Производные артемизинина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Производные артемизинина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Данное изобретение относится к новым производным артемизинина общей формулы I

где Y имеет значения, указанные в описании, а также к способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти C-10-замещенные производные, и способу лечения заболеваний, вызываемых инфекцией паразитом. Технический результат – получение новых соединений, которые могут быть использованы для лечения малярии, неоспороза и кокцидиодоза. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 10 табл.

Данное изобретение относится к использованию определенных C-10-замещенных производных артемизинина в лечении и/или профилактике заболеваний, вызываемых паразитической инфекцией, к определенным новым С-10-замещенным производным артемизинина, способам их получения и фармацевтической композиции, содержащей эти С-10-замещенные производные.

В настоящее время малярия является наиболее важным в мире паразитическим заболеванием человека. Приблизительно 270 миллионов человек по всему миру инфицированы малярией, причем каждый год умирает около 2 миллионов. Благодаря способности формировать сложный механизм выживания путем экспрессии различных антигенов на поверхности инфицированных эритроцитов паразиты получают возможность избегнуть разрушительного действия иммунного ответа хозяина на эти антигены. Кроме того, увеличение уровня заболеваемости малярией объясняется распространением устойчивых к хлору штаммов Plasmodium falciparum и других штаммов, устойчивых к ряду лекарств.

В области здоровья животных паразитические заболевания являются основной проблемой, особенно заболевания, функционально связанные с малярией. Например, неоспороз - это термин, используемый для описания заболеваний, вызываемых у животных паразитами вида Neospora, особенно Neospora caninum. Инфекции, вызываемые Neospora, встречаются у собак, крупного рогатого скота, овец, коз и лошадей.

Конечный хозяин для видов Neospora, включая Neospora caninum, неизвестен, и, кроме того, полный цикл развития паразита не ясен. Однако были выявлены бесполые фазы репродукции, известные как шизогония, и наличие стадии одноклеточных тахизоитов/брадизоитов. Тахизоиты - это инфекционные одноклеточные паразитические фазы размером около 3-71-5 мм, образуемые после внутриклеточной репродуктивно обусловленной эндодиогении. Репродукция через стадию тахизоитов происходит преимущественно в таких органеллах, как нервные и мышечные клетки. Патологические симптомы, развивающиеся после инфекции, ассоциированы в основном в этих тканях. Примерно через пять или шесть недель после инфицирования собаки естественным путем симптомы заболевания включают гиперчувствительность, вызываемую воспалением нервных клеток, и повышающуюся тенденцию к чрезмерному вытягиванию задних ног. Наблюдаются очевидные гистопатологические поражения нервной системы, особенно в мозге и спинном мозге. Обширные негнойные воспаления, глиозные наросты и периваскулярные инфильтрации преобладают в моноядерных клетках (макрофагах, лимфоцитах, клетках плазмы), но также частично наблюдаются и в эозинофилах и нейтрофилах. В мускульной системе наблюдаются макроскопически различимые некрозы и дегенеративные изменения. Не считая более или менее развитой атрофии, наблюдаются длинные бледные продольные полосы.

В Калифорнии и Австралии инфекции, вызываемые Neospora caninum, являются основной причиной выкидышей у крупного рогатого скота. Симптомы заболеваний у скота сходны с симптомами у собак. Наблюдаются атаксия, ослабление рефлексов в суставах, также могут наблюдаться парезы задних ног или частичные парезы всех четырех ног. Гистологическая картина сходна с картиной, наблюдаемой у собак; в основном наблюдаются негнойные менингиты и миелиты.

Данные по активности in vivo веществ, подходящих для борьбы с неоспорозом, встречаются редко, так как еще предстоит разработать адекватные in vivo тест-системы. Сульфадиазин (назначаемый с питьевой водой) эффективен при лечении экспериментально зараженных мышей только при условии профилактического лечения, то есть если лечение было начато до заражения. В случае собак лечение сульфадиазином и клиндамицином успешно только если оно начато рано, то есть при появлении первых клинических симптомов как результата воспаления нервных клеток.

