Новые лекарственные средства

Новые лекарственные средства

Реферат

 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описываются соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):

А-(В)_bo-С-N(O)₂ (I),

где bo=0 или 1; A=R-T₁-, где R представляет собой радикал лекарственного вещества, такой, как определено в формуле изобретения, T₁=(CO), О, S, N или NR_1C, где R_1C представляет собой Н или C₁-C₅ алкил; В=-Т_B-Х₂-Т_BI, где Т_B и t_BI одинаковы или различны и выбраны из (СО), О, S, N или NR_1C, где R_1C такой, как определено выше, Х₂ представляет собой бивалентную мостиковую группу, такую как соответствующий предшественник В, такой, как определено в формуле изобретения; С представляет собой бивалентный радикал -T_C-Y-, где Т_C=(СО), О, S, N или NR_1C, где R_1C такой, как определено выше, Y имеет значения такие, как представлено в формуле изобретения. Также описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I) для использования в случаях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций. Технический результат - получены новые соединения и их соли, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл.

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным средствам для общего и местного применения и к композиции на их основе, которые используются при окислительном стрессе и/или в случаях эндотелиальной дисфункции.

Под окислительным стрессом понимают генерирование свободных радикалов или радикальных соединений, которые вызывают повреждение как клетки, так и окружающих тканей (Phathophysiology: The biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether, 1998, стр. 48-54).

Под эндотелиальной дисфункцией понимают то, что относится к сосудистому эндотелию. Повреждение сосудистого эндотелия известно как одно из тех важных событий, которые могут вызвать серию патологических процессов, поражающих различные органы и аппараты тела, как описано ниже (Phathophysiology: The biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether, 1998, стр. 1025).

Как известно, окислительный стресс и/или эндотелиальные дисфункции связаны с различными патологиями, как указано ниже. Окислительный стресс может также быть вызван токсичностью широкого ряда лекарственных средств, которая значительно влияет на их действие.

Вышеуказанные патологические события носят хронический, подрывающий здоровье характер и часто обычны для пожилых людей. Как уже говорилось, в вышеуказанных патологических условиях применяемые лекарства оказывают поразительно ухудшенное действие.

Примеры патологических ситуаций, вызванных окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями или присутствующих у пожилых людей, являются следующими:

- Для сердечно-сосудистой системы: миокардиальная и сосудистая ишемия, гипертензия, приступ, артериосклероз и т.д.

- Для соединительной ткани: ревматоидный артрит и связанные с ним воспалительные заболевания и т.д.

- Для легочной системы: астма и связанные с ней воспалительные заболевания и т.д.

- Для желудочно-кишечной системы: язвенная и неязвенная диспепсии, кишечные воспалительные заболевания и т.д.

- Для центральной нервной системы: болезнь Альцгеймера и т.д.

- Для мочеполовой системы: импотенция, недержание.

- Для кожной системы: экзема, нейродерматит, угри.

- Инфекционные заболевания в общем (ссыл.: Schwarz-KB, Brady "Oxidative stress during viral infection: A review" Free radical Biol. Med., 21/5, 641-649, 1996).

Кроме того, процесс старения можно рассматривать как настоящее патологическое состояние (ссыл.: Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, стр. 71-77).

Известные лекарства при введении пациенту, страдающему патологиями, связанными с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, показывают низкую активность и/или высокую токсичность.

Это имеет место для лекарств, например, таких как противовоспалительные, сердечно-сосудистые лекарственные средства, лекарственные средства для дыхательного аппарата, лекарственные средства для центральной нервной системы, лекарственные средства для костной системы, антибиотики, урогенитальные, эндокринные лекарственные средства и т.д.

Исследования в области лекарственных средств направлены на обнаружение новых молекул, имеющих улучшенный терапевтический индекс (соотношение эффективность/токсичность) или пониженное соотношение риск/польза, в том числе для упомянутых выше патологических условий, причем терапевтический индекс большого ряда лекарств является пониженным. В действительности в вышеупомянутых условиях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций многие лекарства проявляют пониженную активность и/или более высокую токсичность.

