтительно, С_(1-6)алкилтио), арилС_(1-18)алкокси (предпочтительно, арилС_(1-6)алкокси), гидрокси, галогена, CN, COR⁶, карбокси, COOR⁶, CONR⁸R⁹, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁸R⁹, NR⁶SO₂R⁷, NR⁸R⁹, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила и от моно- до перфтор-С_(1-4)алкокси;

R⁶ и R⁷ независимо представляют водород или С_(1-20)алкил, например, С_(1-4)алкил (например, метил или этил);

R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них выбран из водорода, С_(1-12)алкила (предпочтительно, С_(1-6)алкила) или

R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы и необязательно замещенных одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси; оксо; С_(1-4)алкила; С_(1-4)алкилСО; арила, например, фенила; или аралкила, например, бензила, например, морфолина или пиперазина; или

R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них выбран из CH₂R¹⁰, chr¹¹СO₂H или его соли, где

R¹⁰ представляет СООН или его соль, COOR¹², CONR⁶R⁷, CN, СН₂OН или CH₂OR⁶;

R¹¹ представляет боковую цепь аминокислоты, такую как СН₂OН-цепь серина;

R¹² представляет С_(1-4)алкил или фармацевтически приемлемую in vitro-гидролизуемую сложноэфирную группу;

n равно целому числу от 1 до 4, предпочтительно, 1 или 3, а более предпочтительно, 1;

Х представляет О или S;

Y представляет (CH₂)_p(O)_q, где p равно 1, 2 или 3, a q равно 0, либо р равно 2 или 3, a q равно 1; и

Z представляет О или связь.

Характерными примерами R^a являются хлор, бром, метил, этил, н-пропил, метокси, гидроксиметил, гидроксиэтил, метилтио, метилсульфинил, аминоэтил, диметиламинометил, ацетиламиноэтил, 2-(метоксиацетамидо)этил, мезиламиноэтил, этилкарбокси, метансульфонамидоэтил, (метоксиацетамидо)этил и изопропилкарбоксиметил.

Характерными примерами R^b являются водород и метил.

Характерными примерами R^a и R^b, образующих вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, конденсированное бензо- или гетероарильное кольцо, являются бензо (с образованием хиназолинилового кольца), пиридо и тиено, соответственно.

Предпочтительно, R^a представляет метил или этил, a R^b представляет водород или метил, либо R^a и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо. Более предпочтительно, R^a и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное 5-членное карбоциклическое кольцо.

Характерными примерами R^c являются водород и метил. R^c предпочтительно, представляет водород.

Х предпочтительно представляет S.

Y предпочтительно представляет СН₂.

Z предпочтительно представляет прямую связь.

Характерными примерами R², в случае, когда R² представляет арильную группу, являются фенил и нафтил. Характерными примерами R², в случае, когда R² представляет гетероарильную группу, являются пиридил, пиримидинил, пиразолил, фуранил, тиенил, тиазолил, хинолил, бензотиазолил, пиридазолил и пиразинил.

R² предпочтительно, представляет арильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из С_(1-6)алкила, С_(1-6)алкокси, С_(1-6)алкилтио, гидрокси, галогена, CN, от моно- до перфтор-С_(1-4)алкила, от моно до перфтор-С_(1-4)-алкоксиарила и арилС_(1-4)алкила. Более предпочтительно, R² представляет фенил, необязательно замещенный галогеном, предпочтительно 1-3 атомами фтора, а наиболее предпочтительно, 4-фтор-.

R²CH₂X предпочтительно представляет 4-фторбензилтио.

Характерными примерами R³ является водород, метил, 2-(этиламино)этил, 2-(диэтиламино)этил, 2-(этиламино)-2-метилпропил, 2-(трет-бутиламино)этил, 1-пиперидиноэтил, 1-этилпиперидин-4-ил.

Предпочтительно, R³ представляет С_(1-3)алкил, замещенный заместителем, выбранным из NR⁸R⁹; либо R³ представляет Het-С_(0-2)алкил, где Het представляет 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N, и где N может быть замещен С_(1-6)алкилом. Более предпочтительно, R³ представляет 2-(диэтиламино)этил.

Характерными примерами R⁴ являются фенил, пиридин и пиримидин. R⁴ предпочтительно представляет фенил.