Кокцидиоидоз, инфекция тонкой кишки, относительно редко диагностируется у человека, у которого она вызывается Isospora belli. Однако человек является конечным хозяином для, по крайней мере, двух образующих кисты кокцидиоидальных видов (Sarcocystis suihominis и S. Bovihominis). Употребление сырой или неправильно приготовленной свинины или говядины, содержащей такие кисты, может привести к сильной диарее, причина которой редко диагностируется правильно. Coccidia (тип Apicomplexa, подотряд Eimeriina) являются одной из наиболее успешных групп паразитических простейших, захвативших фактически каждый класс высших организмов. Практическое значение для человека имеют 60-100 видов, которые паразитируют на домашних животных и в некоторых случаях могут вызывать значительные потери, особенно это относится к домашней птице, хотя касается также ягнят, телят, поросят, кроликов и других животных (смотри таблицу А).

Большинство патогенных видов строго специфичны по отношению к хозяину. Они характеризуются сложным жизненным циклом с двумя бесполыми фазами репродукции (шизогония, или мерогония, и спорогония) и фазой полового развития (гаметогония). Ввиду большой важности кокцидиоидозов существует ряд обзоров, например, Davies et al. (1963), Hammond and Long (1973); Long (1982, 1990) и Pellerdy (1974). Экономически значимые виды иногда значительно различаются по их чувствительности к активным ингредиентам. Чувствительность различных стадий развития к медицинским агентам также очень сильно варьирует.

Что касается применения лекарств, профилактика является основным подходом по отношению к домашней птице, у которой симптомы не проявляются до стадии повышенной заболеваемости, а терапия является основным способом по отношению к млекопитающим (McDougald, 1982). В настоящее время для такого лечения и профилактики среди прочих лекарств используют полиэфирные антибиотики и сульфамиды. Однако появились устойчивые к действию лекарств штаммы Eimeria, и устойчивость к лекарствам представляет теперь серьезную проблему. Таким образом, срочно требуются новые лекарства. В связи с многочисленностью патогенных организмов и хозяев не существует "идеальной модели" для идентификации и тестирования антикокцидиальных агентов. Например, большинство из веществ, применявшихся для предотвращения кокцидиоидоза у домашней птицы, недостаточно эффективны или совсем неэффективны против кокцдиоидозов у млекопитающих (Habercorn and Mundt, 1989; Habercorn, 1996). Опубликовано множество работ и сборников инструкций по тестированию на животных активных веществ для борьбы с кокцидиоидозом, для иммунизации и т.д. Одним из особенно важных и содержательных является обзор современных способов, опубликованный Eckert et al. (1995).

Соединение артемизинин, также известное как хингаосу (1), представляет собой тетрациклический 1,2,4-триоксан, встречающийся в Artemisia annua. Для лечения малярии использовали артемизинин и его производные дигидроартемизинин (2), артемэфир (3) и артесунат натрия (4).

Различными группами было предложено несколько способов, объясняющих действие артемизинина и его производных в лечении малярии (Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3527; Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5885; Posner et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2273). Однако независимо от способа действия всем текущим производным присущи низкая биодоступность при пероральном применении и низкая стабильность (Meshnick et al., Parasitology Today 1996, 12, 79), особенно это касается эфиров "первого поколения" и сложных эфиров, артемэфира и артесуната натрия, получаемых из дигидроартемизинина. Обширные химические исследования артемизинина и производных выявили, что причиной нестабильности является легкое размыкание кольца триоксановой части в самом артемизинине или в метаболите, общем для всех используемых в настоящее время производных, артемэфире, артеэфире и артесунате, а именно в дигидроартемизинине. Размыкание кольца приводит к образованию свободного гидропероксида, который подвергается восстановлению. Удаление этой группы обусловливает нарушение активности препарата, а продукты восстановления превращаются в дезоксометаболиты. Для того чтобы размыкание кольца было менее легким, атом кислорода в положении С-10 можно либо удалить с образованием 10-дезоксидигидроартемизинина, либо заменить на другие группы, и этот способ обеспечил базу для так называемых соединений "второго поколения", которые в общем являются производными 10-дезоксиартемизинина. Кроме того, были получены производные артемизинина с различными заместителями в положении С-9.

