Модуляторы fc-рецептора и их применение

Модуляторы fc-рецептора и их применение

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, включающей в себя соединение, модулирующее Fc рецептор, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения различных заболеваний при помощи соединения, модулирующего Fc рецептор. 2 н. и 96 з.п. ф-лы, 20 ил., 2 табл.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют связывание иммуноглобулинов с Fc рецепторами и к их применению.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Fc рецепторы (FcR) являются семейством тесно связанных между собой рецепторов, которые являются специфичными для Fc фрагмента иммуноглобулина (Ig). Эти рецепторы имеют основное значение для нормального иммунитета и устойчивости к инфекции и обеспечивают гуморальную иммунную систему возможностями клеточного эффектора. Рецепторы являются специфичными для каждого из классов иммуноглобулинов и таким образом характеризуются тем классом Ig, с которым они связываются (то есть Fc гамма рецептор (FcgR) связывается с гамма иммуноглобулином (IgG), Fc эпсилон рецептор (FcgR) связывается с эпсилон иммуноглобулином (IgE), Fc альфа рецептор (FcaR) связывается с альфа иммуноглобулином (IgA)). Среди FcgR рецепторов определены члены трех специфичных подсемейств; FcgRI, являющийся высокоспецифичным рецептором по отношению к IgG; FcgRII, являющиеся рецепторами с низким сродством к IgG, который энергично связывается с агрегатами иммунных комплексов; и FcgRIII, являющиеся рецепторами с низким сродством, которые связываются с иммунными комплексами. Эти рецепторы структурно тесно связаны, но осуществляют различные функции. Представляет интерес структура и функция FcgRII ввиду его взаимодействия с иммунными комплексами и его связи с заболеванием.

FcgR экспрессируются большинством гемопоэтических клеток и, связываясь с IgG, играют ключевую роль в гомеостазе иммунной системы и защите хозяина от инфекции. FcgRII представляет собой рецептор с низким сродством к IgG и в значительной степени связывается лишь с иммунными комплексами IgG и экспрессируется клетками различных типов, включая, например, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тромбоциты и В лимфоциты. FcgRII принимает участие в различных иммунных и воспалительных реакциях, включая антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, клиренс иммунных комплексов, выделение медиаторов воспаления и регулирование образования антител. Связывание IgG с FcgR может приводить к показаниям при заболеваниях, которые включают в себя регуляцию FcgR. Например, аутоиммунное заболевание тромбоцитопеническая пурпура вызывает повреждение ткани (тромбоцитов), происходящее от FcgR-зависимой активации тромбоцитами иммунного комплекса IgG или их разрушения FcgR+ фагоцитами. В дополнение к этому, известны различные воспалительные заболевания, в которых участвуют иммунные комплексы IgG (например, ревматоидный артрит, эритематоз системной волчанки), включая аллергические реакции II типа и III типа. Аллергические реакции II типа и III типа осуществляются при участии IgG, который может активировать комплиментарно-опосредованный или фагоцит-эффекторный механизмы, обуславливающие повреждение ткани.

Ввиду того что FcR вовлечены в различные биологические механизмы, существует потребность в соединениях, которые влияют на связывание иммуноглобулинов с FcR. Также существует потребность в применении таких соединений для лечения различных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

По настоящему изобретению предлагается фармацевтическая композиция, включающая в себя:

(а) соединение, выбранное из группы, включающей в себя ароматическое соединение формулы:

гетероароматическое соединение формулы:

циклическое соединение формулы:

бициклическое соединение формулы:

и аминокислотное производное формулы:

или их соли, где

каждый из W¹ и W² независимо представляет собой CO₂R¹⁵, C(=NH)NH(OH), SО₃R¹⁵, C(=NH)NH₂, OPO(OR¹⁵)₂, С(=O)СF₃ или PO(OR¹⁵)₂;

каждый из Аr¹, Аr², Аr⁴ и Аr⁵ независимо представляет собой C₆-С₂₀ арил или C₁-С₂₀ гетероарил;

Аr³ представляет собой C₁-С₂₀ гетероарил;

каждый из X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷ и X⁸ независимо представляет собой метилен, О, S или NR¹⁶;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой связь, C₁-С₆ алкилен или галогенированный C₁-С₆ алкилен;

каждый R³ и R⁴ независимо представляют собой галоген, -Z¹ или C₁-С₆ алкил;

