Соединение, фармацевтическая композиция

Соединение, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Раскрыты соединения формулы (I) или их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в которой: пунктирная линия означает необязательную двойную связь; Х¹ означает необязательно замещенную (С₁-С₁₂)-алкильную, (С₃-С₁₂)-циклоалкильную, фенильную, фуранильную, тиенильную, пиридильную, тиазолильную, 1H-индолильную группу; Х² означает –CHO, -CN, -(CH₂)_vOR¹³, -(CH₂)_vNR²¹R²² или -(CH₂)_vNHC(O)R²¹, v равно 0 или 1 или Х¹ означает необязательно замещенную сконденсированную с бензольным кольцом гетероциклическую группу и X² означает водород; или X¹ и X² совместно образуют необязательную сконденсированную с бензольным кольцом спирогетероциклическую группу; R¹, R², R³ и R⁴ независимо означают Н и (С₁-С₆)-алкильную группу, или (R² и R⁴) совместно могут образовать алкиленовый мостик из 1 - 3 атомов углерода; Z¹ означает замещенный фенил, Z² означает замещенный фенил, Z³ означает водород; или Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют бициклические насыщенные кольца; фармацевтическая композиция на их основе. Технический результат – соединения обладают свойствами агониста ноцицептинового рецептора ORL-1 и могут применяться для лечения кашля. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 табл.

Путем модельных исследований на животных показано, что ноцицептиновый рецептор ORL-1 участвует в модуляции боли. ORL-1 (ноцицептиновый рецептор) был обнаружен в виде "рецептора опиоидного типа с неизвестным сродством", т.е. рецептора, лиганды которого неизвестны. Ноцицептиновый рецептор - это рецептор, связанный с G-белком. Хотя по структуре он очень сходен с тремя классическими опиоидными рецепторами, т.е. с мишенями традиционных анальгетиков, он не активируется эндогенными опиоидами. Аналогичным образом, эндогенные опиоиды не активируют ноцицептиновый рецептор. Как и классические опиоидные рецепторы, ноцицептиновые рецепторы широко распространены в центральной нервной системе.

Ноцицептин был открыт в конце 1995 г. и было показано, что имеется эндогенный пептидный лиганд, который активирует ноцицептиновый рецептор. Данные, приведенные в первых публикациях, свидетельствовали о том, что ноцицептин и его рецептор являются частью нового открытого пути, участвующего в восприятии болевого раздражения. Дальнейшие исследования, выполненные в нескольких лабораториях, показали, что при интраспинальном введении грызунам ноцицептин является анальгетиком. Эффективность ноцицептина близка к эффективности эндогенных опиоидных пептидов. Последние данные показывают, что при введении непосредственно в мозг грызунов ноцицептин действует как анксиолитик. При исследования стандартных моделей состояния тревоги на животных эффективность ноцицептина была сходна с обнаруживаемой для классических бензодиазепиновых анксиолитиков. Это данные показывают, что небольшая молекула агониста ноцицептинового рецептора может обладать значительной анальгетической или анксиолитической активностью.

Дополнительные последние данные (Rizzi, et. al, Life Sci., 64, (1999), р. 157-163) показали, что активация ноцицептиновых рецепторов на изолированных бронхах морских свинок ингибирует тахикинергическое неадренергическое-нехолинергическое сокращение, указывая на то, что агонисты рецепторов ноцицептина можно использовать при лечении астмы. Также сообщали (Ciccocioppo et. al, Psyschopharmacology. 141 (1999), р. 220-224), что ноцицептин уменьшает полезные свойства этанола у крыс msP, привыкших к алкоголю, указывая на то, что введение ноцицептина может оказаться полезным при лечении злоупотребления алкоголем. В ЕР 856514 раскрыты замещенные в положение 8 производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она как агонисты и/или антагонисты орфанина FQ, (т.е. ноцицептина), применимые для лечения различных расстройств, включая депрессию; аналогичное применение находят производные 2-оксоимидазола, раскрытые в WО 98/54168, Ранее в US 3318900 описаны бензимидазолилпипередины, имеющие анальгетическую активность.