Также известны производные артемизинина, в которых атом кислорода в положении С-10 замещен на аминогруппу. Например, Yang et al. (Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 1791-1794) синтезировали десять новых производных артемизинина, в которых атом кислорода в положении С-10 замещен на группу -NHAr, где Аr представляет фенил, 3-хлорфенил-, 4-хлорфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-йодфенил-, 4-метилфенил-, 4-метоксифенил-, 3-карбоксифенил- или 4-карбоксифенилгруппу. Эти вещества тестировали на in vivo активность против штамма К173 Plasmodium berghei, и было обнаружено, что они активны.

Хотя текущие производные артемизинина удачны, существуют проблемы, связанные со стабильностью, биодоступностью и потенциальной нейротоксичностью. Также существует потребность в производных артемизинина, которые будут обладать широким спектром действия против различных паразитов.

К настоящему времени обнаружено, что определенные С-10-замещенные производные артемизинина эффективны в лечении заболеваний, вызываемых инфицированием паразитом. Такие соединения особенно эффективны при лечении заболеваний, вызываемых инфицированием паразитом рода Plasmodium, Neospora или Eimeria, особенно Plasmodium falciparum, Neospora caninum и Eimeria tenella, которые вызывают малярию, неоспороз и кокцидиоидоз соответственно. Данное изобретение предоставляет соединения общей формулы I

или их соли,

где Y означает атом галогена, необязательно замещенную циклоалкил-, арил-, С-связанную гетероарил- или гетероциклоалкилгруппу или группу -NR¹R²; где R¹ означает атом водорода или необязательно замещенную алкил-, алкенил- или алкинилгруппу; R² означает необязательно замещенную алкил-, алкенил-, алкинил-, циклоалкил-, арил- или аралкилгруппу; или

R¹ и R² вместе с находящимся между ними атомом азота образуют необязательно замещенную гетероциклическую группу или аминогруппу, получившуюся из необязательно замещенного эфира аминокислоты;

для использования в лечении и/или профилактике заболеваний, вызываемых инфицированием паразитом, но не организмом рода Plasmodium.

Подходящие соли включают соли присоединения кислот, которые могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы I с подходящей кислотой, такой как органическая или минеральная кислота. Предпочтительными являются соли, получаемые в реакции с минеральной кислотой, особенно соли, образующиеся в реакции с хлористо-водородной или бромисто-водородной кислотой. Соединения формулы I, где Y - группа -NR¹R², где R¹ и R² соответствуют определению выше, особенно подходят для образования таких солей.

Любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа, если не определено иначе, может быть линейной или разветвленной и может содержать до 12, предпочтительно до 6, а особенно предпочтительно - до 4 атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительно, чтобы любая алкенильная или алкинильная группа не была алк-1-енил- или алк-1-инильной группой. Другими словами, предпочтительно, чтобы была по крайней мере одна метиленовая -СН₂-группа или сходный sp³-гибридизованный центр между атомом углерода, образующим часть двойной или тройной С-С связи и атомом азота, с которым связана группа.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы включают пропенил, бутенил, пропинил и бутинил. Если алкильная часть образует часть другой группы, например, алкильную часть аралкильной группы, предпочтительно, чтобы она содержала до 6, особенно предпочтительно - до 4 атомов углерода. Предпочтительными алкильными фрагментами являются метил и этил.

Арильная группа может быть любой ароматической углеводородной группой и может содержать от 6 до 24, предпочтительно от 6 до 18, наиболее предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода. Предпочтительные арильные группы включают фенил-, нафтинил-, антрил-, фенантрил- и пирилгруппы, предпочтительно фенил- или нафтил-, наиболее предпочтительно - фенилгруппу. Если арильная группа образует часть другой группы, например арильную часть аралкильной группы, предпочтительно, чтобы это была фенил-, нафтил-, антрил-, фенантрил- или пирил-, более предпочтительно фенил- или нафтил-, наиболее предпочтительно - фенильная группа.

Аралкильная группа может быть любой алкильной группой, замещенной арильной группой. Предпочтительная аралкильная группа содержит от 7 до 30, более предпочтительно от 7 до 24, наиболее предпочтительно - от 7 до 18 атомов углерода, предпочтительно, чтобы это были бензил-, нафтилметил-, антрилметил-, фенантрилметил- и пирилметильные группы. Наиболее предпочтительной является бензильная группа.