каждый X⁹, Y¹ и Z¹ независимо представляет собой OR¹⁷, SR¹⁷ или NR¹⁷R¹⁸;

каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой аминокислотный остаток боковой цепи или частицу формулы -R¹⁹-W³;

каждый R⁸, R⁹ и R¹¹ независимо представляет собой аминокислотный остаток боковой цепи при условии, что R¹¹ не представляет собой Н или СН₃;

R⁷ представляет собой OR²⁰, NR²¹R²² или примерно от 1 до 10 аминокислот;

R¹⁰ представляет собой C₁-С₆ алкилен;

R¹² представляет собой C₁-С₆ алкил или C₆-С₂₀ аралкил;

W³ представляет собой С(=O)Х¹⁰;

X¹⁰ представляет собой OR²³ или NR²⁴R²⁵;

каждый R¹³, R¹⁵, R¹⁷. R¹⁸, R²⁰, R²¹, R²³ и R²⁴ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, C₆-С₂₀ арил или защитную группу амида;

R¹⁹ представляет собой C₁-С₆ алкилен;

каждый R²² и R²⁵ независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил или защитную группу амида;

R¹⁴ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил или защитную группу амина;

L представляет собой связующую группу, включающую в себя от 1 до 20 атомов; и

каждый m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 2; и

(b) фармацевтически приемлемый носитель.

По настоящему изобретению также предлагается способ применения соединения, выбранного из группы, включающей в себя замещенные или незамещенные бензойные кислоты; нуклеозиды и их аналоги; фолиевую кислоту и ее производные; пептиды, включающие в себя примерно от 2 до 10 аминокислотных остатков или их производных, предпочтительно трипептиды или гексапептиды; макроциклические соединения, содержащие кольцо, которое включает в себя примерно от 8 атомов до 18 атомов, предпочтительно циклические пептиды или их производные, и соединения с вышеупомянутыми формулами для модулирования, например ингибирования или усиления связывания иммуноглобулинов с Fc рецепторами пациента. В отдельном воплощении настоящего изобретения такое модулирование Fc рецепторов вышеупомянутыми соединениями применяется для лечения заболевания, при котором вырабатываются агрегаты антител или при котором вырабатываются иммунные комплексы в результате контакта антитела с внутренним или внешним антигеном. Модулирование Fc рецепторов вышеуказанными соединениями может также применяться для уменьшения IgG-зависимого повреждения ткани, для уменьшения IgE-зависимой реакции и/или для снижения воспаления у пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 схематически изображен сайт связывания на рецепторе FcgRIIa.

На фиг. 2 представлен боковой схематический вид бороздки, показана только одна поверхность с представляющими интерес остатками белка.

На фиг. 3 показано, как отдельный лиганд соотносится с общим строением соединения по настоящему изобретению.

Фиг. 4 отображает различные водородные связи между аминокислотами в сайте связывания рецептора FcgIIa и конкретного модулятора.

На фиг. 5А и 5В представлены некоторые соединения, модулирующие Fc рецепторы, включая те, которые соответствуют модулированию Fc рецептора, представленного на фиг. 6-9.

На фиг. 6 отображена активность модулирования некоторыми соединениями, представленными на фиг. 5А и 5В, связывания FcgRIIa с IgG1 человека.

На фиг. 7 отображена активность модулирования некоторыми соединениями, представленными на фиг. 5А и 5В, связывания FcgRIIa с IgG3 человека.

На фиг. 8 отображена активность модулирования некоторыми соединениями, представленными на фиг. 5А и 5В, связывания FcgRIIa с IgG1 человека.

На фиг. 9 отображена активность модулирования некоторыми соединениями, представленными на фиг. 5А и 5В, связывания FcgRIIa с IgG3 человека.

На фиг. 10 отображено усиление связывания sFcgRII с IgG1 и IgG3 в присутствии гексапептида.

На фиг. 11 отображено ингибирование связывания sFcgRII с IgG1 и IgG3 в присутствии трипептида.

На фиг. 12 представлен график зависимости повышения прозрачности от времени в присутствии только агониста.

На фиг. 13 представлен график зависимости повышения прозрачности от времени в присутствии агониста и соединения BRI6855.