Например, противовоспалительные лекарственные средства, такие как нестероидные противовоспалительные лекарства (НСПВЛ - NSAIDs) и лекарственные средства против колита, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее производные, показывают следующие недостатки. НСПВЛ проявляют токсичность, особенно когда организм ослаблен или находится под влиянием болезненных условий, связанных с окислительным стрессом. Вышеупомянутые условия являются, например, следующими: возраст, ранее существовавшая язва, ранее существовавшие кровотечения в желудке, ослабляющие хронические заболевания, такие как, в частности, те, которые поражают сердечно-сосудистый, почечный аппараты, гематокризис и т.д. ("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial." F.E. Silverstein et al., Ahh. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31a ed., 1996, p.73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, стр. 431 и 794).

Введение противовоспалительных лекарственных средств пациентам с вышеупомянутыми патологическими состояниями может быть проведено только в дозах, которые ниже, чем дозы, используемые в терапии, для того, чтобы избежать явлений сильной токсичности. Таким образом, противовоспалительная активность становится низкой.

Бета-блокаторы, используемые для лечения ангины, гипертензии и сердечной аритмии, проявляют побочные действия в отношении дыхательного аппарата (одышка, бронхостеноз) и, следовательно, они могут вызывать проблемы у пациентов, имеющих патологии у вышеупомянутых органов (астма, бронхит). Следовательно, бета-блокаторы также ухудшают такие респираторные заболевания как астма. Следовательно, для пациентов с астмой дозы вышеупомянутых лекарств должны быть уменьшены для того, чтобы не подвергать еще большей опасности дыхательную деятельность. Таким образом, эффективность бета-блокаторов становится очень низкой.

Антитромботические средства, такие как, например, дипиридамол, аспирин и т.д., используемые для профилактики тромботических явлений, имеют такие же недостатки. Для пациентов с патологиями, связанными с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, терапевтическое действие или толерантность этих лекарств, как в случае аспирина, очень снижены.

Бронхолитические средства, например сальбутамол и т.д., используются при лечении астмы и бронхита и лекарственные средства, активные в отношении холинергической системы, используются в таких патологиях как недержание мочи. Их введение может вызвать похожие побочные эффекты, влияющие на сердечно-сосудистый аппарат, вызывая проблемы у пациентов с заболеваниями сердца и гипертензией. Заболевания сердца и гипертензия являются патологиями, связанными, как указано выше, с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями. Также эти лекарственные средства имеют те же недостатки, как указанные выше.

Отхаркивающие и муколитические лекарства, которые используются в терапии воспалительных состояний дыхательных органов, показывают недостатки на пациентах в связи с вышеупомянутыми условиями. Их введение может вызвать изжогу и раздражение желудка, особенно у пожилых.

Ингибиторы резорбции костей, такие как фосфонаты (например, алендронат) являются лекарствами, проявляющими высокую желудочно-кишечную токсичность. Следовательно, эти лекарства также могут проявлять такие же недостатки, как и указанные выше.

Ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как, например, сильденафил, запринаст, используемые при заболеваниях сердечно-сосудистой и дыхательной систем, характеризуются сходными проблемами в отношении толерантности и/или эффективности в вышеупомянутых патологических условиях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.

Противоаллергические лекарства, например цетиризин, монтелюкаст и т.д., имеют схожие недостатки в вышеуказанных патологических состояниях, в особенности это касается их эффективности.

Антиангиотензивные лекарства, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ-ингибиторы), например эналаприл, каптоприл и т.д., и ингибиторы ангиотензиновых рецепторов, например лозартан, используются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Их недостаток заключается в наличии побочных эффектов в отношении дыхательного аппарата (например, кашель и т.д.) в вышеупомянутых патологических условиях.