Циклоалкильная группа может быть любой насыщенной циклической углеводородной группой, она может содержать от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 8, наиболее предпочтительно - от 3 до б атомов углерода. Предпочтительными являются циклопропил-, циклопентил- и циклогексильные группы.

Гетероарильная группа может быть любой ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системой, содержащей, по крайней мере, один гетероатом. Предпочтительно гетероарильная группа является 5-18-членной, более предпочтительно 5-14-членной и наиболее предпочтительно - 5-10-членной ароматической кольцевой системой, содержащей, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из ряда, включающего атомы кислорода, серы и азота. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил-, пирилий-, тиопирилий-, пирролил-, фурил-, тиенил-, индолинил-, изоиндолинил-, индолизинил-, имидазолил-, пиридонил-, пиримидинил-, пиразинил-, оксазолил-, тиазолил-, пуринил-, хинолинил-, изохинолинил-, хиноксалинил-, пиридазинил-, бензофуранил-, бензоксазолил- и акридинильные группы. Таким образом, С-связанная гетероарильная группа - это гетероарильная группа, соответствующая вышеприведенному описанию, которая связана с тетрациклическим 1, 2, 4-триоксановым фрагментом соединения общей формулы I через атом углерода в гетероароматической кольцевой системе.

Гетероциклическая группа может быть любой моноциклической или полициклической кольцевой системой, содержащей, по крайней мере, один гетероатом, она может быть ненасыщенной или частично или полностью насыщенной. Термин "гетероциклическая", таким образом, включает как гетероарильные группы, описанные выше, так и неароматические гетероциклические группы. Предпочтительно, чтобы гетероциклическая группа была 3-18-членной, более предпочтительно 3-14-членной, наиболее предпочтительно - 5-10-членной, кольцевая система должна содержать, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из ряда, включающего кислород, сера и азот. Предпочтительные гетероциклические группы включают специфические гетероарильные группы, указанные выше, а также пиранил-, пиперидинил-, пирролидинил-, диоксанил-, пиперазинил-, морфолинил-, тиоморфолинил-, морфолинизосульфонил-, тетрагидроизохинолинил- и тетрагидрофуранильные группы.

Гетероциклилалкильная группа может быть любой алкильной группой, замещенной гетероциклической группой. Предпочтительно, чтобы гетероциклическая часть была 3-18-членной, более предпочтительно 3-14-членной, наиболее предпочтительно - 5-10-членной, гетероциклическая группа соответствовала вышеприведенному описанию, а алкильная часть представляла C_1-6алкильную, предпочтительно С_1-4алкильную, наиболее предпочтительно - метильную группу.

Аминокислота может быть любой -аминокислотой, такой как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, цистин, метионин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагин, глутамин, лизин, гидроксилизин, аргинин, гистидин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, гидроксипролин или фенилглицин, представленная в L- или D-конфигурации. Эфир аминокислоты может быть любым эфиром такой кислоты, причем предпочтительны алкиловые эфиры, особенно С_1-4алкиловые эфиры.

В случае необязательного замещения группа-заместитель может быть любой из групп, используемых обычно в разработке и/или модификации фармацевтических соединений с целью изменения их структуры/активности, стабильности, биодоступности или других свойств. Специфические примеры таких заместителей включают, например, галогеновые атомы, нитро-, циано-, гидроксил-, циклоалкил-, алкил-, алкенил-, галоалкил-, алкокси-, галоалкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, формил-, алкоксикарбонил-, карбоксил-, алканоил-, алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил-, алкилсульфонато-, арилсульфинил-, арилсульфонил-, арилсульфонато-, карбамоил-, алкиламидо-, арил-, аралкил-, необязательно замещенный арил-, гетероциклические и алкил- или арилзамещенные гетероциклические группы. В случае, если заместитель представляет собой или содержит алкильную или алкенильную замещающую группу, она может быть линейной или разветвленной и может содержать до 12, предпочтительно до 6, наиболее предпочтительно - до 4 атомов углерода. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Арильная группа или фрагмент может содержать от 6 до 10 атомов углерода, причем предпочтительны фенильные группы. Гетероциклическая группа или фрагмент может быть 5-10-членной кольцевой системой, описанной выше. Атом галогена может быть атомом фтора, хлора, брома или йода, и любая группа, содержащая галофрагмент, такая как галоалкильная группа, может, таким образом, содержать любой один или более этих галогеновых атомов.

