Триароматические аналоги витамина d, фармацевтическая и косметическая композиции

Триароматические аналоги витамина d, фармацевтическая и косметическая композиции

Реферат

 

Изобретение относится к новым триароматическим аналогам витамина D общей формулы (I):

где R₁ – СН₃ или –СН₂ –ОН, R₂ –СН₂ –ОН, X–Y – связь формул (а) или (с)

где R₆ – Н, низший алкил, W – О, S или –СН₂-, Ar₁, Ar₂ – циклы формул (е), (j), (k), (m)

R₈, R₉, R₁₁, R₁₂ – H, низший алкил, галоген, ОН, CF₃,

R₃ –

где R₁₃, R₁₄ – низший алкил, CF₃, R₁₅ – Н, ацетил, триметилсилил, тетрагидропиранил, или их соли. Соединения I полезны для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями кератинизации. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 ил.

Изобретение относится к новым триароматическим соединениям, аналогам витамина D, к способу их получения и к их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в области медицины или ветиринарии, или же в косметических композициях.

Соединения согласно изобретению обладают выраженной активностью в отношении клеточной пролиферации и дифференцировки и могут найти применение, в частности, при локальном и системном лечении дерматологических (или других) заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, заболеваний с воспалительной и/или иммуноаллергической компонентой и гиперпролиферации тканей эктодерминального происхождения (кожа, эпителий, ...), как доброкачественной, так и злокачественной. Эти соединения могут быть использованы, кроме того, для борьбы со старением кожи, вызванным воздействием света или возрастом, и для лечения нарушений при заживлении ран.

Соединения согласно изобретению можно также использовать в косметических композициях для гигиены тела и для ухода за волосами.

Витамин D является основным витамином, используемым для профилактики и лечения дефектов минерализации хрящей (рахитизм) и костей (остеомаляция) и даже некоторых форм остеопороза у пожилого человека. Однако, в настоящее время было обнаружено, что функции его выходят далеко за пределы регуляции костного метаболизма и кальциевого гомеостаза. Среди новых функций можно назвать воздействие на клеточную пролиферацию и дифференцировку и регуляцию иммунной защиты. Эти функции позволяют разработать новые пути лечения в области дерматологии, онкологии, а также в области аутоиммунных заболевании и в области трансплантаций органов или тканей.

Эффективное терапевтическое лечение долгое время наталкивалось на токсичность этого витамина (гиперкальциемия, иногда со смертельным исходом). Некоторые из синтезированных за последнее время структурных аналогов витамина D активны только в отношении дифференцировки клеток, но не воздействуют на кальциевый метаболизм.

Одной из целей настоящего изобретения является получение новых соединений, являющихся структурными аналогами витамина D, которые обладают селективной активностью в отношении пролиферации клеток и дифференцировки клеток без проявления гиперкальциемирующей активности.

Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений, аналогов витамина D, которые более легко синтезируются и, следовательно, они более экономичны по отношению к тем, которые известны в уровне техники.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую общую формулу (I):

в которой:

R₁ означает атом водорода, радикал СН₃ или радикал -(CH₂)_r-OR₄;

R₂ означает радикал -(CH₂)_s-OR₅;

причем r, s, R₄ и R₅ имеют нижеуказанные значения;

X-Y означает связь, выбираемую из связей следующих формул (a)-(d), которые можно читать слева направо или наоборот:

причем R₆ и W имеют нижеуказанные значения;

Ar₁ означает цикл следующих формул (e)-(i):

причем R₇, R₈ и R₉ имеют нижеуказанные значения;

Ar₂ означает цикл следующих формул (j)-(n):

причем R₁₀, R₁₁ и R₁₂ имеют нижеуказанные значения;

R₃ означает радикал формулы

причем t, R₁₃, R₁₄ и R₁₅ имеют нижеуказанные значения;

причем:

r и s, одинаковые или разные, означают 1 или 2;

R₄ и R₅, одинаковые или разные, означают атом водорода, ацетил, бензоил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или тетрагидропиранил;

R₆ означает атом водорода или низший алкил;

W означает атом кислорода, серы, радикал СН₂ или радикал NH, который может быть замещен низшим алкилом;

R₇ и R₁₀, одинаковые или разные, означают атом водорода или низший алкил;

R₈, R₉, R₁₁ и R₁₂, одинаковые или разные, означают атом водорода, низший алкил, атом галогена, радикал -OR₁₆, простой полиэфирный радикал, радикал СF₃, радикал NO₂ или аминогруппу, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами;

причем R₁₆ имеет нижеуказанные значения;

t означает 0 или 1;

R₁₃ и R₁₄, одинаковые или разные, означают атом водорода, низший алкил, циклоалкил, радикал СF₃ или радикал C₂F₅;

R₁₅ означает атом водорода, ацетил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или тетрагидропиранил;

R₁₆ означает атом водорода или низший алкил.