На фиг. 14 представлен график зависимости % агрегации тромбоцитов при различных концентрациях соединения BRI6728.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

По настоящему изобретению предлагаются различные соединения, которые могут модулировать взаимодействие между Fc рецепторами и иммуноглобулинами. Вне связи с какой-либо из теорий считается, что особенно полезные соединения взаимодействуют с областью С (см. фиг. 1) Fc рецептора, например FcgRII. Таким образом, считается, что эти соединения препятствуют димеризации двух FcgRII белков, влияя, таким образом, на передачу клеточного сигнала через один или оба этих FcR белка. В частности, считается, что пептидные остатки 117-131 и 150-164 FcgRII образуют пограничную область FcgIIa димера, и предполагается, что соединения, которые имеют соответствующую структуру или способны связываться с этими областями, являются хорошими модуляторами связывания. Например, природный гексапептид Phe121 - Ser126 или более короткие сегменты перекрывают область значительного взаимодействия, обусловленного наличием водородных связей, и, таким образом, являются подходящими модуляторами димеризации двух молекул FcgRIIa. Такой фрагмент белка описан как часть SEQ ID №3 патентной заявки США №09/245764, "3-мерные структуры и модели Fc рецепторов и их применение", поданной 5 февраля 1999.

Соединения по настоящему изобретению были получены в результате произвольного скрининга, а также в результате целенаправленного создания лекарства, для модулирования Fc рецепторов. FcgR экспрессируются большинством гемопоэтических клеток и, связываясь с IgG, играют ключевую роль в гомеостазе иммунной системы и в защите хозяина от инфекции. FcgRII является рецептором с низким сродством к IgG, которые существенно связываются только с иммунными комплексами IgG и экспрессируются клетками различных типов, включая, например, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тромбоциты и В лимфоциты. FcgRII оказывается вовлеченным в различные иммунные и воспалительные реакции, включая антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, клиренс иммунных комплексов, выделение медиаторов воспаления и регулирование образования антител.

Связывание IgG с FcgR может приводить к возникновению заболевания, которое связано с регуляцией посредством FcgR. Например, аутоиммунное заболевание тромбоцитопеническая пурпура вызывает повреждение тканей (тромбоцитов), происходящее от FcgR-зависимой активации тромбоцитами иммунного комплекса IgG или их разрушения FcgR+ фагоцитами. В дополнение к этому, известны различные воспалительные заболевания, в которых участвуют иммунные комплексы IgG (например, ревматоидный артрит, эритематоз системной волчанки), включая аллергические реакции II типа и III типа. Аллергические реакции II типа и III типа осуществляются при участии IgG, который может активировать комплиментарно-опосредованный или фагоцитно-эффекторный механизмы, обуславливающие повреждение ткани.

Знание трехмерной структуры FcgRIIa или, разумеется, любого FcR может упростить приготовление терапевтических и диагностических реагентов для лечения заболевания. Например, зная структуру области связывания FcgRIIa, можно проектировать соединения, которые могут модулировать связывание иммуноглобулинов с FcgRIIa. Структура ряда Fc рецепторов, включая FcgRIIa, FceRI и FcgRIIIb, приводится в предварительной заявке на патент США №60/073972, поданной 6 февраля 1998, и в вышеупомянутой патентной заявке США №09/245764, "3-мерные структуры и модели Fc рецепторов и их применение", поданной 5 февраля 1999.

FcgRIIa является белковым димером и имеет ось симметрии С2. На фиг. 1 представлена схема структура области связывания FcgRIIa по данным рентгеноструктурного анализа. Вне связи с какой-либо из теорий считается, что сайты А и А¹ должны быть областями взаимодействия с Fc-антителами; таким образом, соединение, которое связывается или взаимодействует с сайтами А или А¹, скорее всего препятствует нормальному связыванию этого рецептора с IgG. В дополнение к этому, соединение, которое связывается с сайтами В, С и/или D, может препятствовать или упрощать связывание антитела, если данное соединение изменяет структуру этого рецептора так, что дестабилизирует связывание с антителом или способствует димеризации рецепторов соответственно.

На фиг. 2 представлен боковой схематический вид сайта В, т.е. бороздка, отображающий только одну поверхность, с представляющими интерес остатками белка при проектировании модулятора. Край бороздки содержит остатки лизина и гистидина и представляет собой мишень для взаимодействия с водородсвязывающимися и/или кислотными группами подходящего модулятора. Поверхностная часть бороздки содержит фенилаланинбензольное кольцо и может являться мишенью при гидрофобном взаимодействии, в частности при р-р взаимодействиях. "Пол" бороздки содержит остатки Phe121, Thr152, Leu159 и Ser161 вместе с Asn154, Lys117 (каркасный карбонил) и Thr119. Предполагается, что эти белки располагаются так, что образуют карман, который способен к сильному связыванию с водородом и/или к Ван-дер-Ваальсовым взаимодействиям с модулятором или лигандом.