В другом аспекте, предпочтительно, когда Y представляет собой атом галогена, в частности атом фтора или брома, и в особенности атом фтора.

В другом предпочтительном аспекте Y может представлять собой С_3-8циклоалкильную группу, С_6-18арильную группу, 5-10-членную С-связанную гетероарильную группу или 5-10-членную гетероциклил-С_1-6алкильную группу, причем каждая группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями из группы, содержащей галогеновые атомы, гидроксил-, С_1-4алкил-, С_2-4алкенил-, С_1-4галоалкил, С_1-4алкокси-, амино-, С_1-4алкиламино-, ди(С_1-4алкил)амино-, карбоксил-, С_6-10арил, 5-10-членную гетероциклическую и С_1-4алкил- или фенилзамещенные 5-10-членные гетероциклические группы. Предпочтительно, чтобы Y представлял собой С_6-18арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями из группы, содержащей галогеновые атомы, гидроксил-, С_1-4алкил-, С_2-4алкенил-, С_1-4галоалкил-, С_1-4алкокси-, С_1-4галоалкокси-, амино-, С_1-4алкиламино-, ди(С_1-4алкил)амино- и карбоксильные группы. В частности, Y может представлять собой фенил-, нафтил-, антрил- или фенантрилгруппу, причем каждая группа необязательно замещена одним или более заместителями из группы, содержащей галогеновые атомы и гидроксил-, метил-, винил-, _1-4алкокси- и карбоксильные группы.

В наиболее предпочтительной подгруппе соединений Y представляет собой фенил-, фторфенил-, хлорфенил-, бромфенил-, триметилфенил-, винилфенил-, метоксифенил-, диметоксифенил-, триметоксифенил-, карбоксилфенил-, нафтил-, гидроксинафтил-, метоксинафтил-, антрил- или фенантрильную группу. Особенно предпочтительны соединения, в которых Y - фенил или триметоксифенил.

В следующем предпочтительном аспекте Y может представлять собой группу -NR¹R², где R¹ - атом водорода или C_1-6алкильная группа, a R² - C_1-6алкил-, С_3-8циклоалкил-, С_6-10арил- или C_7-16аралкилгруппа, либо R¹ и R² вместе с находящимся между ними атомом азота представляют 5-10-членную гетероциклическую группу или аминогруппу, образовавшуюся из C_1-6алкилового эфира аминокислоты, причем каждая группа необязательно замещена одним или более заместителями из группы, содержащей галогеновые атомы, С_1-4алкил-, С_1-4галоалкил-, C_1-6алкоксикарбонил-, фенил-, галофенил-, С_1-4алкилфенил-, С_1-4галоалкилфенил-, С_1-4алкоксифенил-, бензил-, пиридил- и пиримидинильную группы. В частности, Y может представлять собой группу -NR¹R², где R¹ - атом водорода или С_1-4алкильная группа, а R² - С_1-4алкил-, С_3-6циклоалкил-, фенил- или бензилгруппа, либо R¹ и R² вместе с лежащим между ними атомом азота представляют 6-10-членную гетероциклическую группу или аминогруппу, образовавшуюся из С_1-4алкилового эфира аминокислоты, причем каждая группа необязательно замещена одним или более заместителями из группы, содержащей галогеновые атомы, С_1-4галоалкил-, С_1-4алкоксикарбонил-, фенил-, галофенил-, С_1-4алкилфенил-, С_1-4галоалкилфенил-, С_1-4алкоксифенил-, бензил-, пиридил- и пиримидинильную группы.