Изобретение относится также к оптическим и геометрическим изомерам вышеуказанных соединений формулы (I), а также к их солям в случае, когда X-Y означают связь формулы (а) и W означает радикал -NH-, возможно замещенный низшим алкилом.

Когда соединения согласно изобретению находятся в форме солей, то речь идет о фармацевтически или косметически приемлемых солях, получаемых путем присоединения неорганической или органической кислоты, в частности соляной, серной, уксусной, фумаровой, гемиянтарной, малеиновой или миндальной кислоты.

Согласно настоящему изобретению, под низшим алкилом понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и предпочтительно метил, этил, изопропил, трет-бутил и гексил.

Под циклоалкилом понимают циклический алкановый радикал с 3-6 атомами углерода. Циклоалкил предпочтительно выбирают среди циклопропила, циклопентила или циклогексила.

Под атомом галогена предпочтительно понимают атом фтора, хлора или брома.

Под простым полиэфирным радикалом понимают радикал с 2-5 атомами углерода, прерываемый по меньшей мере двумя атомами кислорода, такой как метоксиметокси-, метоксиэтокси- и метоксиэтоксиметокси-радикал.

Из соединений формулы (I), входящих в рамки настоящего изобретения, можно назвать, в частности, следующие:

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидроксиметил-5-[4’-(1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидроксиметил-5-[4’-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

(5-{2-[3’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

{2-гидроксиметил-5-[3’-(1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{5-[4’-(2-этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[3’-(2-этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)бифенил-3-ил]-2-метилпропан-2-ол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илсульфанилметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидроксиметил-4-[4’-(1-гидpoкcи-1-пpoпилбyтил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

[4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

(4-{3-[5-(1-этил-1-гидроксипропил)пиридин-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-6,2’-димeтилбифeнил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-6,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)2’,6’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

1-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]тиофен-2-ил}пропан-1-ол;

(4-{3-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)тиофен-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-2’-мeтилбифeнил-3-илметокси]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)-2-метилбифенил-4-ил]пропан-1-ол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-3’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-4-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[2’-трет-бутил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-4-ил]-2,2-диметилпропан-1-ол;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-4-ил]-2-метилпропан-1-ол;

{2-гидроксиметил-4-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)-бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

[5-(2-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил}метанол;

[5-(2-{5-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]-4-метилтиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]-4-метилтиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{5-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{5-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}фенил)метанол;

[5-(2-{5-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{метил[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{метил[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}фенил)метанол;

[5-(2-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-3-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-3-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{5-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-3-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-3-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{5-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-3-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{5-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-3-илметокси}фенил)метанол;

[5-(2-{5-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-3-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-3-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{4-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{4-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{4-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{4-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{4-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]-5-метилтиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{4-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]-5-метилтиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{4-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{4-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}фенил)метанол;

[5-(2-{4-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{4-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{метил[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{метил[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}фенил)метанол;

{5-[2’-этил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-изопропил-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[2’-тpeт-бyтил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[этилметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидpoкcимeтил-5-[2’-изoпpoпил-6-мeтил-4’-(2,2,2-тpифтop-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{5-[диметилэтилметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[6-этил-4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-2’-мeтилбифeнил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-6-мeтoкcи-2’-мeтилбифeнил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[6-трет-бутил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[этилметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидроксиметил-5-[6-мeтoкcи-2’-мeтил-4’-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{5-[диметилэтилметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

(5-{2-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6,2’-диметилбифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

(5-{2-[диметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

(5-{[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6,2’-диметилбифенил-3-иламино]метил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

(5-{[диметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-иламино]метил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-({[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6,2’-диметилбифенил-3-ил]метиламино}метил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

[5-({[диметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-ил]метиламино}метил)-2-гидроксиметилфенил]метанол.

Согласно настоящему изобретению, преимущественно более предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых соблюдаются по меньшей мере одно и предпочтительно все из нижеуказанных условий:

R₁ означает радикал СН₃ или CH₂OH;

R₂ означает радикал CH₂OH;

X-Y означает связь формулы (а) или (с);

R₃ означает радикал C(R₁₃)(R₁₄)OH.

Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы (I).

Фигуры 1-6 представляют собой реакционные схемы, которые могут быть использованы для получения соединений согласно изобретению.

Так, соединения формулы 1(а) могут быть получены (фигура 1) путем реакции галогенсодержащего, предпочтительно бромсодержащего, соединения формулы (I) с фенольным (Y=OH), тиофенольным (Y=SH), анилиновым (Y=NН-СОО-трет-бутил) производным (3) в присутствии основания, такого как К₂СО₃, в растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон.

Соединения формулы 1(а) могут быть также получены (фигура 1) путем реакции галогенсодержащего, предпочтительно бромсодержащего, соединения формулы (I) с натриевой или калиевой солью фенольного (Y=ОН), тиофенольного (Y=SH), анилинового (Y=NН-СОО-трет-бутил) производного (3) в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА).

Соединения формулы I(b) могут быть получены (фигура 1) путем реакции бензопроизводного (2) с фенольным (Y=OH), тиофенольным (Y=SH), анилиновым (Y=NH₂) производным (3) в присутствии карбонилдиимидазола или дициклогексилкарбодиимида в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (ТГФ).

Соединения формулы I(b) также могут быть получены (фигура 1) путем реакции бензоилхлорида (полученного путем взаимодействия бензопроизводного (2) с тионилхлоридом или оксалилхлоридом) с фенольным (Y=ОН), тиофенольным (Y=SH), анилиновым (Y=NH₂) производным (3) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (ТГФ).

Соединения (1), (2) и (3) могут быть получены согласно реакционным схемам, представленным на фигурах 2, 3 и 4. Эти способы получения соединений (1) и (2) обладают тем преимуществом, что число стадий получения ограничено.

На фигуре 2: (а) означает реакцию с ВН₃ в диоксане; (b) означает реакцию с СН₃ОСН₂Сl в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде в качестве растворителя; (с) означает реакцию с н-бутиллитием в присутствии CO₂ в тетрагидрофуране; (d) означает реакцию с н-бутиллитием в тетрагидрофуране с последующей реакцией с диметилформамидом; (е) означает реакцию восстановления с помощью боргидрида натрия в смеси метанола с тетрагидрофураном в качестве растворителя; (f) означает реакцию с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане в качестве растворителя.

На фигуре 3: (а) означает реакцию с ВН₃ в диоксане; (b) означает реакцию с метанолом в присутствии серной кислоты; (с) означает реакцию с трет-С₄Н₉(СН₃)₂SiCl в присутствии имидазола в диметилформамиде в качестве растворителя; (а) означает реакцию с LiAlH₄ в диэтиловом эфире; (е) означает реакцию с бензоилхлоридом в присутствии триэтиламина в тетрагидрофуране; (f) означает реакцию с (C₄H₉)₄NF в тетрагидрофуране; (д) означает реакцию с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане в качестве растворителя.

Производные (3) могут быть получены согласно указанной на фигуре 4 реакционной схеме. Путем реакции типа Suzuki между производным бора (4) и иодарильным производным (5) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)-палладий, получают сложный эфир (6), который превращают в производное (3) путем реакции с алкилмагнийгалогенидом, циклоалкилмагнийгалогенидом или алкиллитием.

Соединения формулы I(с) могут быть получены (фигура 5) путем реакции типа Хорнера-Эммонса между фосфонатным производным (8) (полученным из соответствующего бензилбромида путем реакции типа Арбузова) и бензальдегидом (7).

Соединения формулы I(d) могут быть получены из соединений 1(с) путем гидрирования двойной связи в присутствии палладия-на-угле.

Соединения формулы 1(е) могут быть также получены (фигура 6) путем реакции типа Sonogashira между ацетиленовым производным (9) (полученным путем реакции бензальдегида (7) по типу реакции Corey-Fuchs) и трифлатным производным (Х=OSO₂CF₃) или иодпроизводным (Х=1) (10) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как Рd(Сl)₂(Р(С₆H₅)₃)₂, и CuI, в растворителе, таком как триэтиламин.

Соединения общей формулы (I) обладают биологическими свойствами, аналогичными таковым витамина D, в частности свойствами трансактивации элементов ответа на витамин D (VDRE), такими как агонистическая или антагонистическая активность по отношению к рецепторам витамина D или его производных. Под витаминами группы D или их производными понимают, например, производные витамина D₂ или D₃ и, в особенности, 1,25-дигидроксивитамин D₃ (кальцитриол).

