Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением

Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая в действии доставляет активный ингредиент импульсным или бимодальным образом. Эта композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением включает в себя компонент с немедленным высвобождением и компонент с модифицированным высвобождением, причем компонент с немедленным высвобождением включает в себя первую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, а компонент с модифицированным высвобождением включает в себя вторую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, покрытых оболочкой для контролируемого высвобождения, причем эта комбинация компонента с немедленным высвобождением и компонента с модифицированным высвобождением в действии доставляет активный ингредиент импульсным или бимодальным образом. Это изобретение также относится к твердой пероральной лекарственной форме, которая содержит такую композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением. Профиль в плазме крови, достигаемый этой композицией в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, полезен в снижении толерантности у пациента к активному ингредиенту и в улучшении соблюдения пациентом режима лечения посредством снижения частоты приема лекарства. 5 с. и 31 з.п.ф-лы, 8 табл., 1 ил.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением. В частности, настоящее изобретение относится к композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая в действии доставляет активный ингредиент импульсным образом. Настоящее изобретение также относится к твердой пероральной лекарственной форме, которая содержит такую композицию в виде множества частиц с контролируемым высвобождением.

Описание уровня техники

Профиль в плазме крови, связанный с введением лекарственного вещества, можно описать как "импульсный профиль", в котором наблюдаются импульсы высокой концентрации активного ингредиента, чередующиеся с промежутками низкой концентрации. Импульсный профиль, содержащий два пика, можно описать как "бимодальный". Аналогично можно сказать, что композиция или лекарственная форма, которая дает такой профиль при введении, демонстрирует "импульсное высвобождение" активного ингредиента.

Общепринятые схемы частого приема лекарства, при которых лекарственную форму с немедленным высвобождением (НВ) вводят через периодические интервалы времени, обычно вызывают импульсный профиль в плазме крови. В этом случае после введения каждой дозы НВ наблюдают пик концентрации лекарства в плазме крови с промежутками (областями низкой концентрации лекарства), проявляющимися между последовательными моментами введения. Такие схемы введения (а также полученные в результате их импульсные профили в плазме крови) имеют специфические фармакологический и терапевтический эффекты, связанные с ними. Например, считается, что период вымывания, обеспечиваемый падением концентрации активного ингредиента в плазме крови между пиками, является фактором, вносящим вклад в снижение и предотвращение толерантности у пациента к разным типам лекарств.

Многие лекарственные препараты с контролируемым высвобождением предназначены для того, чтобы осуществлять высвобождение лекарственного вещества с кинетикой нулевого порядка. Действительно, часто конкретная задача этих препаратов состоит в том, чтобы минимизировать изменение от пика к промежутку в уровнях лекарства в плазме крови, связанные с общепринятыми схемами частого приема лекарства. Однако некоторые из терапевтических и фармакологических эффектов, присущих импульсным системам, могут быть утрачены или уменьшены в результате постоянных или близких к постоянным уровням в плазме крови, достигаемым с помощью систем доставки лекарства с высвобождением, имеющим кинетику нулевого порядка. Таким образом, желательна композиция или препарат с модифицированным высвобождением, которые по существу имитируют высвобождение, свойственное схемам частого приема лекарства с НВ, в то время как необходимость частой дозировки снижена.

Типичным примером лекарства, которое может вызывать толерантность у пациентов, является метилфенидат. Метилфенидат, или метиловый эфир -фенил-2-пиперидинуксусной кислоты, представляет собой стимулятор, который действует на центральную нервную и дыхательную системы и который используют главным образом для лечения дефицита внимания. После абсорбции из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) эффекты лекарства сохраняются в течение 3-6 часов после перорального введения традиционных таблеток НВ или до приблизительно 8 часов после перорального введения препаратов с пролонгированным высвобождением. Суммарная доза обычно находится в диапазоне от 5 до 30 мг в день, в исключительных случаях повышаясь до 60 мг в день. При общепринятых схемах приема метилфенидат дают дважды в день, обычно одну дозу дают до завтрака и вторую перед ланчем. Последнюю дневную дозу предпочтительно дают за несколько часов до отхода ко сну. Побочные эффекты, связанные с лечением метилфенидатом, включают в себя бессонницу и развитие толерантности у пациента.