В наиболее предпочтительной подгруппе этих соединений Y представляет собой пропиламино-, циклопентиламино-, циклогексиламино-, фениламино-, фторфениламино-, хлорфениламино-, бромфениламино-, йодфениламино-, метоксикарбонилфениламино-, бифениламино-, бензиламино-, фторбензиламино-, бис(трифторметил)бензиламино-, фенилэтиламино-, фенилметоксикарбонилметиламино-, диэтиламино-, морфолинил-, тиоморфолинил-, морфолиносульфонил-, индолинил-, тетрагидроизохинолинил-, фенилпиперазинил-, фторфенилпиперазинил-, хлорфенилпиперазинил-, метилфенилпиперазинил-, трифторметилфенилпиперазинил-, метоксифенилпиперазинил-, бензилпиперазинил-, пиридилпиперазинил- и пиримидинилпиперазинильную группу. Наиболее предпочтительны соединения, в которых Y - пропиламино-, фениламино-, бромфениламино-, йодфениламино-, бифениламино-, бензиламино-, бис(трифторметил)бензиламино-, фенилэтиламино-, фенилметоксикарбонилметиламино- или морфолинильная группа.

Предпочтительно паразит представляет собой организм рода Neospora или рода Eimeria.

Настоящее изобретение описывает также использование соединения общей формулы I, соответствующего вышеприведенным определениям, для производства лекарства для лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых инфицированием паразитом, кроме организма рода Plasmodium. Предпочтительно паразит представляет собой организм рода Neospora или рода Eimeria.

Определенные соединения общей формулы I являются новыми, и изобретение далее описывает соединение общей формулы I, соответствующее вышеприведенным определениям, при условии, что если Y представляет собой группу -NR¹R² и R² представляют собой фенил-, 3-хлорфенил-, 4-хлорфенил-, 3-бромфенил-, 4-бромфенил-, 4-йодфенил-, 4-метилфенил-, 4-метоксифенил-, 3-карбоксифенил- или 4-карбоксифенильную группу, то R¹ - необязательно замещенная алкильная группа.

Также следует учитывать то, что соединения общей формулы I могут существовать в виде различных геометрических и оптических изомеров. Таким образом, настоящее изобретение включает как индивидуальные изомеры, так и смеси изомеров.

Настоящее изобретение описывает также способ получения нового соединения общей формулы I, описанного на абзац выше, который включает реакцию соединения общей формулы II

где Q - атом водорода или триметилсилильная группа, с подходящим галогенирующим агентом с образованием соединения общей формулы I, в котором Y - атом галогена; и при необходимости реакцию полученного таким образом соединения общей формулы I с реактивом Гриньяра общей формулы YMgX, где Y - необязательно замещенная циклоалкил-, арил-, С-связанная гетероарил или гетероциклоалкильная группа, а Х - атом галогена, с образованием соединения общей формулы I, в котором Y - необязательно замещенная циклоалкил-, арил-, С-связанная гетероарил или гетероциклоалкильная группа; или с амином общей формулы HNR¹R², где R¹ и R² соответствуют вышеприведенным определениям, с образованием соединения общей формулы I, в котором Y - NR¹R²-группа, где R¹ и R² соответствуют вышеприведенным определениям.

Галогенирующие агенты для получения соединений общей формулы I, в которых Y - атом галогена, включают трифторид диэтиламиносеры, хлортриметилсилан, бромтриметилсилан и йодтриметилсилан. В частности, соединения общей формулы I, в которых Y - атом хлора, брома или йода, могут быть получены реакцией соединения общей формулы II, где Q - триметилсилильная группа, с соответствующим хлорирующим, бромирующим или йодирующим агентом соответственно, например хлортриметилсиланом, бромтриметилсиланом или йодтриметилсиланом соответственно. Эту реакцию удобно проводить в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, особенно хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан. Реакцию предпочтительно проводить при температуре от -30С до +10С, более предпочтительно от -5С до +5С, причем наиболее предпочтительно при 0С.

Соединения общей формулы I, где Y - атом фтора, удобно получать реакцией соединения общей формулы II, где Q - атом водорода, с подходящим фторирующим агентом, таким как диэтиламиносульфуртрифторид. Эту реакцию удобно проводить в присутствии растворителя, причем подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, особенно хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан. Реакцию предпочтительно вести при температуре от -5С до комнатной, то есть от -5С до 30С. Реакцию также можно проводить в атмосфере инертного газа, например азота.