Антидиабетические лекарства, и инсулинового и гипогликемического типа, такие как, например, сульфонилурез, толбутамид, глипирид, гликлазид, глибурид, никотинамид и т.д., являются неэффективными в профилактике диабетических осложнений. Их введение может давать побочные эффекты, такие как, например, повреждения желудка. Эти явления могут стать более интенсивными в вышеуказанных патологических состояниях.

Антибиотики, например ампициллин, кларитромицин и т.д., и антивирусные лекарства, ацикловир и т.д., имеют проблемы в отношении своей переносимости, например они вызывают желудочно-кишечное раздражение.

Противоопухолевые лекарства, например доксорубицин, гидрохлорид рубомицина, цисплатин и т.д., являются высокотоксичными по отношению к различным органам, среди которых - желудок и кишечник. Вышеупомянутая токсичность также усугубляется в вышеуказанных патологиях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.

Лекарства от слабоумия, например никотин и колиномиметики, отличаются низкой переносимостью, особенно при вышеупомянутых патологиях.

Ощущалась необходимость иметь лекарственные средства, показывающие улучшенное терапевтическое действие, то есть обеспечение и более низкой токсичности и/или более высокой эффективности, в результате чего они могли бы вводиться пациентам в болезненных состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, не вызывая при этом побочных эффектов лекарств предшествующего уровня техники.

В настоящее время с удивлением и неожиданно обнаружено, что вышеуказанные проблемы, демонстрируемые при введении лекарств пациентам, пораженных окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, и пожилым в принципе решаются новым классом лекарственных средств, как описано ниже.

Объектом настоящего изобретения являются соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):

A-(B)_bo-C-N(O)₂ (I),

где bo=0 или 1;

А=R-T₁-, где R означает лекарственный радикал, как определено ниже, и имеет формулу R-T₁-Z или R-T₁-OZ, где Z представляет собой Н или C₁-C₅ алкил,

выбраны из следующих групп:

противовоспалительные лекарственные средства: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенак натрия, дифлунизал, этодолак, флуфенамовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, месаламин, напроксен, нифлюмовая кислота, олсалазин, пироксикам, салсалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенамовая кислота, толметин, зомепирак;

аналгезирующие лекарственные средства: ацетаминопрофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен, трамадол;

бронхолитические лекарственные средства: альбутерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, метапротеренол, пирбутерол, салметерол, тербуталин;

отхаркивающие лекарственные средства: амброксол, бромгексин, гвайакол;

антиастматические лекарственные средства: цетиризин, левокабастин, терфенадин;

АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл;

бета-блокаторы: альпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол;

антитромботические и вазоактивные лекарственные средства:

аргатробан, бенфуродил гемисукцинат, клопидогрел, дальтепарин, дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрел, трифлузал;

антидиабетические лекарственные средства: никотинамид;

противоопухолевые лекарственные средства: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин;

противоязвенные лекарственные средства: циметидин, омепразол, пантопразол;

антигиперлипидемические лекарственные средства: аторвастатин, флувастатин, ловастатин, натриевая соль привастатина, симвастатин;

антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, моксалактам, панипенем, бакампициллин;

противовирусные лекарственные средства: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, зидовудин;

ингибиторы резорбции костей: алендроновая кислота, этидроновая кислота, памидроновая кислота;

лекарства против слабоумия: такрин.

T₁=(CO), О, S, N или NR_1C, где R_1C означает Н или C₁-C₅ алкил,

В=-Т_B-Х₂-Т_BI-,

где

Т_B и Т_BI равны или различны и могут быть выбраны из (СО), О, S, N или NR_1C, где R_1C имеет значения, как определено выше;

Х₂ означает бивалентную мостиковую группу, как соответствующий предшественник В, имеющий формулу

Z'-T_B-X₂-T_BI-Z",

где Z', Z" независимы и означают Н или ОН, выбраны из следующих соединений:

- аминокислоты: аспарагиновая кислота (PI), гистидин (PII), 5-гидрокситриптофан (PIII), 4-тиазолидинкарбоновая кислота (PIV), 2-оксо-4-тиазолидинкарбоновая кислота (PV)