Характерными примерами R⁵ являются фенил или тиенил, необязательно замещенные галогеном или трифторметилом, предпочтительно в 4-положении. R⁵ предпочтительно представляет фенил, замещенный трифторметилом, предпочтительно, в 4-положении.

Предпочтительно, R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют 4-(фенил)фенильный, 2-(фенил)пиримидинильный или 2-(фенил)-пиридинильный заместитель, в которых отдаленное фенильное кольцо может быть, но необязательно, замещено галогеном или трифторметилом, предпочтительно, в 4-положении. Более предпочтительно, R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют 4-(4-тритформетилфенил)-фенильный фрагмент.

Следует отметить, что соединения формулы (I) охватывают подгруппу соединений, которая имеет формулу (IA):

где R^a R^b, R^c, n, R², R³, R⁴, R⁵ и Х определены выше; и другую подгруппу соединений, которая имеет формулу (IB)

где R^a, R^b, R², R³, R⁴, R⁵ и Х определены выше, в частности:

R^a и R^b, взятые вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, с которыми они связаны, образуют конденсированное 5-членное карбоциклическое кольцо;

R²CH₂X представляет 4-фторбензилтио;

R³ представляет С_(1-3)алкил, замещенный NR⁸R⁹; или

R³ представляет Неl-С_(0-2)алкил, где Het представляет 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N, и где N может быть замещен С_(1-6)алкилом;

R⁴ и R⁵ образуют 4-(4-трифторметилфенил)фенильный фрагмент;

R⁸ и R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из водорода или С_(1-6)алкила; и

Х представляет S.

Фармацевтически приемлемыми in vivo гидролизуемыми сложноэфирными группами для R¹² являются группы, которые легко разлагаются в организме человека с образованием исходной кислоты или ее соли. Фармацевтически приемлемые in vivo гидролизуемые сложноэфирные группы хорошо известны специалистам, и примерами таких групп, используемых в R¹², являются группы, описанные в WO 00/68208 (SmithKline, Beeccham).

Следует отметить, что если R^c представляет С_(1-3)алкил, то атом углерода, с которым он связан, может представлять собой хиральный центр, так, что при этом могут образовываться диастереомеры. При отсутствии других хиральных центров, они могут быть энантиомерами. Настоящее изобретение охватывает все указанные диастереомеры и энантиомеры, включая их смеси.

Следует отметить, что в некоторых случаях, соединения настоящего изобретения могут иметь основную функциональную группу, такую как аминогруппа, в качестве заместителя. Такие основные функциональные группы могут быть использованы для получения кислотно-аддитивных солей, а в частности, фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, описанные в работе Berge, Bighley & Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Такие соли могут быть образованы из неорганических и органических кислот. Характерными примерами таких кислот являются малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, памовая, янтарная, бисметиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, таурохолевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, циклогексилсульфамовая, фосфорная и азотная кислоты.

Следует отметить, что в некоторых случаях, соединения настоящего изобретения могут включать карбоксигруппу, в качестве заместителя. Такие карбоксигруппы могут быть использованы для получения солей, а в частности, фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, описанные в работе Berge, Bighley & Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Предпочтительными солями являются соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия.

Используемый здесь термин "алкил" и аналогичные термины, такие как "алкокси", означают все изомеры с прямой или разветвленной цепью. Их характерными примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Используемый здесь термин "арил", если это не оговорено иначе, означает моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 10 атомов углерода, например, фенил или нафтил.

Используемый здесь термин "гетероарил" означает моно- или бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до четырех, а предпочтительно, 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из кислорода, азота и серы. Каждое кольцо может иметь от 4 до 7, а предпочтительно, 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклическая гетероароматическая кольцевая система может включать карбоциклическое кольцо.

Используемые здесь термин "галоген" и "галогено" означают фтор, хлор, бром и иод, и фторо, хлоро, бромо и иодо, соответственно.

Поскольку соединения настоящего изобретения, а в частности, соединения формулы (I), предназначены для использования в фармацевтических композицих, то, очевидно, что каждое из них получают по существу в чистой форме, например, по крайней мере, с 50%-ной чистотой, более предпочтительно, по крайней мере, с 75%-чистотой, а наиболее предпочтительно, по крайней мере, с 95%-частотой (% по массе). Неочищенные соединения формулы (I) могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях. Хотя, чистота промежуточных соединений настоящего изобретения имеет менее важное значение, однако, совершенно очевидно, что для соединения формулы (I), предпочтительной является по существу чистая форма. Если это возможно, то предпочтительно, чтобы соединения настоящего изобретения были получены в кристаллической форме.