Реактивы Гриньяра, подходящие для получения соединений общей формулы I, в которых Y - необязательно замещенная циклоалкил-, арил-, С-связанная гетероарил- или гетероциклоалкильная группа, включают соединения общей формулы YMgX, где Х - атом хлора, брома или йода. Однако наиболее предпочтительно, чтобы Х представлял атом брома. Реакцию соединения общей формулы I, где Y - атом галогена, предпочтительно брома, с реактивом Гриньяра удобно проводить в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают эфиры, такие как диэтиловый эфир. Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, например азота, при температуре от -5С до +5С, причем наиболее предпочтительно при 0С. При применении этого способа получается один чистый изомер конечного продукта.

Реакцию амина с соединением общей формулы I, где Y - атом галогена, предпочтительно брома, для образования соединения общей формулы I, где Y - группа -NR¹R², где R¹ и R² соответствуют вышеприведенным определениям, удобно проводить в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, предпочтительно хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, и эфиры, такие как тетрагидрофуран. Реакцию предпочтительно проводить при температуре от -5С до +5С, причем наиболее предпочтительно при 0С.

В случае, когда соединение общей формулы I, где Y - атом брома, будет далее введено в реакцию с реактивом Гриньяра или амином для получения соединения общей формулы I, где Y - необязательно замещенная циклоалкил-, арил-, С-связанная гетероарил- или гетероциклоалкильная группа или группа -NR¹R², где R¹ и R² соответствуют вышеприведенным определениям, предпочтительно, чтобы соединение общей формулы I, где Y - атом брома, получалось in situ реакцией соединения общей формулы II, где Q - триметилсилильная группа, с бромтриметилсиланом.

Соединение общей формулы II, где Q - триметилсилильная группа, можно получить реакцией дигидроартемизинина, то есть соединения общей формулы II, где Q - атом водорода, с хлортриметилсиланом в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакцию предпочтительно проводить при комнатной температуре, то есть от 15С до 35С, наиболее предпочтительно от 20С до 30С.

Дигидроартемизинин, то есть соединение общей формулы II, где Q - атом водорода, является известным соединением и может быть получено известными способами.

Соединения общей формулы I, где Y - необязательно замещенная циклоалкил-, арил-, С-связанная гетероарил- или гетероциклоалкильная группа, можно также получить реакцией 9,10-ангидроартемизинина с соединением общей формулы Y-H, где Y соответствует вышеприведенному определению, в присутствии подходящей кислоты Льюиса. При применении этого способа в конечном продукте получается смесь изомеров.

Подходящие кислоты Льюиса включают трифтордиэферат бора и трифторметансульфоновую кислоту. Реакцию удобно проводить в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, предпочтительно хлорированные углеводороды, например дихлорметан. Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, например азота, при комнатной температуре, то есть от 15С до 35С, наиболее предпочтительно от 20С до 30С.

9,10-ангидроартемизинин удобно получать реакцией дигидроартемизинина с трифторуксусным ангидридом. Реакцию удобно проводить в присутствии растворителя, предпочтительно галогенированного углеводорода, наиболее предпочтительно хлорированного углеводорода, такого как дихлорметан. Также предпочтительно, чтобы реакция проводилась в присутствии основания, например пиридина, или его производного, например диметиламинопиридина. Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, например азота, при температуре от -5С до +5С, наиболее предпочтительно при 0С, затем реакционную смесь следует оставить для нагревания до комнатной температуры, то есть 15-35С, предпочтительно 20-30С.

Соединения общей формулы I, в которых Y - необязательно замещенная арил- или С-связанная гетероарильная группа, можно также получить реакцией 10-трихлорацетимидоил-10-дезоксоартемизинина с соединением общей формулы Y-H, где Y соответствует вышеприведенному определению, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как трифтордиэтилэферат бора. Предпочтительно, чтобы 10-трихлорацетимидоил-10-дезоксоартемизинин получался in situ реакцией соединения общей формулы II, где Q - атом водорода, с трихлорацетонитрилом в присутствии подходящего основания, такого как 1, 8-диазабицикло[5. 4. 0]ундекан. Предпочтительно, чтобы реакция получения 10-трихлорацетимидоил-10-дезоксоартемизинина проводилась при комнатной температуре, то есть от 15С до 35С, предпочтительно от 20С до 30С. Реакцию удобно проводить в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, предпочтительно хлорированные углеводороды, например дихлорметан. Следующую часть реакции предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, например азота. Эту часть реакции предпочтительно проводить при температуре от -60С до 20С, более предпочтительно от -55С до -30С, наиболее предпочтительно от -40С до -50С.