Особенности описанной выше бороздки обуславливают конструкцию и синтез соединения, которое в целом изображается следующим образом:

где "ядро" является липофильной группой, такой как ароматическое кольцо, и "линкер" (связующая группа) представляет собой связанную совокупность от 1 до 20 атомов, предпочтительно от 1 до 10 атомов и более предпочтительно от 2 до 8 атомов. Наличие кислоты и групп, формирующих карман, который непосредственно подсоединен к связующей группе, является необязательным. Для обеспечения благоприятного взаимодействия с основными группами, например с Lys117 и His131, на краю бороздки, кислотные группы ("кислота") могут ответвляться от "ядра" и/или "связующей группы". "Карман" представляет собой ту часть молекулы, которая заполняет карманы в нижней части бороздки. Альтернативно, модулятор может связываться или занимать только карман рецептора. Эти основные положения поясняются примером на фиг. 3, которая показывает, как отдельный модулятор соотносится с общей конструкцией, представленной выше, а также поясняются фиг. 4, которая показывает точки взаимодействия между этим модулятором и белком FcgRIIa.

Пример соединения, содержащего остатки, формирующие "карман", показан на фиг. 3, где цитозинподобное кольцо присутствует в области связующей группы соединения. Иные подходящие связующие частицы кармана включают в себя нуклеиновые кислоты и связанные с ними структуры, такие как гидразиды и амидомочевины, которые представлены ниже, или их производные.

Предпочтительно, чтобы эти остатки, образующие карман, были бы представлены димером соединения, например димером нуклеиновой кислоты, гидразидами, амидомочевинами или их производными.

Соединения по настоящему изобретению, которые обладают вышеупомянутыми основными особенностями, включают в себя ароматическое соединение формулы:

гетероароматическое соединение формулы:

циклическое соединение формулы:

бициклическое соединение формулы:

и аминокислотное производное формулы:

или его соли, где каждый W¹ и W² независимо представляет собой CO₂R¹⁵, C(=NH)NH(OH), SО₃R¹⁵, C(=NH)NH₂, OPO(OR¹⁵)₂, С(=O)СF₃ или PO(OR^I5)₂; каждый Аr¹, Аr², Аr⁴ и Аr⁵ независимо представляет собой С₆-С₂₀ арил или C₁-C₂₀ гетероарил; Аr³ представляет собой C₁-C₂₀ гетероарил; каждый X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷ и X⁸ независимо представляет собой метилен, О, S или NR¹⁶; каждый R¹ и R² независимо представляет собой связь, C₁-С₆ алкилен, или галогенированный C₁-С₆ алкилен; каждый R³ и R⁴ независимо представляют собой галоген, -Z¹ или C₁-С₆ алкил; каждый X⁹, Y¹ и Z¹ независимо представляет собой OR¹⁷, SR¹⁷ или NR¹⁷R¹⁸; каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой аминокислотный остаток боковой цепи или частицу формулы -R¹⁹-W³; каждый R⁸, R⁹ и R¹¹ независимо представляет собой аминокислотный остаток боковой цепи при условии, что R¹¹ не представляет собой Н или СН₃; R⁷ представляет собой OR²⁰, NR²¹R²² или примерно от 1 до 10 аминокислотных остатков; R¹⁰ представляет собой C₁-С₆ алкилен; R¹² представляет собой C₁-С₆ алкил или C₆-С₂₀ аралкил; W³ представляет собой С(=O)Х¹⁰; X¹⁰ представляет собой OR²³ или NR²⁴R²⁵; каждый R¹³, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸, R²⁰, R²¹, R²³ и R²⁴ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; каждый R¹⁶ независимо представляет собой Н, C₆-С₂₀ арил или защитную группу амида; R¹⁹ представляет собой C₁-С₆ алкилен; каждый R²² и R²⁵ независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил или защитную группу амида; R¹⁴ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил или защитную группу амина; L представляет собой связующую группу, содержащую от 1 до 20 атомов; и каждый m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 2.