Если некоторые соединения настоящего изобретения можно кристаллизовать или перекристаллизовывать из органических растворителей, то в полученном кристаллическом продукте может присутствовать растворитель кристаллизации. Такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Аналогичным образом, некоторые соединения настоящего изобретения могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, содержащих воду. В таких случаях может образовываться гидратная вода. В объем настоящего изобретения входят стехиометрические гидраты, а также соединения, содержащие различное количество воды, которое может быть получено в таких процессах, как лиофилизация. Кроме того, различные условия кристаллизации могут приводить к образованию различных полиморфных форм кристаллических продуктов. В объем настоящего изобретения входят все полиморфные формы соединений формулы (I).

Соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A₂(Lp-PLA₂) и предполагается, что они могут быть использованы в терапии, а в частности, для первичного и вторичного предупреждения острых коронарных приступов, вызываемых, например, атеросклерозом, включая атеросклероз периферических сосудов и цереброваскулярный атеросклероз. В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для использования в терапии.

Соединения формулы (I) являются ингибиторами продуцирования лизофосфатидилхолина фосфолипазой Lp-PLA₂, a поэтому они могут также иметь общее применение при любых состояниях, которые включают эндотелиальную дисфункцию, например, атеросклероз, диабет, гипертензию, стенокардию и реперфузию. Кроме того, соединения формулы (I) могут иметь общее применение при любых состояниях, ассоциированных с окислением липидов в сочетании с ферментативной активностью, которыми, например, помимо атеросклероза и диабета, могут быть другие состояния, такие как, ишемия, ревматоидный артрит, удар, воспалительные заболевания головного мозга, такое как болезнь Альцгеймера, инфаркт миокарда, репефузионные поражения, сепсис и острое и хроническое воспаление.

Другие применения указанных соединений направлены на любые расстройства, которые вовлекают активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, поскольку все клетки этих типов экспрессируют Lp-PLA₂. Примерами таких расстройств является псориаз.

В соответствии с другим своим аспектом, настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного состояния, ассоциированного с активностью фермента Lp-PLA₂, где указанный способ включает лечение пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективным количеством ингибитора данного фермента. Указанное болезненное состояние может быть ассоциировано с повышенным накоплением моноцитов, макрофагов или лимфоцитов; с образованием лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот; с окислением липидов в сочетании с активностью Lp-PLA₂, или с эндотелиальной дисфункцией.

Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения вышеупомянутых болезненных состояний в комбинации с анти-гиперлипидемическим средством, противоатеросклеротическим средством, антидиабетическим средством, средством против стенокардии, противовоспалительным средством или анти-гипертензивным средством, либо средством для снижения уровня Lp(a). Примерами вышеуказанных средств являются ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины, антиоксиданты, такие как пробукол, средства, повышающие чувствительность к инсулину, антагонисты кальциевых каналов и противовоспалительные средства, такие как НСПВС. Примерами агентов, способствующих снижению уровня Lp(a), являются аминофосфонаты, описанные в WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 и WO 98/28312 (Symphar ЗА SmithKline, Beecham).

Предполагается, что соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с агентами, снижающими уровни холестерина, например, могут быть вводимыми совместно со статином. Статины представляют собой хорошо известный класс агентов, снижающих уровень холестерина в крови (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы), и такими агентами являются аторвастатин, цимварстатин, правастатин, серивастатин, флувастатин, ловастатин и ZD 4522 (также обозначаемый S-4522, Astra Zeneca). Два агента могут приниматься одновременно или в различное время в соответствии с назначением врача.

Было обнаружено, что, в основном, небольшое число пациентов (прибл. 30%) с повышенными уровнями холестерина не отвечают на лечение статином. Поэтому, дальнейшее применение соединений настоящего изобретения предусматривает введение этих соединений пациенту, не восприимчивому к лечению статином.

Другой предпочтительной комплексной терапией является использование соединения настоящего изобретения и антидиабетического средства или средства, повышающего восприимчивость к инсулину, поскольку коронарная болезнь является основной причиной смерти для диабетиков. Из соединений этого класса, предпочтительными для использования вместе с соединением настоящего изобретения, являются активаторы PPAR-гамма, например, G1262570 (Glaxo Wellcome) и соединения класса глитазонов, такие как розиглитазон (Avandia, SmithKline Beecham), троглитазон и пиоглитазон.