Соединения общей формулы I, где Y - необязательно замещенная арил- или С-связанная гетероарильная группа, можно также получить реакцией 10-ациклоартемизинина, соединения, в котором ациклоксигруппа имеет вид А(С=O)-O-, где А - необязательно замещенная алкил-, циклоалкил-, арил-, аралкил-, гетероциклическая или полициклическая группа, с соединением общей формулы Y-H, где Y соответствует вышеприведенным определениям, в присутствии подходящей кислоты Льюиса. Подходящие кислоты Льюиса включают трифтордиэтилэферат бора, хлорид олова (IV), трифторметансульфонат меди (II) и трифторметансульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой Льюиса является трифтордиэтилэферат бора.

В случае, если А - необязательно замещенная алкильная группа, то, если не определено иначе, она может быть линейной или разветвленной и может содержать до 12, предпочтительно до 6, наиболее предпочтительно до 4 атомов углерода. Предпочтительными являются метил-, этил-, пропил- и бутильная группы.

В случае, если А - необязательно замещенная арильная группа, она может быть любой ароматической углеводородной группой и может содержать от 6 до 24, предпочтительно от 6 до 18, наиболее предпочтительно от 6 до 16 и особенно от 6 до 14 атомов углерода. Предпочтительные арильные группы включают фенил-, нафтил-, антрил, фенантрил и пирилгруппы, особенно фенил-, нафтил- и антрилгруппы. Если арильный фрагмент образует часть другой группы, например арильный фрагмент аралкильной группы, предпочтительно, чтобы он представлял собой фенил-, нафтил-, антрил-, фенантрил- или пирил-, наиболее предпочтительно фенил- или нафтил-, а особенно фенильный фрагмент.

В случае, если А - необязательно замещенная аралкильная группа, она может быть любой алкильной группой, замещенной арильной группой. Предпочтительная аралкильная группа содержит от 7 до 30, предпочтительно от 7 до 24, более предпочтительно от 7 до 18, а особенно от 7 до 10 атомов углерода, причем предпочтительными аралкильными группами являются бензил-, нафтилметил-, антрилметил-, фенантрилметил- и пирилметильная группы, наиболее предпочтительна бензильная группа.

В случае, если А - необязательно замещенная циклоалкильная группа, она может быть любой насыщенной или частично ненасыщенной циклической углеводородной группой и может содержать от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 8 и особенно от 3 до 6 атомов углерода. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил-, циклопентил- и циклогексильная группы.

В случае, если А - необязательно замещенная полициклическая группа, она может быть любой насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной группой, содержащей более одной кольцевой системы. Такие кольцевые системы могут быть "слитыми", то есть прилежащие кольца имеют два общих прилежащих атома углерода, или "мостиковыми", то есть кольца характеризуются, по крайней мере, двумя общими атомами углерода ("концами мостика") и, по крайней мере, тремя ациклическими цепями ("мостиками"), соединяющими общие углеродные атомы, или "спиро" соединениями, то есть прилежащие кольца связаны одним общим атомом углерода. Учитывается также вариант, когда полициклическая группа может содержать более одного типа этих кольцевых систем. Полициклические группы предпочтительно содержат от 4 до 30, более предпочтительно от 4 до 26 и особенно от 6 до 18 атомов углерода. Наиболее предпочтительны бициклические, трициклические и тетрациклические группы. Предпочтительные бициклические группы содержат от 4 до 14, наиболее предпочтительно от 6 до 10 углеродных атомов. Предпочтительные трициклические группы содержат от 5 до 20, особенно от 6 до 14 атомов углерода, причем наиболее предпочтительны антрахиноновые группы. Предпочтительные тетрациклические группы содержат от 6 до 26, наиболее пр