В WO 98/14168 (Alza Corp.) описана лекарственная форма и способ введения метилфенидата с пролонгированной и постоянно увеличивающейся скоростью. Описанная лекарственная форма включает в себя множество шариков, содержащих гидрогелевую матрицу с возрастающими количествами активного ингредиента в нем, покрытых переменными количествами материала, контролирующего скорость высвобождения. Подходящие комбинации дозы активного ингредиента и числа и толщины слоев оболочки можно подобрать так, чтобы получить профиль возрастающего высвобождения, при котором концентрация активного ингредиента в плазме крови непрерывно увеличивается в течение заданного периода времени. В отличие от настоящего изобретения, задача WO 98/14168 состоит в том, чтобы предложить лекарственную форму, а именно для того, чтобы избегать неравных уровней в крови (характеризующихся пиками и промежутками), связанных с общепринятыми способами лечения, использующими лекарственные препараты с немедленным высвобождением.

В WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) раскрыто, что метилфенидат проявляет терапевтический эффект, когда его вводят в форме рацемической смеси или в форме единственного изомера (такого как RR- или d-трео-энантиомер). Кроме того, в WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) раскрыт препарат с пролонгированным высвобождением, содержащий d-трео-метилфенидат (ДТМФ). В этом описании указано на применение композиции, содержащей оболочку, через которую проходит ДТМФ, чтобы достичь непрерывного высвобождения и достичь уровней (активного ингредиента) в сыворотке, составляющих по меньшей мере 50% С_макс в течение периода по меньшей мере 8 часов. Таким образом, этот препарат не доставляет активный ингредиент импульсным образом.

Shah et al., J. Cont. Rel. (1989) 9:169-175 раскрывает, что определенные типы эфиров гидроксипропилметилцеллюлозы, спрессованные в твердую лекарственную форму с терапевтическим агентом, могут давать бимодальный профиль высвобождения. Однако было отмечено, что в то время, как полимеры от одного поставщика дают бимодальный профиль, те же полимеры с почти идентичными характеристиками продукта, полученные из другого источника, дают не бимодальные профили высвобождения.

Giunchedi et al., Int. J. Pharm (1991) 77:177-181 раскрывают применение гидрофильного матричного многокомпонентного препарата с импульсным высвобождением кетопрофена. Giunchedi et al. описывают, что кетопрофен быстро выводится из крови после введения дозы (период полувыведения из плазмы крови 1-3 часа), и при некоторых способах лечения последовательные импульсы лекарства могут быть более полезными, чем постоянное высвобождение. Этот описанный многокомпонентный препарат включает в себя четыре идентичные гидрофильные матричные таблетки, помещенные в желатиновую капсулу. Хотя исследования in vivo показывают два пика в плазме крови, четко определенного периода вымывания нет, и различия между пиковыми и промежуточными уровнями в плазме крови малы.

Conte et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. (1989) 15:2583-2596 и ЕР 274734 (Pharmidea Srl) описывают применение трехслойной таблетки для доставки ибупрофена последовательными импульсами. Эта трехслойная таблетка сделана из первого слоя, содержащего активный ингредиент, барьерного слоя (второго слоя) из полупроницаемого материала, который расположен между первым слоем и третьим слоем, содержащим дополнительное количество активного ингредиента. Барьерный слой и третий слой помещены в непроницаемую оболочку. Первый слой растворяется при контакте с растворяющей жидкостью, тогда как третий слой доступен только после растворения или разрушения барьерного слоя. В такой таблетке первая часть активного ингредиента должна высвобождаться немедленно. Этот подход также требует обеспечения полупроницаемого слоя между первым и третьим слоем для того, чтобы контролировать относительные скорости доставки этих двух частей активного ингредиента. Кроме того, разрушение полупроницаемого слоя ведет к неконтролируемому высвобождению второй части активного ингредиента, что может быть нежелательно.

В US 5158777 (Е.R.Squibb & Sons Inc.) раскрыт препарат, включающий в себя каптоприл в устойчивом к действию рН ядре, с высвобождением в кишечнике или с отсроченным высвобождением, комбинированный с дополнительным каптоприлом, который доступен для немедленного высвобождения после введения. Для того чтобы образовать устойчивое к действию рН ядро, используются хелатирующие агенты, такие как двухнатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, или поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80, либо в отдельности, либо в комбинации с буферным агентом. Эти композиции имеют некоторое количество каптоприла, доступного для немедленного высвобождения после перорального введения, и дополнительное количество каптоприла, стабилизированного в отношении рН, доступного для высвобождения в толстой кишке.