- моноспирты или тиолы: 2-тиоурацил (QI), 2-меркаптоэтанол (QII),

- янтарная кислота (RI)

С означает бивалентный -T_C-Y- радикал,

где Т_C=(СО), когда tx=О, Т_C=X, когда txx=О, X является таким, как определено выше;

Y означает

где nIX означает целое число между 0 и 3, предпочтительно 1;

nIIX означает целое число между 1 и 3, предпочтительно 1;

R_TIX, R_TIX', R_TIIX, R_TIIX' равны или отличны друг от друга, означают Н или линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил, предпочтительно R_TIX, R_TIX', R_TIIX, R_TIIX' означают Н;

Y³ является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим, по крайней мере, один атом азота, предпочтительно один или два атома азота, и вышеупомянутое кольцо содержит от 5 до 6 атомов, или Y означает Y_o, выбранный из следующего:

- алкиленоксигруппа R’O, где R' является линейной или разветвленной, когда возможно C₁-C₂₀, предпочтительно имеющей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно 2-4, или циклоалкилен, имеющий от 5 до 7 атомов углерода, в циклоалкиленовом кольце один или более атомов углерода могут быть замещены гетероатомами, кольцо может иметь боковые цепи R'-типа, причем R’ является таким, как определено выше, или

где n3 означает целое число от 0 до 3 и n3’ означает целое число от 1 до 3;

где n3 и n3' имеют вышеупомянутые значения;

где nf’ означает целое число от 1 до 6;

где R_1f=Н, СН₃ и nf означают целое число от 1 до 6,

при условии, что в соединениях формулы (I):

- когда bo=0 и С=-T_С-Yo-, лекарства формулы A=R-T₁-Z или A=R-T₁-OZ, как определено выше, и относятся к группе АСЕ-ингибиторов;

- когда bo=R-T₁-OZ не относятся к группе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств;

- где Y=R'О, R' представляет собой C₁-C₆ алкил.

Неожиданно оказалось, что продукты изобретения формулы (I) имеют улучшенный терапевтический индекс в условиях окислительного стресса по сравнению с лекарствами-предшественниками.

Y³ в формуле (III) предпочтительно выбирают из следующих:

Наиболее предпочтительным из Y³ является Y12 (пиридил), замещенный в положениях 2 и 6. Эти связи также могут находиться в асимметричном положении, например Y (пиридил) может быть замещен также в положениях 2 и 3; Y1 (пиразол) может быть 3,5-дизамещенным.

Соединения согласно настоящему изобретению формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие соли. Например, одним из путей образования соли является следующий: когда в молекуле присутствует один атом азота, по существу являющийся основным, чтобы участвовать в реакции образования соли, посредством реакции в органическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этот атом реагирует с эквимолекулярным количеством соответствующей органической или неорганической кислоты. Для образования соли предпочтительно в формуле изобретения присутствует Y или Y' формулы (III).

Примеры органических кислот являются следующими: щавелевая, винная, малеиновая, янтарная, лимонная кислоты.

Примеры неорганических кислот являются следующими: азотная, соляная, серная, фосфорная кислоты.

Производные согласно настоящему изобретению могут быть использованы в терапевтических показаниях лекарства-предшественника, позволяя получать преимущества, показанные ниже для некоторых групп этих лекарств:

- Противовоспалительные лекарственные средства НПЛС: соединения согласно настоящему изобретению являются переносимыми и эффективными, даже когда организм ослаблен и находится в условиях окислительного стресса. Вышеуказанные лекарства могут быть также использованы в тех патологиях, где воспаление играет значительную патогенную роль, в таких как, например, но не ограничиваясь этим, рак, астма, инфаркт миокарда.