Использование сильнодействующих болеутоляющих препаратов, таких как традиционные опиоиды, например морфин, сопряжено со значительными побочными эффектами. Важные с клинической точки зрения побочные эффекты включают толерантность, физическую зависимость, угнетение дыхания и ослабление перистальтики желудочно-кишечного тракта. Для многих пациентов, в особенности тех, которых постоянно лечат опиоидами, например пациентов, страдающих раком, эти побочные эффекты ограничивают назначаемую дозу опиоида. Клинические данные показывают, что более чем у трети пациентов, страдающих раком, наблюдаются боли, которые плохо снимаются имеющимися препаратами. Данные, полученные для ноцицептина, указывают на его возможные преимущества по сравнению с опиоидами. При постоянном приеме ноцицептин в отличие от морфина не вызывает привыкания у грызунов. Кроме того, постоянное лечение морфином не приводит к перекрестной толерантности по отношению к ноцицептину; это показывает, что указанные препараты характеризуются разными путями воздействия.

Вследствие проявляющегося в настоящее время интереса к задачам устранения боли полезным вкладом в эту область техники явились бы дополнительные соединения, применимые для модификации воздействия ноцицептина, являющиеся природными лигандами для ORL-1 и по этой причине пригодные для лечения боли и состояния тревоги. Такой вклад и вносит настоящее изобретение.

Краткое содержание изобретения

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, представляют собой вещества формулы I

или их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли или сольваты,

где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;

X¹ означает R⁵-(С₁-С₁₂)алкильную, R⁶-(С₃-С₁₂)циклоалкильную, R⁷-арильную, R⁸-гетероарильную или R¹⁰-(С₃-С₇)гетероциклоалкильную группу;

X² означает -СНО, -CN, -NHC(=NR²⁶)NHR²⁶, -CH(=NOR²⁶), -NHOR²⁶, R⁷-арильную, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкильнyю, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкeнильнyю, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкинильнyю, -(CH₂)_vOR¹³, -(CH₂)_vCOOR²⁷, -(CH₂)_vCONR¹⁴R^L5, -(CH₂)_vNR²¹R²² или -(CH₂)_vNHC(O)R²¹ группу, где v равно нулю, 1, 2 или 3;

или X¹ означает

и X² означает водород;

или X¹ и X² совместно образуют спиро-группу формулы

m равно 1 или 2;

n равно 1, 2 или 3 при условии, что, если п равно 1, то R¹⁶ или R¹⁷ означает C(O)R²⁸;

р равно 0 или 1;

Q означает -СН₂-, -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR¹⁷-;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород и (C₁-С₆)алкильную группу, или (R¹ и R⁴), или (R² и R³), или (R¹ и R³), или (R² и R⁴) совместно могут образовать алкиленовый мостик из 1-3 атомов углерода;

R⁵ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, R⁷-арильную, R⁶-(С₃-С₁₂)циклоалкильную, R⁸-гетероарильную, R¹⁰-(C₃-С₇)гетероциклоалкильную, -NR¹⁹R²⁰, -OR¹³ и -S(O)_0-2R¹³ группы;

R⁶ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкильную, R⁷-арильную, -NR¹⁹R²⁰, -OR¹³ и -SR¹³ группы;

R⁷ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галогенидную, (С₁-С₆)алкильную, R²⁵-арильную, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, -CN, -СF₃, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -ОСF₃, -NR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰, -NHSO₂R¹⁹, -SO₂N(R²⁶)₂, -SO₂R¹⁹, -SOR¹⁹, -SR¹⁹, -NO₂, -CONR¹⁹R²⁰, -NR²⁰COR¹⁹, -COR¹⁹, -СОСF₃, -OCOR¹⁹, -OCO₂R¹⁹, -COOR¹⁹, -(C₁-C₆)aлкил-NHCOOC(CH₃)₃, -(C₁-С₆)алкил-NНСОСF₃, -(C₁-C₆)aлкил-NHSO₂-(C₁-C₆)aлкильую,-(С₁-С₆)алкил-NHCONH-(C₁-C₆)алкильную группы или

где f равно от 0 до 6; или заместители R⁷ у соседних циклических атомов углерода могут совместно образовать метилендиоксильное или этилендиоксильное кольцо;

R⁸ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галогенидную, (С₁-С₆)алкильную, R²⁵-арильную, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, -CN, -СF₃, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -ОСF₃, -NR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰, -NHSO₂R¹⁹, -SO₂N(R²⁶)₂, -NO₂, -CONR¹⁹R²⁰, -NR²⁰COR¹⁹, -COR¹⁹, -OCOR¹⁹, -OCO₂R¹⁹, и -COOR¹⁹ группы;