US 4728512, US 4794001 и US 4904476 (American Home Products Corp.) относятся к препаратам, обеспечивающим три различных способа высвобождения. Препарат содержит три группы сфероидов, содержащих активное лекарственное вещество: первая группа сфероидов не покрыта и быстро распадается при проглатывании с высвобождением первичной дозы лекарственного вещества; вторая группа сфероидов покрыта оболочкой, чувствительной к рН, чтобы обеспечить вторую дозу; третья группа сфероидов покрыта оболочкой, независимой от рН, чтобы обеспечить третью дозу. Этот препарат предназначен для того, чтобы обеспечить дополнительное высвобождение лекарственных веществ, которые подвержены интенсивному досистемному метаболизму или имеют относительно короткие периоды полувыведения.

В патенте США №5837284 (Mehta et al) раскрыта лекарственная форма метилфенидата, имеющая частицы с немедленным высвобождением и частицы с отсроченным высвобождением. Отсроченное высвобождение обеспечивается путем использования независимого от рН аммониометакрилатного полимера, комбинированного с некоторыми наполнителями.

Соответственно, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, содержащую активный ингредиент, которая в действии вызывает профиль в плазме крови, по существу сходный с профилем в плазме крови, вызываемым введением двух или более чем двух лекарственных форм НВ, даваемых последовательно.

Еще одна задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая в действии доставляет активный ингредиент импульсным образом.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая по существу имитирует фармакологические и терапевтические эффекты, вызываемые введением двух или более чем двух лекарственных форм НВ, даваемых последовательно.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая по существу снижает или исключает развитие толерантности у пациента к активному ингредиенту этой композиции.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, в которой первая часть активного ингредиента высвобождается немедленно при введении, а вторая часть активного ингредиента высвобождается быстро, вслед за начальным периодом отсрочки, бимодальным образом.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которая способна высвобождать активный ингредиент бимодальным или мультимодальным образом, при котором первая часть активного ингредиента высвобождается либо немедленно, либо после периода отсрочки, чтобы обеспечить импульс высвобождения лекарства, а одна или более чем одна дополнительные части активного ингредиента высвобождаются каждая после соответствующего лаг-периода, обеспечивая дополнительные импульсы высвобождения лекарства.

Другая задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить твердые пероральные лекарственные формы, содержащие композицию в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению.

Другая задача данного изобретения включает предоставление лекарственной формы метилфенидата для приема один раз в день, которая в действии вызывает профиль в плазме крови, по существу сходный с профилем в плазме крови, вызываемым введением двух лекарственных форм с немедленным высвобождением, даваемых последовательно, а также способ лечения дефицита внимания, основанный на введении такой лекарственной формы.

Краткое описание изобретения

Вышеуказанные задачи реализованы посредством композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, имеющей первый компонент, включающий в себя первую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, и второй компонент, включающий в себя вторую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент. Активный ингредиент, содержащийся в первом и втором компонентах, может быть одинаковым или разным, а частицы второго компонента, содержащие активный ингредиент, покрыты оболочкой для модифицированного высвобождения. Альтернативно или дополнительно, вторая совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, содержит также матричный материал для модифицированного высвобождения. После пероральной доставки эта композиция в действии доставляет активный ингредиент или активные ингредиенты импульсным образом.

В предпочтительном воплощении композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по этому изобретению первый компонент представляет собой компонент с немедленным высвобождением.

Оболочка для модифицированного высвобождения, наносимая на вторую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, вызывает образование лаг-периода между высвобождением активного ингредиента из первой совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, и высвобождением активного ингредиента из второй совокупности частиц, содержащих активный ингредиент. Подобно этому, наличие матричного материала для модифицированного высвобождения во второй совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, вызывает образование лаг-периода между высвобождением активного ингредиента из первой совокупности частиц, содержащих активный ингредиент, и высвобождением активного ингредиента из второй совокупности частиц, содержащих активный ингредиент. Длительность лаг-периода можно варьировать изменением состава и/или числа оболочек для модифицированного высвобождения и/или изменением состава и/или количества используемого матричного материала для модифицированного высвобождения. Таким образом, длительность лаг-периода можно варьировать таким образом, чтобы имитировать желаемый профиль в плазме крови.