- Адренергические блокаторы - или -блокаторного типа: спектр действия соединений формулы (I) приводит к более обширным результатам, чем исходные лекарственные средства; для прямого действия на гладкую мускулатуру применяют ингибирование нервных бета-адренергических сигналов, контролирующих сокращение кровяных сосудов. Побочные эффекты (одышка, бронхостеноз), влияющие на респираторную систему, являются сниженными.

- Антитромботические лекарственные средства: антитромбоцитная активность усиливается, и в случае производных аспирина переносимость желудком улучшается.

- Бронхолитические средства и лекарства, активные в отношении холинергической системы: побочные эффекты, влияющие на сердечно-сосудистый аппарат (тахикардия, гипертензия) снижаются.

- Отхаркивающие и муколитические лекарственные средства: улучшены результаты желудочно-кишечной толерантности.

- Дифосфонаты: токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта очень снижена.

- Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) (бронхолитические средства): улучшена терапевтическая эффективность, причем при равной дозировке; следовательно, можно использовать соединения изобретения для введения более низких доз лекарства и уменьшения побочных эффектов.

- Антилейкотриеновые лекарства: улучшенная эффективность.

- АСЕ-ингибиторы: улучшенная терапевтическая эффективность и сниженные побочные эффекты (одышка, кашель) в отношении дыхательного аппарата.

Противодиабетические лекарства (инсулинового и гипогликемического типа), антибиотики, противовирусные, противоопухолевые, спазмолитические лекарственные средства, лекарства для терапии слабоумия: улучшенная эффективность и переносимость.

Примеры предшественников лекарственных средств, которые могут быть использованы, являются следующими.

Для противовоспалительных лекарственных средств могут быть приведены следующие примеры:

противовоспалительные лекарственные вещества: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенак натрия, дифлунизал, этодолак, флуфенамовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, месаламин, напроксен, нифлюмовая кислота, олсалазин, пироксикам, салсалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенамовая кислота, толметин, зомепирак;

аналгезирующие лекарственные средства: ацетаминофен, ацетаминосалол.

В качестве лекарств для респираторного и мочеполового аппаратов (бронхолитические лекарственные средства, отхаркивающие лекарственные средства, антиастматические лекарственные средства) могут быть упомянуты следующие:

бронхолитические лекарственные средства: альбутерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, метапротеренол, пирбутерол, салметерол, тербуталин;

отхаркивающие лекарственные средства: амброксол, бромгексин, гвайакол;

антиастматические лекарственные средства: цетиризин, левокабастин, терфенадин.

В качестве сердечно-сосудистых лекарственных средств (АСЕ-ингибиторы, бета-блокаторы, антитромботические и сосудорасширяющие средства, антидиабетические и гипогликемические лекарства) могут быть упомянуты следующие:

АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл;

бета-блокаторы: альпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол;

антитромботические и сосудорасширяющие лекарственные средства: аргатробан, бенфуродил гемисукцинат, клопидогрел, дальтепарин, дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрел, трифлузал;

антидиабетические лекарственные средства: никотинамид.

Среди противоопухолевых лекарственных средств могут быть упомянуты следующие: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин.

Среди противоязвенных лекарственных средств могут быть упомянуты следующие: циметидин, омепразол, пантопразол.

Среди антигиперлипидемических лекарственных средств (статины) могут быть упомянуты следующие: аторвастатин, флувастатин, ловастатин, натриевая соль привастатина, симвастатин.

Среди антибиотиков/противовирусных препаратов могут быть упомянуты следующие:

антибиотики: амдиноциллин, амоксициллин, азтреонам, биапенем, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, моксалактам, панипенем, бакампициллин;

противовирусные лекарственные средства: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин, зидовудин.

Среди ингибиторов резорбции костей (дифосфонаты) могут быть упомянуты следующие:

алендроновая кислота, этидроновая кислота, памидроновая кислота.

Среди лекарственных средств против слабоумия могут быть упомянуты следующие: такрин.

Предпочтительными веществами являются следующие:

среди противовоспалительных препаратов: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенак натрия, дифлунизал, этодолак, флуфенамовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, месаламин, напроксен, нифлюмовая кислота, олсалазин, пироксикам, салсалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенамовая кислота, толметин, зомепирак;

среди аналгезирующих лекарственных средств: ацетаминофен.