R⁹ означает водород, (С₁-С₆)алкильную, галогенидную, -OR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰, -NHCN, -SR¹⁹ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу;

R¹⁰ означает H, (С₁-С₆)алкильную, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-OR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу;

R¹¹ независимо выбран из группы, включающей H, R⁵-(C₁-C₆)aлкильнyю, R⁶-(C₃-С₁₂)циклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₁₂)циклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группы и

где q и а такие, как определено выше;

R¹² означает H, (С₁-С₆)алкильную, галогенидную, -NO₂, -СF₃, -ОСF₃, -OR¹⁹, -(C₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу;

R¹³ означает H, (С₁-С₆)алкильную, R⁷-арильную, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-NR¹⁹R²⁰, -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹ или арил(С₁-С₆)алкильную группу;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, включающей H, R⁵-(C₁-C₆)aлкильнyю, R⁷-арильную группы и

где q и a такие, как определено выше;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, R⁵-(C₁-С₆)алкильную, R⁷-apильнyю, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, R⁸-гeтepoapильнyю, R⁸-гетероарил(С₁-С₆)алкильную, -C(O)R²⁸, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₇)гетероциклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹ и -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹ группы;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкильную, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, арильную или арил(С₁-С₆)алкильную группы;

R²¹ и R²² независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкильную, (С₃-С₁₂)циклоалкильную, (С₃-С₁₂)циклоалкил(С₁-С₆)алкильную, (С₃-С₇)гетероциклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₇)гетероциклоалкильную, R⁷-арильную, R⁷-арил(С₁-С₆)алкильную, R⁸ -гетероарил(С₁-С₁₂)алкильную, -(C₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰, -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁸-(C₁-C₆)aлкил-O-(C₁-C₆)aлкильнyю и -(C₁-C₆)aлкил-NR^l8-(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁸-(C₁-С₆)алкильную группы;

R¹⁸ означает водород или (С₁-С₆)алкильную группу;

Z¹ означает R⁵-(С₁-С₁₂)алкильную, R⁷-apильнyю, R⁸-гeтepoapильнyю, R⁶-(C₃-С₁₂)циклоалкильную, R¹⁰-(C₃-C₇)гeтepoциклoaлкильнyю, -СO₂(С₁-С₆)алкильную, CN или -C(O)NR¹⁹R²⁰ группы; Z² означает водород или Z¹; Z³ означает водород или (C₁-С₆)алкильную группу; или Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу

или

где r равно от 0 до 3; w и u равны 0-3 при условии, что сумма w и u равна 1-3; с и d независимо равны 1 или 2; s равно от 1 до 5; и кольцо А представляет собой конденсированное R⁷-фенильное или R⁸-гетероарильное кольцо;

R²³ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкильную, -OR¹⁹, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹, -NR¹⁹R²⁰ и -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группы;

R²⁴ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R²³, -СF₃, -ОСF₃, -NO₂ или галогенидную группы, или заместители R²⁴ у соседних циклических атомов углерода могут совместно образовать метилендиоксильное или этилендиоксильное кольцо;

R²⁵ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкильную, (С₁-С₆)алкоксильную и галогенидную группы;

R²⁶ независимо выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкильную и R²⁵-С₆H₄-СН₂- группы;

R²⁷ означает Н, (С₁-С₆)алкильную, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкильнyю или (С₃-С₁₂)циклоалкильную группу;

R²⁸ означает (С₁-С₆)алкильную, -(С₁-С₆)алкил(С₃-С₁₂)циклоалкильную, R⁷-apильную, R⁷-apил(C₁-C₆)aлкильнyю, R⁸-гетероарильную, -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰, -(С₁-С₆)алкил-OR¹⁹ или -(С₁-С₆)алкил-SR¹⁹ группу;

при условии, что, если X¹ означает

или X¹ и X² совместно означают

и Z¹ означает R⁷-фeнил, Z² означает не водород или (С₁-С₃)алкильную группу;

при условии, что, если Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

и X¹ и X² совместно означают

R¹¹ означает не водород, (С₁-С₆)алкильную, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную или (С₁-С₆)гидроксиалкильную группу;

при условии, что, если R² и R⁴ образуют алкиленовый мостик, Z¹, Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, не означают

и при условии, что, если X¹ означает

и Z¹ означает R⁶-(С₃-С₁₂)циклоалкильную группу, Z² означает не Н.