В соответствии с настоящим изобретением "алкильные" группы представляют собой алифатические углеводороды, которые могут являться группами с прямой или с разветвленной цепью. Алкильные группы возможно могут быть замещены одним или более чем один заместителем, таким как галоген, алкенил, алкинил, арил, гидрокси, амино, тио, алкокси, карбокси, оксо или циклоалкил. Между алкильными группами может содержаться один или более чем один атом кислорода, серы или замещенные или незамещенные атомы азота. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, трихлорметил, метоксиэтил, аминометил и пентафторэтил.

"Арильные" группы представляют собой моноциклические или бициклические карбоциклические или гетероциклические ароматические кольцевые частицы. Арильные группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, таким как галоген, алкенил, алкил, алкинил, гидрокси, амино, тио, алкокси или циклоалкил.

"Моноарил или гетероарил" относится к моноциклическому карбоциклическому или гетероциклическому ароматическому кольцу. Примеры моноарильных или гетероарильных колец включают в себя пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол, 1,2,4-триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, s-триазин и бензол. Предпочтительной группой является фенил.

"Диарил или гетероарил" означает бициклическую кольцевую систему, содержащую два конденсированных карбоциклических и/или гетероциклических ароматических кольца. Примеры диарильных или гетероарильных колец включают в себя инден, изоинден, бензофуран, дигидробензофуран, бензотиофен, индол, 1Н-индазол, индолин, азулен, тетрагидроазулен, бензопиразол, бензоксазол, бензоимидазол, бензотиазол, 1,3-бензодиоксол, 1,4-бензодиоксан, пурин, нафталин, тетралин, кумарин, хромон, хромен, 1,2-дигидробензотиопиран, тетрагидробензотиопиран, хинолин, изохинолин, хиназолин, пиридо[3,4-b]-пиридин и 1,4-бенизоксазин.

"Аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Подходящие аралкильные группы включают, но не ограничиваются бензилом, 2-фенилэтилом и пиколилом. Арильные группы могут также быть замещены другими подходящими функциональными группами. Аралкильные группы включают в себя группы с гетероциклическими и карбоциклическими ароматическими группами.

"Связующая группа" (L¹) относится к цепочке атомов, которая связывает Аr¹ с Аr² определенным числом атомов. Это число, соответствующее связующей группе, относится только к числу атомов, которые непосредственно связывают Аr¹ и Аr². Группа L¹ может содержать группы, которые могут участвовать в образовании водородных связей и/или во Ван-дер-Ваальсовых взаимодействиях с аминокислотными остатками в бороздке рецептора, например трифторацетил, имид, мочевина, амидин, амидоксим или их производные.

"Аминокислотный остаток боковой цепи" относится к аминокислотной боковой цепи, которая располагается у -углеродного атома природных и имеющихся в продаже -аминокислот. Обычные аминокислотные остатки боковой цепи включают в себя водород (глицин), метил (аланин), -CH₂CH₂CH₂NHC(=NH)NH₂ (аргинин), CH₂C(=O)NH₂ (аспарагин), -СН₂СО₂Н (аспарагиновая кислота), -СН₂SН (цистеин), -CH₂CH₂C(=O)NH₂ (глутамин), -СH₂СН₂СО₂Н (глутаминовая кислота), -СН₂-(4-имидазол) (гистидин), -СН(Еt)СН₃ (изолейцин), -СН₂СH(СН₃) (лейцин), -(CH₂)₄NH₂ (лизин), -(CH₂)₂SCH₃ (метионин), -CH₂Ph (фенилаланин), -СН₂-СН₂-СН₂- (пролин), -CH₂ОН (серин), -СН(ОН)СН₃ (треонин), -СН₂-(3-индол) (триптофан), -СН₂-(4-гидроксифенил) (тирозин) и -СН(СН₃)₂ (валин).