Предпочтительными показаниями являются первичное и вторичное предупреждение острых коронарных приступов, вызванных, например, атеросклерозом, включая атеросклероз периферических сосудов и цереброваскулярный атеросклероз; дополнительные лечебные мероприятия по предупреждению рестеноза и замедлению прогрессирования диабетической/гипертензивной почечной недостаточности.

При терапевтическом использовании соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде стандартной фармацевтической композиции. Поэтому, в другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Подходящими фармацевтическими композициями являются композиции, адаптированные для перорального или парентерального введения или для введения в виде суппозиториев. Соединения формулы (I), которые являются активными при пероральном введении, могут быть приготовлены в виде жидкостей, например, сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул и пастилок. Жидкая композиция может, в основном, состоять из суспензии или раствора соединения или фармацевтически приемлемой соли в подходящем жидком носителе(ях), например, в этаноле, глицерине, безводном растворителе, например, полиэтиленгликоле, маслах или в воде с суспендирующим агентом, консервантом, отдушкой или красителем. Композиция в форме таблетки может быть получена с использованием любого подходящего фармацевтического носителя(ей), обычно используемого для получения твердых композиций. Примерами таких носителей являются стеарат магния, крахмал, лактоза, сахароза и целлюлоза. Композиция в форме капсулы может быть получена с применением стандартных процедур инкапсулирования. Так, например, гранулы, содержащие активный ингредиент, могут быть приготовлены с использованием стандартных носителей, после чего они могут быть включены в твердые желатиновые капсулы; альтернативно, дисперсия или суспензия может быть получена с использованием любого подходящего фармацевтического носителя(ей), например, водных камедей, целлюлозы, силикатов или масел, после чего указанные дисперсии или суспензии вводят в мягкие желатиновые капсулы. Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения формулы (I) в стерильном водном носителе или в парентерально приемлемом масле, например, в полиэтиленгликоле, в поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или в кунжутном масле. Альтернативно, указанный раствор может быть лиофилизован, а затем восстановлен подходящим растворителем непосредственно перед введением. Типичная композиция-суппозиторий содержит соединение формулы (I), которое является активным при введении подобным способом, в сочетании со связующим агентом и/или замасливающим агентом, таким как полиэтиленгликоль, желатин или масло какао, или с другими низкоплавкими растительными или синтетическими восками или жирами.

Предпочтительная композиция представляет собой единичную дозированную форму, такую как таблетка или капсула. Каждая дозированная единица для перорального введения содержит, предпочтительно, от 1 до 500 мг (а для парентерального введения, предпочтительно, от 0,1 до 25 мг) соединения формулы (I). Схема суточного приема лекарственного средства для взрослого пациента может предусматривать, например, введение пероральной дозы от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно, от 1 мг до 500 мг, или, для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения, эта доза составляет от 0,1 мг до 100 мг, а предпочтительно, от 0,1 мг до 25 мг соединения формулы (I), где, указанное соединение вводят 1-4 раза в день. Указанные соединения предпочтительно вводить непрерывно в течение всего курса лечения, например, в течение недели или более.

Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения (II):

где X, n, R^a, R^b и R² определены выше, с соединением формулы (III)

где R^c, R³, R⁴, R⁵, Y и Z определены выше; в условиях образования амида.

Условия образования амида хорошо известны специалистам, см. например, Comprehensive Organic Synthesis 6, 382-399, и предусматривают взаимодействие кислотного соединения формулы (II) и аминового соединения формулы (III) в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре, в присутствии агента сочетания. Предпочтительными агентами сочетания являются агенты, разработанные для использования в пептидной химии, такие как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида ("EDC"), предпочтительно в присутствии добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол, или гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-триметилурония ("HATU"), предпочтительно в присутствии диизопропилэтиламина.