Предпочтительными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются такие, в которых Z¹ и Z² означают R⁷-арильную группу, в особенности R⁷-фенильную группу. Предпочтительными заместителями R⁷ являются (C₁-С₆)алкильный и галогенидный, причем более предпочтительным является замещение в орто-положение.

Предпочтительными являются соединения, в которых все R¹, R², R³ и R⁴ означают водород, а также соединения, в которых R¹ и R³ означают водород, а R² и R⁴ означают алкиленовый мостик с 2 или 3 атомами углерода.

Предпочтительными являются соединения, в которых Х¹ означает R⁷-арильную группу, например R⁷-фенильную группу, а X² означает ОН (например, X² означает -(CH₂)_vOR¹³, где v равно 0 и R¹³ означает Н) или -NC(O)R²⁸, соединения, в которых X¹ означает

где R¹² означает водород и R¹¹ означает (С₁-С₆)алкильную, (С₁-С₆)алкил(С₃-С₁₂)циклоалкильную, -(С₁-С₆)алкил-ОR¹⁹ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу; и соединения, в которых X¹ и Х² совместно образуют спироциклическую группу

где m равно 1, R¹⁷ означает фенильную группу и R¹¹ означает -(С₁-С₆)алкил-OR¹⁹ или -(C₁-C₆)aлкил-NR¹⁹R²⁰ группу или

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I и приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, являются агонистами и/или антагонистами рецептора ORL-1 и по этой причине в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли, состояния тревоги, кашля, астмы, злоупотребления алкоголем и депрессии, заключающемся в назначении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения кашля, заключающемся в назначении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении: (а) эффективного количества агониста ноцицептинового рецептора ORL-1; и (b) эффективного количества второго препарата, предназначенного для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы и выбранного из группы, включающей: антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н₃, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK₁, NK₂ и NK₃ тахикининового рецептора и агонисты GABA_В (GABA - гамма-аминомасляная кислота).

В еще одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей агонист ноцицептинового рецептора ORL-1 и второй препарат, выбранный из группы, включающей: антигистамины, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы Н₃, агонисты -адренергического рецептора, производные ксантина, агонисты -адренергического рецептора, стабилизаторы мастоцитов, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, антагонисты NK₁, NK₂ и NK₃ тахикининового рецептора и агонисты GАВА_В.

Другими словами, настоящее изобретение относится к применению соединений по п.1 формулы изобретения для лечения боли, состояния тревоги, кашля, астмы, злоупотребления алкоголем или депрессии и к применению агониста ноцицептинового рецептора ORL-1 в качестве единственного препарата или в комбинации со вторым препаратом для лечения симптомов кашля, аллергии или астмы.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому соединению, не описываемому структурой, представленной формулой I, причем указанное соединение имеет вид:

Краткое описание чертежей

На фиг.1 сопоставлено воздействие соединений А и В (см. Пример 12) и баклофена на кашель у морских свинок, вызванный капсаицином.

На фиг.2А и 2В показаны изменения дыхательного объема после приема соединения А и баклофена, а на фиг.2С показаны изменения частоты дыхания после приема соединения А и баклофена.

Подробное описание изобретения

Если не указано иного, описанные ниже термины используются в настоящем изобретении в соответствии с приведенными определениями:

М⁺ означает молекулярный ион, присутствующий в масс-спектре, а MH⁺ означает молекулярный ион с атомом водорода, присутствующий в масс-спектре.

Вu означает бутильную группу; Et означает этильную группу; Me означает метильную группу и Ph означает фенильную группу;

алкильная группа (включая алкильные фрагменты алкоксильной, алкиламинной и диалкиламинной группы) означает линейные и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода; например метильную, этильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, гексильную группу и т. п.;

алкенильная группа означает алкильную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и одну или две двойные связи в цепи, например винильную, пропенильную или бутенильную группу;

алкинильная группа означает алкильную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь в цепи, например этинильную или пропенильную группу;

алкоксильная группа означает алкильный фрагмент, связанный с соседним структурным элементом ковалентной связью через атом кислорода, например метоксильную, этоксильную, пропоксильную, бутоксильную, пентоксильную, гексоксильную группу и т. п.;