рКа соответствующих кислотных групп W¹ и W² менее 9, более предпочтительно, чтобы менее 7, и наиболее предпочтительно менее 5. "Соответствующие кислотные группы ₁ и W₂" относятся к родительской кислотной группе W¹ и W², например, в случае, если W¹ и W² являются эфирами, соответствующая кислота соответствует карбоновой кислоте, и в случае, если W¹ и W² являются алкилфосфонатами, соответствующая кислота соответствует фосфоновой кислоте. Важно то, что рКа W¹ и W², зависит не только от вида W¹ и W², но также и от типа заместителей, имеющихся у W¹ и W² групп и/или в моно- или ди-арильных или гетероарильных группах, к которым присоединены W¹ и W². Так, например, присутствие одной или более чем одной группы, оттягивающей электронную плотность, такой как нитро, нитрозо, карбонил, циано и галогеногруппы, уменьшает значение рКа соответствующих W¹ и W² кислотных групп. рКа определяется как -log(Ka), где Ка является константой диссоциации. На силу кислоты или основания в данной среде указывает значение ее (его) константы диссоциации. Например, сильные основания являются сильными акцепторами протонов (или донорами электронных пар) и имеют высокие значения рКа. Значения рКа зависят от различных факторов, таких как природа растворителя и температура. Например, вода (Н₂О), но не сопряженная воде кислота, которая представляет собой Н₃О⁺, имеет рКа в воде 15,7 при 25 С, 16,7 при 0 С и 14,7 при 60 С. В дополнение к этому, в диметилсульфоксиде (ДМСО) при 25 С ее рКа равна 27,5. В настоящем документе значения рКа относятся к значениям рКа, которые соответствуют значению рКа воды, соответствующему примерно 15,7, если иное особо не оговорено.

В дополнение к приведенным здесь формулам:

Предпочтительно, чтобы W¹ и W² независимо представляли собой CO₂R⁵, C(=NH)NH(OH)OPO(OR⁵), С(=O)СF₃ или PO(OR⁵)₂.

Предпочтительно, чтобы R¹ и R² независимо представляли собой связь, C₁-С₆ алкилен или фторированный C₁-С₆ алкилен. Более предпочтительно, чтобы R¹ и R² независимо представляли собой связь, метилен или дифторметилен.

Предпочтительно, чтобы каждый Аr¹, Аr² и Аr⁵ независимо представлял бы собой моноарил или гетероарил. Более предпочтительно, чтобы Аr¹, Аr² и Аr³ представлял бы собой фенил.

Предпочтительно, чтобы Аr³ представлял собой 2-пиридонил, и более предпочтительно, чтобы Ar³ представлял собой 4-Ar⁴-(2-пиpидoнил), т.е. 2-пиридон в 4-положении присоединен к группе Аr⁴.

Предпочтительно, чтобы Аr⁴ представлял собой C₁-C₂₀ гетероарил. Более предпочтительно, чтобы Аr⁴ представлял собой пиридил. Наиболее предпочтительно, чтобы Аr⁴ представлял собой 4-пиридил, т.е. 4-пиридин в 4-положении присоединен к группе Аr³.

Предпочтительно, чтобы Y¹ представлял собой NR¹⁷R¹⁸. Более предпочтительно, чтобы Y¹ представлял собой NH₂. Предпочтительно, чтобы каждый R¹⁵ независимо представлял собой водород, метил или этил. Предпочтительно, чтобы группа L¹ представляла собой C₁-С₆ алкилен; C₁-C₆ алкенилен, включая группы с ненасыщенной связью у , -атомов углерода (например, -СН=СН-С(=O)-); или группу формулы -R³³-X¹⁴-, -R³⁴-X¹⁵-R³⁵- или -X¹⁶-R³⁶-Ar⁷-R³⁷-X¹⁷-. Каждый из R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶ и R³⁷ независимо представляют собой C₁-С₆ алкилен (включая замещенный алкилен), предпочтительно метилен. Каждый X¹⁴, X¹⁵, X¹⁶ и X¹⁷ независимо представляет собой О, S или NR³⁸, предпочтительно О или NR³⁸. Каждый Аr⁶ и Аr⁷ независимо представляет собой С₆-С₂₀ арил или C₁-C₂₀ гетероарил, предпочтительно 2-пиридон. И R³⁸ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил или защитную группу амина, предпочтительно -СН₂СO₂Н. Более предпочтительно, чтобы L¹ представлял собой сульфонамид (-SO₂NH-), этилен (-СН₂СН₂-), -СН₂O-, -СН=СНС(=O)-, -СН₂СН₂СН(ОН)-, -СН=СН-, -СН(ОН)СН(ОН)-, -CH₂N(R³⁸)CH₂-, группу формулы:

или группу формулы:

где каждый R²⁷ и R²⁸ независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ аралкил или защитную группу. Предпочтительные R²⁷ и R²⁸ независимо представляют собой Н или защитную группу. Более предпочтительно R²⁷ и R²⁸ независимо представляют собой Н или 4-метоксибензил.

Предпочтительно m и n равны 0.