Эта агонистическая активность по отношению к рецепторам витамина D или его производных может быть выявлена "in vitro" с помощью методов, известных в области изучения генной транскрипции (Hansen и др. The Society For Investigative Dermatologie, 1, №1, апрель 1996 г.).

В качестве примера, агонистическая активность VDR может быть тестирована при использовании клеточной линии HeLa путем котрансфекции экспрессирующего вектора человеческого рецептора VDR и плазмиды-репортера p240Hase-CAT, которая содержит область -1399 до +76 промотора 24-гидроксилазы крысы, клонированную выше фазы, кодирующей ген хлорамфениколацетилтрансферазы (CAT). Спустя 18 часов после котрансфекции в среду добавляют тестируемый продукт. Спустя 18 часов после обработки количественное определение активности CAT клеточных лизатов осуществляют с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (Elisa-метод). Результаты выражают в процентах по отношению к действию, обычно наблюдаемому при использовании 10^-7 М кальцитриола.

Агонистическая активность также может быть охарактеризована в этой системе котрансфекции путем определения дозы, необходимой для достижения 50% максимальной активности продукта (АС50).

Биологические свойства, аналогичные витамину D, также могут быть определены по способности продукта ингибировать пролиферацию обычных человеческих кератиноцитов (KHN в культуре). Продукт добавляют к KHN, культивируемым в условиях, благоприятствующим состоянию пролиферации. Продукт выдерживают в контакте с клетками в течение пяти дней. Количество пролиферативных клеток определяют путем встраивания бромдезоксиуридина (BRdU) в ДНК.

Агонистическая активность к рецепторам витамина D соединений согласно изобретению может быть оценена также "in vivo" путем индукции 24-гидроксилазы у мыши SKH (Voorhees и др., 108, 513-518 (1997)).

Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), описанные выше, в качестве лекарственного средства.

Соединения согласно изобретению особенно хорошо пригодны в следующих областях терапии:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, проявляющимся в дифференцировке и пролиферации, в частности для лечения обыкновенных, юношеских, полиморфных, розовых угрей; узелково-кистозных, шаровидных угрей; старческих угрей; вторичных угрей, таких как провоцируемая солнцем, медикаментозная или профессиональная угревая сыпь;

2) для лечения других типов нарушений кератинизации, таких как, в частности, ихтиозы, ихтиозоподобные состояния, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератодермии, лейкоплакии и лейкоплакоподобные состояния, кожные лишаи или лишаи слизистой оболочки (слизистой оболочки рта);

3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительной иммуноаллергической компонентой, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, всех форм псориаза, является ли он кожным, слизистым или ногтевым, а также псориатического ревматизма, или кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или десневой гипертрофии;

4) для лечения всех дермальных или эпидермальных пролиферации, являются ли они доброкачественными или злокачественными, имеют ли они вирусное или невирусное происхождение, таких как обыкновенные простые бородавки, плоские бородавки и напоминающая бородавки эпидермодисплазия, оральные или внутрипротоковые множественные папилломы, лимфома Т; и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми излучениями, в частности, в случае базально-клеточных или спиноцеллюлярных эпителиом, а также любых предраковых патологических изменений кожи, таких как кератоакантомы;

5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как иммунные дерматозы, такие как красная волчанка, буллезные иммунные заболевания и коллагеновые заболевания, такое как склеродермия;

6) при лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

7) для борьбы против нарушений жировой функции, таких как угревая гиперсеборея или обычная себорея;

8) при лечении кожных нарушений, провоцируемых длительным пребыванием под воздействием ультрафиолетовых излучений, а также для восстановления или борьбы против старения кожи, является ли оно фотоиндуцируемым или возрастным, или для уменьшения пигментации и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением;

9) для предотвращения или лечения нарушений заживления или для предотвращения или устранения “растяжек” на коже;

10) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит;

11) при лечении любого, на кожном или генерализованном уровне, заболевания вирусного происхождения, такого как синдром Капоши;

12) для лечения некоторых офтальмологических нарушений, в частности корнеопатий;

13) для лечения или предотвращения раковых или предраковых состояний в случае раковых заболеваний, которые могут быть связаны с или могут быть вызваны рецепторами витамина D, таких как (но не только) рак молочной железы, лейкоз, миелодиспластические синдромы и лимфомы, карциномы клеток мальпигиевого эпителия и раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, меланомы и остеосаркома;