Среди лекарств для респираторного и мочеполового аппаратов (бронхолитические лекарственные средства, отхаркивающие средства, лекарственные средства, антиастматические лекарственные средства):

бронхолитические лекарственные средства: альбутерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, метапротеренол, пирбутерол, салметерол, тербуталин;

отхаркивающие лекарственные средства:

амброксол, бромгексин, гвайакол;

антиастматические лекарственные средства: цетиризин, левокабастин, терфенадин.

Среди сердечно-сосудистых лекарственных средств:

АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл;

бета-блокаторы: альпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол;

антитромботические и вазоактивные лекарственные средства: аргатробан, клопидогрел, дальтепарин, дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрел, трифузал;

противодиабетические препараты: никотинамид.

Среди противоопухолевых лекарственных средств: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин.

Среди противоязвенных препаратов: циметидин, омепразол, пантопразол.

Среди антигиперлипидемических препаратов: ловастатин, натриевая соль привастатина, симвастатин.

Среди антибиотиков/противовирусных лекарственных веществ:

антибиотики: амоксициллин, азтреонам, биапенем, карбенециллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипинем, моксалактам, панипенем, бакампициллин;

противовирусные препараты: ацикловир, фамцикловир, гинцикловир, пенцикловир, видарабин, зидовудин.

Среди ингибиторов резорбции костей: алендроновая кислота, этидроновая кислота, памидроновая кислота.

Среди лекарств против слабоумия: такрин.

Вышеупомянутые вещества, предшественники А, получают согласно способам, известным в предшествующем уровне техники. Смотри, например, “The Merck Index”, 12a Ed.(1996), упомянутый здесь в качестве ссылки. Могут быть использованы соответствующие изомеры, включающие оптические изомеры, если они доступны.

Томоксипрол получают согласно способу, описанному в Европейском Патенте 12866.

Соединения формулы (I) получают способами синтеза, упомянутыми здесь ниже.

Выбор реакций для каждого способа зависит от реакционных групп, присутствующих в молекуле лекарства-предшественника, в соединении предшественника В или B₁, который может быть, как упомянуто выше, бивалентным или моновалентным, и в соединении предшественника С.

Эти реакции проводят согласно способам, хорошо известным в предшествующем уровне техники, которые позволяют получить связи между лекарством-предшественником, лекарством-предшественником В или B₁ и соединением-предшественником С, как определено выше.

Когда реакционная функция лекарства-предшественника (например, -СООН, -ОН) вступает в ковалентную связь, например, сложноэфирного, амидного, эфирного типа, вышеуказанная функция может быть восстановлена способами, хорошо известными в предшествующем уровне техники.

Некоторые схемы синтеза для получения соединений согласно изобретению представлены ниже:

А. Синтез соединений формулы (I).

1. Синтез соединения, полученного реакцией между лекарством-предшественником и соединением-предшественником В.

1а. Когда лекарство имеет общую формулу R-COOH и функциональная группа соединения-предшественника В, которая связывает саму себя с карбоксильной функцией лекарства, имеет формулу XZ, причем Х является таким, как определено выше, и Z=Н, реакции проводят в зависимости от природы второй реакционной группы, присутствующей в соединении-предшественнике В.

1a.1. Когда вторая реакционная группа, присутствующая в соединении-предшественнике В, является карбоксильной группой, общая схема синтеза предполагает начальное формирование галида R-COHHal кислоты (Hal=Сl, Вr) и последующую реакцию с НХ-группой соединения предшественника В:

где Х₂, T₁, Т_B такие, как определено выше.

Когда в двух реакционных соединениях присутствуют другие функциональные группы СООН и/или НХ, они должны быть защищены перед реакцией согласно методам, известным в данном уровне техники, например, как описано в книге Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis". Harvard University Press, 1980.