арильная группа (включая алкильный фрагмент арилалкильной группы) означает карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 15 атомов углерода и включающую хотя бы одно ароматическое кольцо (например, арильной группой является фенильная группа), причем указанная арильная группа необязательно может быть сконденсирована с арильным, (С₃-С₇)циклоалкильным, гетероарильным или гетеро(С₃-С₇)циклоалкильным кольцами; а R⁷-арильная группа означает, что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода и азота в указанной арильной группе и/или указанном конденсированном цикле (циклах) необязательно и независимо замещен и что арильное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы R⁷. Примерами арильных групп являются фенильная, нафтильная и антрильная группы;

арилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну-три арильные группы, причем арильная группа такая, как определено выше;

арилоксильная группа означает определенную выше арильную группу, в которой указанная арильная группа связана с соседним структурным элементом ковалентной связью через атом кислорода, например феноксильную группу;

циклоалкильная группа означает насыщенные карбоциклические кольца, содержащие от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно - от 3 до 7 атомов углерода, a R⁶ - циклоалкильная группа означает, что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода в указанной циклоалкильной группе может быть необязательно и независимо замещен и что циклоалкильное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы R⁶;

циклоалкилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну-три циклоалкильные группы, причем циклоалкильная группа такая, как определено выше;

галогенидная группа означает фторидную, хлоридную, бромидную и йодидную группу;

гетероарильная группа означает циклические группы, содержащие от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N, причем указанный гетероатом (гетероатомы) включаются в структуру карбоциклического цикла и обладают достаточным количеством делокализованных пи-электронов для придания ароматического характера, причем ароматические гетероциклические группы содержат от 5 до 14 атомов углерода, и указанная гетероарильная группа необязательно может быть сконденсирована с одним или более арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклоалькильным кольцом и что любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода или азота в указанной гетероарильной группе и/или указанном конденсированном цикле (циклах) может быть необязательно и независимо замещен и что гетероарильное кольцо может содержать в качестве заместителей 1-3 группы R⁸; типичные гетероарильные группы могут включать, например, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, пиримидинильную, триазолильную, 2-, 3- или 4-пиридильную или 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксидную, где пиридил-N-оксид можно представить в виде:

гетероарилалкильная группа означает определенную выше алкильную группу, в которой один или более атомов водорода алкильного фрагмента замещены на одну или более гетероарильную группу, такую как определено выше;

гетероциклоалкильная группа означает насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -S- и -NR²¹-, в котором R²¹ является таким, как определено выше, и в котором указанное кольцо необязательно может содержать одну или две ненасыщенные связи, которые не придают кольцу ароматического характера; и в котором любой из имеющихся способных к замещению атомов углерода кольца может быть замещен; и в котором гетероцикло-алкильное кольцо может содержать в качестве заместителей 1-3 группы R¹⁰; типичные гетероциклоалкильные группы включают 2- или 3-тетрагидрофуранильную, 2-или 3-тетрагидротиенильную, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинильную, 2- или 4- диоксанильную, морфолинильную,

где R¹⁷ является таким, как определено выше, a t равно 0, 1 или 2.

Если в пиперидиновом кольце формулы I имеется необязательная двойная связь, то один из X¹ или X² образует связь с атомом углерода, находящемся в положении 3, а второй из X¹ или X² не является водородом.

Если X¹ и X² образуют определенную выше спиро-группу, то волнистые линии в структурах, приведенных в определениях, указывают точки присоединения атома углерода, находящегося в положении 4 пиперидинильного кольца, например, получаются соединения, представленные следующими формулами:

Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут существовать в различных стереоизомерных формах (например, энантиомеры, диастереоизомеры и атропизомеры). Настоящее изобретение включает все такие стереоизомеры как в чистом виде, так и в смесях, включая рацемические смеси.

Некоторые соединения по природе являются кислыми, например такие соединения, в которых имеется карбоксильная или фенольная гидроксильная группа. Эти соединения могут образовывать приемлемые с фармацевтической точки зрения соли. Примеры таких солей могут включать соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также включаются соли приемлемых с фармацевтической точки зрения аминов, таких как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-метилглюкамин и т. п.

Некоторые основные соединения также образуют приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, например молекулярные соли с кислотами. Например, атомы азота пиридинового типа могут образовывать соли с сильными кислотами, тогда как соединения, содержащие основные заместители, такие как аминогруппы, также образуют соли с более слабыми кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования солей, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли готовят обычным образом путем взаимодействия свободного основания с количеством необходимой кислоты, достаточным для получения соли. Свободное основание можно выделить, обрабатывая соль разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор NaOH, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Свободные основания несколько отличаются от соответствующих солей по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, но для целей настоящего изобретения соли кислот и оснований в остальном эквивалентны соответствующим свободным основаниям.