Альтернативно, R¹ и W¹ и/или R² и W² вместе образуют -(CH₂)_aCH(NHR²⁹)CO₂R³⁹ и -(CH₂)_bCH(NHR³⁰)CO₂R⁴⁰ соответственно, где а и b независимо представляют собой целое число от 0 до 2, R²⁹ и R³⁰ независимо представляют собой Н или защитную группу амина, и R³⁹ и R⁴⁰ независимо представляют собой Н или C₁-С₆ алкил. Предпочтительно, чтобы а и b равнялись бы 1. Предпочтительно, чтобы R²⁹ и R³⁰ независимо представляли собой Н, C₁-С₆ алкил или защитную группу амина.

Предпочтительно, чтобы R⁵ представлял собой остаток боковой цепи аспарагина.

Предпочтительно, чтобы R⁶ представлял собой остаток боковой цепи глутамина.

Предпочтительно, чтобы R⁷ представлял собой примерно от 1 до 10 аминокислотных остатков или их производных, более предпочтительно от 1 до 6 аминокислотных остатков или их производных, еще более предпочтительно по меньшей мере 2 аминокислотных остатка или их производных и наиболее предпочтительно - частицей -lys-ser-CONHCH₃, т.е. частицей формулы NHCH[(CH₂)₄NH₂]CONHCH(CH₂OH)CONHCH₃.

Предпочтительно, чтобы X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷ и X⁸ независимо представляли собой О или NR¹⁶. Более предпочтительно, чтобы X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷ и X⁸ представляли собой NR¹⁶.

Предпочтительно, чтобы Х представлял собой OR¹⁷ или NR¹⁷R¹⁸, более предпочтительно NR¹⁷R¹⁸ и наиболее предпочтительно NH₂.

Предпочтительно, чтобы R⁸ представлял собой остаток боковой цепи глицина (т.е. Н).

Предпочтительно, чтобы R⁹ представлял собой остаток боковой цепи тирозина (т.е. 4-гидроксибензил).

Предпочтительно, чтобы R¹⁰ представлял собой пропилен.

Предпочтительно, чтобы R¹¹ представлял собой остаток боковой цепи лизина, т.е. частицу формулы -(CH₂)₄NH₂.

Предпочтительно, чтобы R¹² представлял собой С₆-С₂₀ аралкил, и более предпочтительно 2-фенилэтил.

Предпочтительно, чтобы R¹³ представлял собой Н.

Предпочтительно, чтобы R¹⁴ представлял собой Н или защитную группу амина, более предпочтительно защитную группу амина и наиболее предпочтительно ацетильную группу, т.е. группу формулы -С(=O)СН₃.

Предпочтительно, чтобы каждый R¹⁶ независимо представлял собой Н или С₆-С₂₀ арил. Более предпочтительно, чтобы каждый R¹⁶ независимо представлял собой Н или фенил.

В одном частном воплощении настоящего изобретения приведенное выше ароматическое соединение является соединением формулы:

Более предпочтительно, чтобы это ароматическое соединение являлось бы соединением формулы:

В другом частном воплощении настоящего изобретения описанное выше ароматическое соединение является соединением формулы:

В одном частном воплощении настоящего изобретения описанное выше гетероароматическое соединение является соединением формулы:

Более предпочтительно, чтобы это описанное выше гетероароматическое соединение представляло собой соединение формулы:

В другом частном воплощении настоящего изобретения описанное выше циклическое соединение является соединением формулы:

Еще в одном частном воплощении настоящего изобретения описанное выше бициклическое соединение является соединением формулы:

Еще в одном частном воплощении настоящего изобретения описанное выше аминокислотное производное является производным формулы:

или его солями. Предпочтительно, чтобы описанное выше аминокислотное производное являлось производным формулы:

или представляло собой его соль.

Соединения по настоящему изобретению, модулирующие Fc рецепторы, могут также включать в себя нуклеозиды или их производные. Предпочтительно, чтобы нуклеозиды по настоящему изобретению имели бы формулу:

где Q представляет собой О или метилен. Предпочтительней Q является О. X¹¹ представляет собой OR³¹ или OPO(OR³¹). Предпочтительней Х¹¹ представляет собой ОН или ОРО₃Н₂. Каждый X¹² и X¹³ независимо представляет собой Н или OR¹⁵. Предпочтительно, чтобы каждый X¹² и X¹³ независимо представлял собой Н или ОН. Каждый R³¹ и R³² независимо представляет собой Н или C₁-С₆ алкил.