14) для предотвращения или лечения алопеции различных происхождении, в частности алопеции, возникающей вследствие химиотерапии или воздействия излучений;

15) для лечения иммунных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет типа 1, рассеянный склероз, волчанка и заболевания типа волчанки, астма, или гломерулонефрит; селективных дисфункций иммунной системы, таких как СПИД, или для предотвращения иммунной реакции отторжения, такой как отторжения трансплантатов почки, сердца, костного мозга, печени, панкреатических островков, поджелудочной железы или кожи, или для предотвращения болезни "трансплантат против хозяина";

16) при лечении эндокринных заболеваний, учитывая, что аналоги витамина D могут модулировать гормональную секрецию, такую как повышение выделения инсулина или селективное подавление секреции паратиреоидного гормона, например, при хронической почечной недостаточности и вторичном гиперпаратиреозе;

17) при лечении заболеваний, характеризующихся анормальной регуляцией внутриклеточного кальция, и при лечении или предотвращении патологий, в которые вовлечен кальциевый метаболизм, таких как мышечная ишемия (инфаркт миокарда);

18) при лечении и/или предотвращении дефицитов витамина D и других нарушений гомеостаза минералов в плазме и в костях, таких как рахитизм, остеомаляция, остеопороз, в частности в случае женщин в период менопаузы, нефрогенная остеодистрофия, нарушения функции паращитовидной железы;

19) при лечении поражений сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз или гипертония, а также инсулиннезависимый диабет.

В вышеуказанных терапевтических областях соединения согласно изобретению могут быть использованы преимущественно в комбинации с ретиноидами, кортикостероидами или эстрогенами, в сочетании с антиоксидантами, -гидрокси- или -кетокислотами или их производными, с блокаторами калиевых каналов или в сочетании с другими известными лекарственными средствами, действующими на уровне иммунной системы (например, циклоспорин, FK 506, глюкокортикоиды, моноклональные антитела, цитокины или факторы роста, ...).

Под ретиноидами понимают либо природные, либо синтетические лиганды рецепторов RAR или RXR.

Под агентами против свободных радикалов понимают, например, -токоферол, пероксиддисмутазу, убихинол или некоторые хелатообразователи металлов.

Под -гидрокси- или -кетокислотами или их производными понимают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую, аскорбиновую кислоты, производные салициловой кислоты, а также их соли, амиды или эфиры.

Под блокаторами калиевых каналов понимают, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое как указанное выше.

Объектом настоящего изобретения является также такая фармацевтическая композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеуказанных заболеваний.

Введение соединений согласно изобретению может быть осуществлено энтеральным, парентеральным, локальным или глазным путем.

Для введения энтеральным путем фармацевтические композиции могут находиться в форме таблеток, желатиновых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул, позволяющих происходить контролируемому высвобождению. Для введения парентеральным путем композиции могут находиться в виде растворов или суспензий для перфузии или для инъекции. Соединения согласно изобретению обычно вводят в суточной дозе примерно от 0,001 мкг/кг до 1000 мкг/кг и предпочтительно примерно от 0,01 мкг/кг до 100 мкг/кг массы тела за 1-3 приема.

Для введения локальным путем фармацевтические композиции на основе соединений согласно изобретению предназначены для обработки кожи и слизистых оболочек и находятся в виде мазей, кремов, молочка, помад, порошков, пропитанных тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Они также могут находиться в форме микросфер, или наносфер, или липидных или полимерных везикул, или полимерных "пластырей" и гидрогелей, позволяющих происходить контролируемому высвобождению. Эти композиции для введения локальным путем могут находиться либо в безводной форме, либо в водной форме, в зависимости от клинического показания.

Глазной путь введения - это, главным образом, примочки для глаз.

Эти композиции для локального или глазного пути введения содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), указанное выше, предпочтительно в концентрации 0,0001-5% и предпочтительно 0,001-1% по отношению к общей массе композиции.

Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в области косметики, в особенности для гигиены тела и по уходу за волосами, и, в частности, для обработки кож с тенденцией к угревой сыпи, для отрастания волос, против выпадения волос, для борьбы против внешнего жирного вида кожи или волос, для защиты от пагубных воздействий солнца или при лечении физиологически сухих кож, для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением.

В области косметики композиции согласно изобретению могут быть использованы преимущественно в комбинации с ретиноидами, кортикостероидами, в сочетании с агентами против свободных радикалов, с -гидрокси- или -кетокислотами или их производными, или с блокаторами ионных каналов, причем различные продукты, используемые в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, являются такими как указанные выше.