Поскольку профиль в плазме крови, вызываемый композицией в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, при введении по существу сходен с профилем в плазме крови, вызываемым введением двух или более чем двух лекарственных форм НВ, даваемых последовательно, композиция в виде множества частиц с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению является особенно полезной для введения активных ингредиентов, для которых толерантность у пациента может быть проблемой. Поэтому такая композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением полезна для снижения или минимизации развития толерантности у пациента к активному ингредиенту в композиции.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения активный ингредиент представляет собой метилфенидат, а композиция в действии доставляет этот активный ингредиент бимодальным или импульсным образом. Такая композиция в действии вызывает профиль в плазме крови, который по существу имитирует такой профиль, который получают путем последовательного введения двух доз НВ, например, при типичной схеме лечения метилфенидатом.

В настоящем изобретении также предложены твердые пероральные лекарственные формы, содержащие композицию по данному изобретению.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения животного, в частности человека, которое нуждается в лечении, с использованием этого активного ингредиента, при котором вводят терапевтически эффективное количество композиции или твердой пероральной лекарственной формы по данному изобретению, чтобы обеспечить импульсное или бимодальное введение этого активного ингредиента.

Преимущества настоящего изобретения включают в себя снижение частоты введения доз, требуемого общепринятыми схемами приема множественных доз НВ, причем сохраняется польза, происходящая от импульсного профиля в плазме. Такая сниженная частота введения доз особенно полезна в отношении детей тем, что исключает потребность во введении доз посреди учебного дня, которое может как вредить пациенту, так и вызывать беспокойство для пациента. Она также имеет преимущества в смысле соблюдения пациентом приема препарата, который можно вводить со сниженной частотой. Снижение частоты введения доз, которое делается возможным благодаря использованию настоящего изобретения, должно способствовать снижению стоимости здравоохранения путем уменьшения времени, которое работники здравоохранения тратят на введение лекарственных средств. В отношении метилфенидата и других контролируемых веществ применение препаратов для введения раз в день (вместо множественных доз НВ) снижает или исключает необходимость в хранении контролируемых веществ в помещениях школ и других учреждений.

Описание чертежа

Чертеж иллюстрирует профили метилфенидата в плазме крови после перорального введения людям добровольцам следующих трех препаратов: А - 20 мг препарата метилфенидата, имеющего компонент с немедленным высвобождением, который включает в себя частицы, содержащие в сумме 10 мг метилфенидата (в соответствии с Таблицей 1 (2)), и компонент с модифицированным высвобождением, который включает в себя частицы, содержащие в сумме 10 мг метилфенидата (в соответствии с Таблицей 2 (8); частицы НВ, покрытые оболочкой до увеличения веса на 30%); Б - 20 мг препарата метилфенидата, имеющего компонент с немедленным высвобождением, который включает в себя частицы, содержащие в сумме 10 мг метилфенидата (в соответствии с Таблицей 1 (2)), и компонент с модифицированным высвобождением, который включает в себя частицы, содержащие в сумме 10 мг метилфенидата (в соответствии с Таблицей 2 (7); частицы НВ, покрытые оболочкой до увеличения веса на 30%); и Контроль -две дозы 10 мг таблеток риталина гидрохлорида (Ritalin® Hydrochloride) (HB), введенных в моменты времени 0 часов и 4 часа (в сумме введено 20 мг метилфенидата).

Подробное описание изобретения

Термин "в виде частиц", как он использован здесь, относится к такому состояния вещества, которое характеризуется наличием дискретных частиц, драже, шариков или гранул, независимо от их размера, формы или морфологии. Термин "в виде множества частиц", как он использован здесь, означает множественность дискретных или агрегированных частиц, драже, шариков, гранул или их смесей, независимо от их размера, формы или морфологии.

Термин "модифицированное высвобождение", как он использован здесь в отношении композиции по этому изобретению, или оболочки, или оболочечного материала, или как он использован в любом другом контексте, означает высвобождение, которое не является немедленным высвобождением, и охватывает контролируемое высвобождение, пролонгированное высвобождение и отсроченное высвобождение.

Термин "период отсрочки", как он использован здесь, относится к периоду времени между введением композиции и высвобождением активного ингредиента из компонента, представляющего собой частицы.

Термин "лаг-период", как он использован здесь, относится ко времени между доставкой активного ингредиента из одного компонента и последующей доставкой активного ингредиента из другого компонента.