Подразумевается, что как таковые соли кислот и оснований являются приемлемыми с фармацевтической точки зрения солями в соответствии с настоящим изобретением и для задач настоящего изобретения все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно приготовить известными способами из исходных материалов, которые или известны в данной области техники, или готовятся способами, известными в данной области техники. Ниже приведены примеры общих процедур и конкретные примеры синтеза.

Обычно Х¹,Х²-замещенные пиперидины алкилируют Z¹,Z²,Z³-замещенными галогенметанами в присутствии избытка оснований, таких как К₂СО₃ и Et₃N, в растворителях, таких как ДМФ (диметилформамид), ТГФ (тетрагидрофуран) или СН₃СN при комнатной температуре или при повышенных температурах.

Х¹,Х²-Замещенные пиперидины или являются продажными, или синтезируются с помощью известных процедур. Например, 4-гидрокси-4-фенилпиперидин можно превратить в 4-tBос-амино-4-фенилпиперидин по следующей реакционной схеме, где Вn означает бензил, Ph означает фенил и tВоc означает трет-бутоксикарбонил, aq означает водный раствор, RT означает комнатную температуру:

Продажный 4-фенил-4-пиперидинол защищают бензильной группой и полученный промежуточный продукт обрабатывают с помощью Ме₃SiСN Полученный продукт гидролизуют раствором водного раствора НСl в СН₃ОН с получением 4-аминопроизводного. Аминогруппу защищают с помощью tBoc, a N-бензильную группу удаляют путем гидрогенолиза с получением искомого производного 4-аминопиперидина.

Затем защищенный в положении 4 аминопиперидин можно ввести в реакцию с Z¹,Z²,Z³-галогенметаном и удалить защитную группу. Для получения производных амина амин (т.е. соединение с X², означающим -NH₂) можно подвергнуть различным стандартным превращениям. Например, амин формулы I можно ввести в реакцию с R²²-карбоксальдегидом в присутствии мягкого восстанавливающего реагента, такого как Na(OAc)₃BH, или с соединением формулы R²²-L, где L означает отщепляющуюся группу, такую как Сl или Вr, в присутствии основания, такого как Et₃N.

Альтернативный способ синтеза соединений формулы I, в которых X¹ означает R⁷-арильную группу, а X² означает ОН, включает алкилирование гидрохлорида 4-пиперидона с помощью Z¹,Z²,Z³ -галогенметана и последующее взаимодействие кетона с соответствующим образом замещенным R⁷-фенилмагнийбромидом или соединением формулы Х¹-L¹, где L¹ означает Вr или I, и н-бутиллитием.

Х¹,Х² -Замещенные соединения формулы I можно превратить в другие соединения формулы I путем проведения с заместителями Х¹ и/или Х² реакций, хорошо известных в данной области техники. Например, пиперидин с карбоксальдегидным заместителем (т.е. ² означает -СНО) можно превратить в замещенный пиперидин, в котором X² означает R¹³-O-CH₂-, как это показано на следующей схеме для соединения формулы I, в котором X¹ означает фенильную группу, Z¹ и Z² означают фенильные группы и R¹, R², R³ и R⁴ и Z³ означают Н:

Цианзамещенный пиперидин (например, когда X² означает -CN) можно превратить в замещенный пиперидин, в котором X² означает R²¹R²²N-CH₂- или X² означает R²⁸C(O)NH-CH₂-, как это показано на следующей схеме для соединения формулы I, в котором X¹ означает фенильную группу, R¹, R², R³ и R⁴ и Z³ означают Н, а L означает отщепляющуюся группу, такую как Сl или Вr:

Соединения формулы I, в которых X означает азотсодержащий гетероцикл, сконденсированный с бензольным ядром и включающий заместитель R¹¹, не являющийся водородом, получают по реакции соответствующих соединений, в которых R¹¹ означает водород, с соединением формулы R¹¹L (R¹¹ не означает Н, а L - такой, как определено выше).

Альтернативно, с помощью аналогичных процедур перед проведением реакции с Z¹,Z²,Z³-замещенным галогенметаном исходные Х¹,Х²-замещенные пиперидины можно превратить в другие Х¹,Х² -замещенные пиперидины.