Настоящее изобретение, следовательно, относится также к косметической композиции, включающей, в косметически приемлемом носителе, по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое как указанное выше. Эта косметическая композиция может находиться, в частности, в виде крема, молочка, лосьона, геля, микросфер, или наносфер, или липидных или полимерных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях может составлять 0,001-3 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Фармацевтические и косметические композиции согласно изобретению, кроме того, могут содержать инертные или даже фармакодинамически или косметически активные добавки или комбинации этих добавок, и, в частности: смачиватели; депигментирующие компоненты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; смягчающие компоненты; гидратанты, такие как глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолинон и его производные или мочевина; противосеборейные или противоугревые добавки, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и их производные, или бензоилпероксид; антибиотики, такие как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые средства, такие как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиаэолиноны-3; благоприятствующие отрастанию волос компоненты, такие как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные средства; каротиноиды и, в частности, -каротин; антипсориатические компоненты, такие как антралин и его производные, и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетранойевая и эйкоза-5,8,11-тринойевая кислоты, их эфиры и амиды.

Композиции согласно изобретению также могут содержать улучшающие вкус компоненты, консерванты, такие как эфиры п-гидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, фильтры для ультрафиолетового излучения спектра А и спектра В, антиоксиданты, такие как -токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Ниже, в качестве пояснения и без какого-либо ограничивающего объем охраны изобретения характера, приводятся несколько примеров получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, а также различных конкретных препаративных форм на основе таких соединений, также как пример оценочного теста биологической активности соединений формулы (I) согласно изобретению.

Пример 1

{5-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Диметил-4-гидроксиметилфталат

50 г (260 ммоль) ангидрида 1,2,4-бензолтрикарбоновой кислоты растворяют в 800 мл безводного диоксана. При комнатной температуре в течение времени примерно 1 час 30 минут добавляют по каплям из капельной воронки 260 ммоль (1 эквивалент) ВН₃ ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 12 часов, затем реакционную смесь выливают в смесь, содержащую 600 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 2 л дихлорметана. После декантации органическую фазу сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток затем растворяют в 1 л метанола и после добавления 5 мл серной кислоты кипятят с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 18 часов реакционную среду охлаждают до комнатной температуры и выливают сразу в смесь воды с диэтиловым эфиром в соотношении 1 л/2 л. После декантации водную фазу снова экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира (примерно 700 мл), затем органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Смесь сложного триэфира-сложного диэфира и спирта получают с выходом 80%, которая содержит 65% желаемого продукта.

(b) Диметил-4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фталат

Полученную в а) смесь, содержащую около 135 ммоль полученного выше продукта, растворяют в 400 мл безводного диметилформамида. Затем добавляют в одну порцию 22,5 г (150 ммоль) трет-бутилдиметилсиланхлорида. Затем в три порции добавляют (слегка экзотермичная реакция) в целом 13,5 г (195 ммоль) имидазола. Реакционную среду перемешивают в течение 36 часов и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в 500 мл диэтилового эфира, после чего фильтруют для удаления образовавшегося имидазолгидрохлорида. Соль промывают двумя порциями по 150 мл диэтилового эфира, органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Первым получаемым продуктом (элюирующее средство: этилацетат-гептан в соотношении 10:90) является целевой диметил-4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фталат. Выход 87%; общий выход в расчете на исходную кислоту: 45%.

(с) [5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-гидроксиметилфенил]метанол

75 г (220 ммоль) полученного выше сложного диэфира растворяют в 1 л диэтилового эфира и охлаждают до температуры 0 С при давлении азота выше атмосферного. Осторожно добавляют 4 порции по 5 г (527 ммоль) LiAlH₄, затем смесь нагревают при температуре 50 С. После перемешивания в течение 1 часа 30 минут реакционную смесь снова охлаждают до температуры 0 С, затем обрабатывают последовательно с помощью 20 мл воды, 20 мл 15%-ного раствора NaOH, затем 60 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут до тех пор, пока не обнаружат полное исчезновение солей алюминия серого цвета и их осаждение в виде белых хлопьев. Среду затем фильтруют и после промывки солей тремя порциями этилацетата (200 мл) органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Выход полученного продукта составляет 97%.

(d) 2-Бензоилоксиметил-4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензилбензоат

60 г (212 ммоль) вышеполученного диол