Данное изобретение будет описано подробно в отношении метилфенидата в качестве конкретного примера активного ингредиента, особенно пригодного для приготовления композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению.

Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению может иметь более двух активных компонентов, содержащих активные ингредиенты. В этом случае высвобождение активного ингредиента из второго и дополнительных компонентов модифицировано таким образом, что существует лаг-период между высвобождением активного ингредиента из первого компонента и каждого дополнительного компонента. Число импульсов в профиле, возникающем при действии такой композиции, будет зависеть от числа компонентов, содержащих активные ингредиенты, в этой композиции. Композиция, которая содержит три компонента, содержащих активный ингредиент, вызовет возникновение трех импульсов в профиле.

В практике настоящего изобретения можно использовать любой активный ингредиент, для которого полезно комбинировать преимущества импульсного профиля в плазме крови со схемой приема лекарства с пониженной частотой. В практику по этому изобретению особенно полезно включать активные ингредиенты, у которых фармакологические и/или терапевтические эффекты улучшаются в результате наличия периода вымывания между пиками концентрации в плазме крови, такие как те активные ингредиенты, что подвержены развитию толерантности у пациента. Примеры активных ингредиентов включают в себя, но не ограничены ими, пептиды или белки, гормоны, анальгетики, агенты против мигрени, антикоагулянты, антагонисты наркотиков, хелатирующие агенты, антиангинальные агенты, химиотерапевтические агенты, седативные агенты, антинеопластические агенты, простагландины и антидиуретические агенты, лекарственные соединения, действующие на центральную нервную систему, такие как церебральные стимуляторы, например метилфенидат; активные болеутоляющие ингредиенты; алкалоиды, такие как опиаты, например морфин; сердечно-сосудистые лекарства, такие как нитраты; и агенты для лечения ревматических состояний. Также понятно значение того, что настоящее изобретение можно применять для доставки множества лекарств, которые включают в себя, но не ограничены ими, пептиды, белки или гормоны, такие как инсулин, кальцитонин, белок, регулирующий ген кальцитонина, натрийуретический белок предсердий, колониестимулирующий фактор, бетасерон, эритропоэтин (ЭПО), интерфероны, такие как -, - или -интерферон, соматропин, соматотропин, соматостатин, инсулиноподобный фактор роста (соматомедины), рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (РГЛГ), тканевый активатор плазминогена (ТАП), рилизинг-гормон гормона роста (РГГР), окситоцин, эстрадиол, гормоны роста, ацетат лейпролида, фактор VIII, интерлейкины, такие как интерлейкин-2, и их аналоги; анальгетики, такие как фентанил, суфентанил, буторфанол, бупренорфин, леворфанол, морфин, гидроморфон, гидрокодон, оксиморфон, метадон, лидокаин, бупивакаин, диклофенак, напроксен, паверин, и их аналоги; агенты против мигрени, такие как суматрипан, алкалоиды спорыньи, и их аналоги; антикоагулянты, такие как гепарин, гирудин, и их аналоги; противорвотные агенты, такие как скополамин, ондансетрон, домперидон, метоклопрамид, и их аналоги; сердечно-сосудистые агенты, антигипертензивные агенты и сосудорасширяющие агенты, такие как дилтиазем, клонидин, нифедипин, верапамил, изосорбид-5-мононитрат, органические нитраты, агенты, применяемые при лечении заболеваний сердца, и их аналоги; седативные агенты, такие как бензодиазепины, фенотиазины, и их аналоги; хелатирующие агенты, такие как дефероксамин, и их аналоги; антидиуретические агенты, такие как десмопрессин, вазопрессин, и их аналоги; антиангинальные агенты, такие как нитроглицерин, и их аналоги; антинеопластические агенты, такие как фторурацил, блеомицин, и их аналоги; простагландины и их аналоги; химиотерапевтические агенты, такие как винкристин, и их аналоги.

Активный ингредиент в каждом компоненте может быть одинаковым или разным. Например, композиция, в которой первый компонент содержит первый активный ингредиент, а второй компонент содержит второй активный ингредиент, может быть желательной для комбинированных способов лечения. В действительности, в один и тот же компонент можно включать два или более чем два активных ингредиента, когда эти активные ингредиенты совместимы друг с другом. Лекарственное вещество, присутствующее в одном из компонентов композиции, может быть дополнено например энхансером или сенсибилизирующим соединением в другом компоненте этой композиции для того, чтобы модифицировать биодоступность или терапевтический эффект лекарственного вещества.