Для получения соединений формулы I, в которых R¹, R², R³ и R⁴ различным образом образуют алкиленовые мостики, продажные 4-замещенные пиперидоны, защищенные по атому N, обрабатывают фениллитием и из полученного промежуточного продукта удаляют защитную группу, получая искомое соединение, например, по схеме:

где Рr - защитная группа атома N, Ph означает фенильную группу и z равно 1-2.

Z¹,Z²,Z³-Галогенометановые производные, в которых Z¹ и Z² означают R⁷-фенильную группу, или имеются в продаже, или их можно получить с помощью процедуры, показанной на следующей реакционной схеме:

Аналогичные процедуры или другие процедуры, известные в данной области техники, можно использовать для получения соединений, в которых заместители Z не являются фенильными группами.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, или исходные вещества для их получения описаны в следующих примерах, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Следующие растворители и реагенты обозначены с помощью указанных аббревиатур: тетрагидрофуран (ТГФ), этанол (EtOH), метанол (МеОН), уксусная кислота (НОАс или АсОН), этилацетат (EtOAc), N,N-диметилформамид (ДМФ) и диэтиловый эфир (Et₂O). Комнатная температура обозначена в виде КТ.

Пример 1

Смесь 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (1,5 г, 8,47 ммоль) и К₂СО₃ (3,0 г, 21,73 ммоль) в CH₃CN перемешивают при КТ. К ней прибавляют -бромдифенилметан (2,5 г, 10,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, повторно растворяют в СН₃Сl₂, промывают водой, сушат (MgSO₄) и концентрируют, Хроматографирование (SiO₂, 9: 1 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (2,6 г, 90%). ¹H ЯМР (СDСl₃): 1,80 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 15H).

Пример 2

Стадия 1: Раствор моногидрата гидрохлорида 4-пиперидона (5 г, 32,6 ммоль) в CH₃CN алкилируют с использованием процедуры, описанной в Примере 1. Хромато-графирование остатка на диоксиде кремния (95:5 гексан/EtOAc) дает необходимое соединение.

Стадия 2: К раствору продукта, полученного на Стадии 1 (191 мг, 0,72 ммоль), в ТГФ при 0 С по каплям прибавляют 4-метилфенилмагнийбромид (раствор 0,5 М в ТГФ, 1,75 мл, 0,87 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при 0 С, резко охлаждают смесью воды со льдом, экстрагируют с помощью EtOAc, промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка на диоксиде кремния (95:5 гексан/EtOAc, 93:7 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (0,091 г, 30%). ¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,5 (m, 6H, АrН), 7,3 (t, 4H, АrН). 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,4 (m, 5Н), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H): MC (масс-спектроскопия) (ХИ [химическая ионизация]) 358 (М+1); Элементарный анализ для C₂₅H₂₇NO 1,2 H₂O: Вычислено: С 79,2, Н 7,82, N 3,69; найдено: С 78,90, Н 8,02, N 3,85.

Пример 3

К раствору 3-бромтиофена (0,15 г, 0,95 ммоль) в Et₂O при -70 С по каплям прибавляют н-BuLi (раствор 2,5 М, 0,38 мл, 0,95 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор продукта, полученного на Стадии 1 Примера 2 (230 мг, 0,87 ммоль) в Et₂O (4 мл), в течение 3 ч медленно нагревают до КТ. реакцию останавливают водным раствором NH₄Cl, охлажденным льдом, экстрагируют с помощью Et₂O, промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют. Хроматографирование остатка (95:5 гексан/EtOAc) дает искомое соединение (90 мг). ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,5 (d, 2H), 7,35 (bt, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (s. 1H), 2,8 (d, 2H), 2.5 (t, 2H), 2,3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H): MC (ХИ) 350 (M+1); Элементарный анализ для C₂₂H₂₂NOS 1,1 HCl 0,9 H₂O: Вычислено: С 65,11, Н 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61; найдено: С 65,27, Н 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43.

Пример 4

Стадия 1: 4-Фенил-4-пиперидинкарбоксальдегид (1,0 г, 5,29 ммоль) алкилируют с использованием процедуры, описанной на Стадии 1 Примера 1, и получают необходимый продукт (1,69 г, 90%). ¹H ЯМР (СDСl₃): 2,40 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 15H), 9,42 (s, 1H).

Стадия 2: Раствор продукта, полученного на Стадии 1 (3,0 г, 8,45 ммоль), охлаждают до 0 С и обрабатывают с помощью NaBH₄