Ацилгалид RCOHal получают согласно способам, известным в предшествующем уровне техники, например посредством тионил- или оксалилхлорида, Р^III или P^v галидов в инертных растворителях в реакционных условиях, таких как, например, толуол, хлороформ, ДМФ и т.д.

В частности, если НХ-группа соединения-предшественника В означает NH₂ или ОН, или SH, предшествующее лекарство формулы R-COOH сначала превращают в соответствующий ацилгалид RCOHal, как указано выше, и затем вводят в реакцию с НХ-группой предшествующего соединения В в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и т.д., используя инертный растворитель в реакционных условиях, такой как толуол, тетрагидрофуран и т.д., при температуре в интервале 0-25С.

Альтернативно предыдущему синтезу лекарство-предшественник формулы R-COOH может быть обработано агентом, активирующим карбоксильную группу, выбранным из N,N'-карбонилдиимидазола (КДИ), N-гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида, в растворителе, таком как, например, ДМФ, ТГФ, хлороформ и т.д., при температуре в интервале от -5 до -50С, и полученному соединению позволяют реагировать in situ с реакционной функцией предшествующего соединения В для получения соединения формулы (IA.1).

1a. 2. Когда соединение-предшественник В содержит две функциональные группы XZ, одинаковые или отличные друг от друга, причем Х является таким, как определено выше, и Z=Н, лекарство-предшественник, имеющее формулу R-COOH, сначала обрабатывают агентом, активирующим карбоксильную группу, как описано выше в 1a.1, и затем соединением-предшественником В, после защиты одной или двух реакционных НХ-групп, например, реакцией с ацетилом или трет-бутилоксикарбонилом, предполагая инициирующую функцию в конце синтеза. Схема является следующей:

где X, T₁, Т_B, Х₂ являются такими, как определено выше, и G является защитной группой НХ-функции.

2. Синтез нитроксипроизводного.

2а.1. Когда соединение, полученное в конце предыдущей стадии 1а, имеет формулу (IA.1), кислота может быть превращена в соответствующую натриевую соль и затем к ней можно применить способы, известные в данной области техники, для получения конечного соединения, например, согласно одной из следующих схем синтеза:

где T₁, Т_B, Х₂, T_BI, Т_C являются такими, как определено выше, R₄ выбран из Cl, Вr, Y такой, как определено выше, X₁ означает Y-радикал, свободный от атома кислорода, R₃ означает Сl, Вr, иод, ОН. Когда R₃=ОН, соединение формулы (1A.1b) направляют на галогенирование, например, с РВr₃, PCl₅, SOCl₂, PPh₃ + I₂, и затем в реакцию с AgNO₃ в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран. Если R₃ означает Сl, Вr, иод, соединение формулы (1A.1b) реагирует прямо с AgNO₃, как упомянуто выше.

где R₅=ОН или NHR_1C, R_1C, R₃ и другие символы являются такими, как определено выше.

Показанные выше реакции хорошо известны в предшествующем уровне техники. Смотри, например, патентные заявки на имя данного Заявителя WO 94/12463, WO 95/09831 и WO 95/30641.

Когда X₁ является линейным С₄ алкилом, соответствующая кислота R-Т₁-Т_B-Х₂-СООН реагирует с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как СВr₄ или N-бромсукцинимида, в тетрагидрофуране с получением соединения (1A.1c), где R₃=Вr.

2а.2. Когда соединение, полученное в конце предыдущей стадии 1а, имеет формулу (IA.2), соответствующее нитроксипроизводное получают обработкой галогенкарбоновой кислоты формулы Hal-X₁-COOH с таким X₁, как определено выше, сначала с агентом, активирующим карбоксильную группу, как описано в 1А.1, и затем с соединением формулы (IA.2), получая галогенпроизводное, которое выделяют и затем растворяют в органическом растворителе (см. параграф 2а.1) и обрабатывают нитратом серебра. Общая схема реакции является следующей:

где T₁, Т_B, X₂, T_BI, T_C, Y являются такими, как определено выше.