Соединения формулы (I) могут быть также получены другими способами, предусматривающими, например:

(а) взаимодействие соединения формулы (IV)

где X, R³, R¹³ и R² определены выше, с соединением формулы (V):

где n, R³, R⁴, R⁵, R^с, Y и Z определены выше, a L¹ означает уходящую группу, такую как галоген, например, бром, иод или трифлат (трифторметансульфонат);

в присутствии основания, такого как вторичный или третичный амин, например, ди-изопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан;

(b) если Х представляет S, взаимодействие соединения формулы (VI):

где n, R^a, R^b, R^c, R³, R⁴, R⁵, Y и Z определены выше, с соединением формулы (VII):

где R² и L¹ определены выше,

в присутствии основания, такого как вторичный или третичный амин, например, ди-изопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан; или

(с) если Х представляет О, взаимодействие соединения формулы (VIII):

где n, R^a, R^b, R^c R³, R⁴, R⁵, Y и Z определены выше, а L² означает уходящую группу, такую как галоген или алкилтио, например, метилтио, с соединением формулы (IX):

где R² определен выше,

в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, в инертном растворителе, таком как пиридин.

Следует отметить, что первоначально полученное соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) путем модификации функциональной группы методами, хорошо известными специалистам, например, путем превращения соединения формулы (I), где R^а представляет аминоалкил, в соединение формулы (I), где R^а представляет алкилкарбониламиноалкил, взаимодействием с ацилирующим агентом, таким как, например, уксусный ангидрид.

Соединения формул (II), (IV), (VI) и (VIII), используемые в вышеуказанных способах, могут быть получены методами, проиллюстрированными на схеме I (см. в конце описания).

В схеме I L³ представляет С_(1-6)алкильную группу, например, метил;

R¹⁵ представляет С_(1-6)алкильную группу, например, этил или трет-бутил и L¹, L², R^a, R^b, R^c, R², R³, R⁴, R⁵, n, X, Y и Z определены выше.

Объяснение к схеме I:

Условия образования амида для стадии (а) хорошо известны специалистам. Предпочтительно, кислоту формулы (II) подвергают взаимодействию с амином формулы (III) в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре и в присутствии агента сочетания, такого как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония и ди-изопропилэтиламин или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в присутствии 1-гидроксибензотриазола.

Условия алкилирования для стадии (b) включают реакцию в присутствии основания, такого как вторичный или третичный амин, например, ди-изопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Условия для стадии (с) включают гидролиз, например, с использованием водного гидроксида натрия в растворителе, таком как диоксан, или, если R¹⁵ представляет трет-бутил, то эта стадия предусматривает деалкилирование кислотой, такой как трифторуксусная кислота в растворителе, таком как дихлорметан.

Условия для стадии (d) включают условия образования простого тиоэфира. Реакцию преимущественно осуществляют в присутствии основания, такого как этоксид натрия или карбонат калия, а предпочтительно, в растворителе, таком как этанол, диметилформамид или ацетон, или в присутствии вторичного или третичного аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан.

На стадии (е) соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с тиомочевиной в присутстви этоксида натрия (предпочтительно, образованного in situ из натрия и этанола).

На стадии (f) соединение формулы (XVIII) подвергают взаимодействию с этилформиатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или изопропоксид калия.

На стадии (g) соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) в присутствии основания, такого как вторичный или третичный амин, например, ди-изопропилэтиламин в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

На стадии (h) соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIV) в растворителе, таком как диметилформамид с образованием промежуточной тиомочевины, которую затем обрабатывают основанием, таким как метоксид натрия.

На стадии (i) соединение формулы (XVI) подвергают взаимодействию с тиоцианатом металла, например, тиоцианатом калия в растворителе, таком как ацетонитрил.

На стадии (j) соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с метилирующим агентом, таким как диметилсульфат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, с последующим гидролизом промежуточного сложного эфира стандартным способом, например, путем основного гидролиза с использованием гидроксида натрия и с получением соответствующей карбоновой кислоты, которая затем может быть превращена в ацилхлорид, например, путем обработки оксалилхлоридом.

На стадии (k) используется катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, и растворитель, такой как пиридин.

На стадии (l) соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XV) в растворителе, таком как диметилформамид, с образованием промежуточной тиомочевины, которую затем обрабатывают основанием, таким как метоксид натрия.

На стадии (m) соединение формулы (XX) превращают в соединение формулы (XIX), где R^а представляет галоген, путем обработки N-галогенсукцинимидом, например, N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом, в растворителе, таком как тетрахлорметан.

Соединения формул (II) и (IV), а в частности, соеди