Соединения по настоящему изобретению, модулирующие Fc рецепторы, могут также включать в себя фолиевую кислоту или ее производные.

Соединения по настоящему изобретению, модулирующие Fc рецепторы могут также включать в себя пептиды, которые могут модулировать взаимодействие между Fc рецепторами и иммуноглобулинами. Вне связи с какой-либо из теорий считается, что особенно полезные пептиды взаимодействуют с областью С (см. фиг. 1) Fc рецепторов, например FcgRII. Таким образом, считается, что эти пептиды препятствуют димеризации между двумя FcgRII белками, влияя, таким образом, на передачу сигнала от клеток через один или оба FcR белка. В данном случае, остатки 117-131 и остатки 150-164 образуют пограничную область FcgIIa димера, и пептиды с такими последовательностями или с такими свойствами являются ингибиторами связывания. Например, природный гексапептид Phe121 - Ser126 или более короткие сегменты перекрывают область с большим числом водородных связей, обуславливающих значительное взаимодействие, и, таким образом, являются подходящими модуляторами димеризации двух молекул FcgRIIa. Такой фрагмент белка описан как часть SEQ ID №3 в вышеупомянутой патентной заявке США №09/245764, "3-мерные структуры и модели Fc рецепторов и их применение", поданной 5 февраля 1999 г. Таким образом, настоящие исследователи установили, что трипептид с последовательностью GKS (gly-lys-ser) или его производные и гексапептиды с последовательностью FQNGKS (phe-gln-asn-gly-lys-ser) или их производные модулируют связывание FcgRII с IgG. См. опыт 24 и фиг. 10 и 11.

Настоящие исследователи также установили, что макроциклические соединения с определенной конформацией модулируют поведение белка FcR. Используемый в настоящем документе термин "макроциклическое соединение" относится к соединению, содержащему кольцо, которое включает в себя от 8 атомов до 18 атомов. Предпочтительно, чтобы кольцо макроциклического соединения по настоящему изобретению включало примерно от 10 до 16 атомов, более предпочтительно от 12 до 14 атомов и наиболее предпочтительно от 13 до 14 атомов. Особенно полезное макроциклическое соединение по настоящему изобретению представляет собой циклический пептид или его производные. Такой циклический пептид, имеющий формулу:

был описан выше. Верхняя часть FG цикла FcR была определена в исследованиях по мутагенезу, которые имеют значение при изучении связывания Ig. Пептидный участок FG содержит расширенную b-складку, в которой аминокислотные боковые остатки FG петли ориентируются в определенное положение. Такая ориентация Fc белка описана в вышеупомянутой патентной заявке США №09/245764, "3-мерные структуры и модели Fc рецепторов и их применение", поданной 5 февраля 1999 г. Было также установлено, что молекулы, которые могут воспроизводить витки b-спирали так, что ее боковые остатки занимают положение в верхней части FG петли, т.е. так же, как это имеет место для боковых остатков рецептора, эффективно модулируют поведение FcR рецептора. Таким образом, в еще одном воплощении настоящего изобретения соединение, модулирующее Fc рецептор, также представляет собой соединение формулы:

где макроциклический фрагмент содержит такое же число атомов, как описано выше. Одним частным воплощением такого воспроизведения витка b-спирали является соединение, описанное выше, которое имеет формулу:

Соединения по настоящему изобретению могут синтезироваться из легко доступных исходных материалов. Различные заместители в соединениях по настоящему изобретению могут присутствовать в исходных соединениях, вводиться в любое из промежуточных соединений или вводиться после образования конечных продуктов известными способами замещения или преобразования. Если сами заместители являются реакционноспособными, то данные заместители могут быть защищены в соответствии с известными способами. Известны различные защитные группы, которые могут применяться. Примеры многих возможных групп можно найти в издании "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Например, нитрогруппы могут вводиться нитрованием, и нитрогруппа может быть превращена в другие группы, такие как аминогруппа - восстановлением и галогеногруппа - диазотированием аминогруппы и замещением этой диазогруппы галогеном. Ацильные группы могут вводиться ацилированием по Фриделю-Крафтсу. Эти ацильные группы затем могут быть преобразованы в соответствующие алкильные группы различными способами, включая восстановление по Вольфу-Кижнеру и восстановление по Клеменсону. Амино