Термин "энхансер", как он использован здесь, относится к соединению, которое способно усиливать абсорбцию и/или биодоступность активного ингредиента путем стимуляции его прохождения через желудочно-кишечный тракт у животного, такого как человек. Энхансеры включают в себя, но не ограничены ими, жирные кислоты со средней цепью; соли, сложные эфиры, их эфиры и производные, в том числе глицериды и триглицериды; неионные поверхностно-активные агенты, такие как те, что можно получать с помощью реакции этиленоксида с жирной кислотой, жирным спиртом, алкилфенолом, или сорбитаном, или эфиром жирной кислоты и глицерина; ингибиторы цитохрома Р450; ингибиторы Р-гликопротеина и тому подобное, а также смеси двух или более чем двух этих агентов.

Доля активного ингредиента, содержащегося в каждом компоненте, может быть одинаковой или разной в зависимости от желаемой схемы приема лекарства. Активный ингредиент может присутствовать в первом компоненте индивидуально или в комбинации с активным ингредиентом (или активными ингредиентами) во втором компоненте в любом количестве, достаточном для того, чтобы вызывать терапевтический эффект. Активный ингредиент (или активные ингредиенты), когда это подходит, могут присутствовать либо в форме одного по существу оптически чистого энантиомера, либо как рацемическая или иная смесь энантиомеров. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 0,1 до 500 мг, предпочтительно в количестве от 1 до 100 мг. Когда активным ингредиентом является метилфенидат, он предпочтительно присутствует в первом компоненте в количестве от 0,5 до 60 мг, более предпочтительно этот активный ингредиент присутствует в первом компоненте в количестве от 2,5 до 30 мг. Активный ингредиент присутствует в последующих компонентах в количестве в пределах диапазона, который сходен с тем, что предписан для первого компонента.

Характеристики времени высвобождения для высвобождения активного ингредиента из каждого компонента можно варьировать, модифицируя состав каждого компонента, в том числе модифицируя любой эксципиент или любую оболочку, какие могут иметься. В частности, высвобождение активного ингредиента можно контролировать, меняя состав и/или количество оболочек на частицах с модифицированным высвобождением, если такая оболочка имеется. Если присутствует более чем один компонент с модифицированным высвобождением, оболочка для модифицированного высвобождения для каждого из этих компонентов может быть одинаковой или разной. Аналогично, когда модифицированному высвобождению способствуют путем включения матричного материала для модифицированного высвобождения, высвобождение активного ингредиента можно контролировать путем выбора и количества используемого матричного материала для модифицированного высвобождения. Оболочка для модифицированного высвобождения может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, которое достаточно для того, чтобы достичь желаемого периода отсрочки для каждого конкретного компонента. Оболочка для модифицированного высвобождения может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, которое достаточно для того, чтобы достичь желаемого лаг-периода между компонентами.

Лаг-период или период отсрочки для высвобождения активного ингредиента из каждого компонента также можно варьировать, модифицируя состав каждого из компонентов, в том числе модифицируя любые эксципиенты и оболочки, какие могут иметься. Например, первый компонент может быть компонентом с немедленным высвобождением, в котором активный ингредиент высвобождается по существу немедленно после введения. Альтернативно, первый компонент может быть, например, компонентом с немедленным отсроченным по времени высвобождением, в котором активный ингредиент высвобождается по существу немедленно после некоторого периода отсрочки. Второй компонент может быть, например, компонентом с немедленным отсроченным по времени высвобождением, как только что описано, или, альтернативно, компонентом с пролонгированным отсроченным по времени высвобождением, или компонентом с продолжительным высвобождением, в котором активный ингредиент высвобождается контролируемым образом в течение продолжительного периода времени.