Альтернативно может быть использован галид Hal-X₁-COCl, где Hal является предпочтительно бромом, который реагирует с соединением формулы (IA.2).

1b. Когда лекарство-предшественник имеет реакционную функцию НХ, где Х является таким, как определено выше, вместо карбоксильной группы две функциональные группы, присутствующие в соединении-предшественнике В, могут быть следующими.

1b.1. Карбоксильная группа, которая реагирует с НХ-функцией предшественника лекарства, и НХ-группа, причем последняя реакционная группа соединения предшественника В равна или отлична от функциональной группы лекарства-предшественника. Формула соединения предшественника В является Н-Х-Х₂-СООН, тип, где Х и Х₂ такие, как определено выше. Н-Х-функцию соединения предшественника В защищают согласно известному предшествующему уровню техники способу, и карбоксильная группа реагирует, как указано выше, согласно следующей схеме:

В конце реакции функция НХ соединения предшественника В восстанавливается.

1b.2. Когда соединение предшественника В содержит две карбоксильные группы, его обрабатывают эквимолярным количеством агента, активирующего карбоксильную группу, в условиях, предварительно описанных в 1a.1, и затем осуществляют реакцию с реакционной НХ-функцией молекулы лекарства-предшественника. Другие возможные реакционные функции НХ-типа, присутствующие в двух соединениях, должны быть защищены, как упомянуто ранее. В заключение получают соединение формулы R-T₁-T_B-X₂-COOH (IB.2).

2b. Синтез нитроксипроизводного.

2b.1. Для получения конечного нитроксипроизводного, начиная с соединения формулы R-T₁-Т_B-Х₂-Х-Н (1В.1), полученного в конце синтеза, описанного в 1b.1, соединение (1В.1) реагирует с галогенводородной кислотой формулы Hal-X₁-COOH, которую обрабатывают, как предварительно описано в параграфе 1a.1, или с соответствующим хлоридом галогенводородной кислоты. Полученное соединение растворяют в органическом растворителе, например ацетонитриле или тетрагидрофуране, и осуществляют реакцию с нитратом серебра.

2b.2. Для получения конечного нитроксипроизводного, исходя из соединения формулы R-T₁-T_B-X₂-COOH (1B.2), полученного в конце синтеза, описанного в 1b.2, кислоту превращают в соответствующую натриевую соль, она реагирует с соединением R₄-X₁-R₃, предварительно определенным в реакции А схемы параграфа 2а.1, получая согласно такому же процессу, как там упомянуто, конечное нитроксипроизводное. Альтернативно, когда X₁ означает линейный С₄ алкил, кислота (1В.2) реагирует с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как СВr₄ или N-бромсукцинимид, в тетрагидрофуране, и полученное соединение, растворенное в органическом растворителе, например ацетонитриле, тетрагидрофуране, реагирует с нитратом серебра.

2b.3. Альтернативно процессу синтеза согласно 1b.1 и 2b.1 можно на первой стадии проводить реакцию НХ-функции соединения предшественника В НХ-Х₂-СООН с ацилхлоридом галогенводородной кислоты формулы Hal-X₁-CO-Cl, где Hal предпочтительно является Вr, и затем карбоксильной функции таким образом полученного соединения с лекарством-предшественником R-HX. На третьей и последней стадии Hal-группу замещают -ONO₂ согласно процессу, описанному в 2b.1. Схема реакции является следующей:

где Т_C, Т_B1, Т_B, T₁, Х₂, X₁, Y являются такими, как определено выше.

В предыдущей схеме нитрование может альтернативно проводиться с кислотой формулы (2В.3).

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его.

Пример 1

Синтез 4-нитроксибутилового эфира 3-[2-фтор--метил-(1,1’-бифенил)-4-ацетил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты (NO-флурбипрофен), соединение NCX 2002

начиная с флурбипрофена (формула IX) и предшественника В в виде (L)-4-тиаз