Как должно быть понятно специалисту в данной области техники, точный характер кривой концентрации в плазме крови будет зависеть от влияния комбинации всех только что описанных факторов. В частности, лаг-период между доставкой (и, таким образом, началом действия) активного ингредиента в каждом компоненте можно контролировать, варьируя состав и оболочку (если она есть) каждого из компонентов. Таким образом, варьированием состава каждого компонента (в том числе количеством и природой активного(ых) ингредиента(ов)) и варьированием лаг-периода можно получать многочисленные профили высвобождения и плазмы крови. В зависимости от длительности лаг-периода между высвобождением активного ингредиента из каждого компонента и природы высвобождения из каждого компонента (то есть немедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение и так далее) импульсы профиля в плазме крови могут быть хорошо разделены и представлять собой четко определенные пики (например, когда лаг-период длинный), или импульсы могут быть в какой-то степени перекрывающимися (например, когда лаг-период короткий).

В предпочтительном воплощении композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению имеет компонент с немедленным высвобождением и по меньшей мере один компонент с модифицированным высвобождением, причем компонент с немедленным высвобождением включает в себя первую совокупность частиц, содержащих активный ингредиент, а компоненты с модифицированным высвобождением включают в себя вторую и дополнительные совокупности частиц, содержащих активный ингредиент. Второй и дополнительные компоненты с модифицированным высвобождением могут содержать оболочку для контролируемого высвобождения. Дополнительно или альтернативно, второй и дополнительные компоненты с модифицированным высвобождением могут содержать матричный материал для модифицированного высвобождения. В действии введение такой композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, например имеющей единственный компонент с модифицированным высвобождением, приводит в результате к характерным импульсным уровням концентрации активного ингредиента в плазме крови, причем компонент композиции с немедленным высвобождением вызывает первый пик профиля в плазме крови, а компонент с модифицированным высвобождением вызывает второй пик профиля в плазме крови. Воплощения данного изобретения, содержащие более чем один компонент с модифицированным высвобождением, вызывают дополнительные пики профиля в плазме крови.

Такой профиль в плазме крови, вызываемый введением единицы однократной лекарственной формы, является преимуществом, когда желательно доставить два (или более чем два) импульса активного ингредиента без необходимости введения двух (или более чем двух) единиц лекарственной формы. Кроме того, в случае некоторых заболеваний иметь такой бимодальный профиль в плазме особенно полезно. Например, типичная схема приема при лечении метилфенидатом состоит из введения двух доз препарата с немедленным высвобождением, даваемых с промежутком четыре часа. Обнаружено, что такая разновидность схемы приема лекарства является терапевтически эффективной и широко используется. Профиль в плазме крови, вызываемый такой схемой введения, проиллюстрирован кривой "Контроль" на чертеже. Как упомянуто ранее, развитие толерантности у пациента является нежелательным эффектом, который иногда связан с лечением метилфенидатом. Считают, что промежуток, имеющийся в профиле в плазме крови, между двумя пиками концентрации в плазме крови полезен для снижения развития толерантности у пациента благодаря тому, что обеспечивается период вымывания активного ингредиента. Системы доставки лекарства, которые обеспечивают доставку активного ингредиента с кинетикой нулевого порядка или псевдонулевого порядка, не способствуют этому процессу вымывания.

Любой материал оболочки, который желательным образом модифицирует высвобождение активного ингредиента, может быть использован. В частности, материалы оболочки, которые пригодны для применения в практике по данному изобретению, включают в себя, но не ограничены ими, такие полимерные материалы оболочки, как фталат ацетата целлюлозы, трималеат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, сополимеры аммониометакрилата, такие как те, что имеются в продаже под торговой маркой Eudragit® RS и RL, сополимеры полиакриловой кислоты и полиакрилатные и метакрилатные сополимеры, такие как те, что есть в продаже под торговой маркой Eudragit® S и L, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак; гидрогели и материалы, образующие гель, такие как карбоксивиниловые полимеры, альгинат натрия, натрий-кармеллоза, кальций-кармеллоза, карбоксиметилнатриевый крахмал, поливиниловый спирт, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, желатин, крахмал и поперечно-сшитые полимеры на основе целлюлозы, у которых степень поперечного сшивания достаточно низка, чтобы способствовать адсорбции воды и расширению полимерной матрицы; гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поперечно-сшитый крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, хитин, аминоакрил-метакрилатный сополимер (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), пуллулан, коллаген, казеин, агар, гуммиарабик, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, (набухающие гидрофильные полимеры) поли(гидроксиалкилметакрилат) (мол. масса от 5000 до 5000000), поливинилпирролидон (мол. Масса от 10000 до 360000), анионные и катионные гидрогели, поливиниловый спирт, имеющий низкий остаточный ацетат, набу