Новые лекарственные вещества

Новые лекарственные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описываются соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):

где A=R-T₁-, где R представляет собой радикал лекарственного вещества, такой как определено в формуле изобретения, T₁=(CO), О, S, N или NR_1c, где R_1c представляет собой Н или C₁-C₅ алкил; В=-Т_B -Х₂-t_BI, где Т_B и t_BI одинаковы или различны и выбраны из (СО), О, S, N или NR_1c, где R_1c такой, как определено выше, Х₂ представляет собой бивалентную мостиковую группу, такую как соответствующий предшественник В, такой, как определено в формуле изобретения; С представляет собой бивалентный радикал -T_c-Y-, где Т_с=(СО), О, S, N или NR_1c, где R_1c такой, как определено выше, Y имеет значения такие, как представлено в формуле изобретения. Также описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I) для использования в случаях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций. Технический результат - получены новые соединения и их соли, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 н. и 4 з.п.ф-лы, 8 табл.

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным веществам, предназначенным как для систематического, так и для несистематического применения, а также композициям на их основе для использования в случаях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.

Под окислительным стрессом подразумевается возникновение свободных радикалов или радикальных соединений, которые наносят повреждения как клеткам, так и окружающим их тканям (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance&Huether 1998, pp.48-54).

Под эндотелиальными дисфункциями подразумевают дисфункции, относящиеся к сосудистому эндотелию. Известно, что повреждение сосудистого эндотелия является одной из важнейших причин, которые могут вызвать серию патологических процессов, затрагивающих различные органы и системы организма, как описано далее (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance&Huether 1998, p.1025).

Известно, что окислительный стресс и/или эндотелиальные дисфункции связаны с различными патологиями, как описано далее. Окислительный стресс также может быть обусловлен токсичностью большого числа различных лекарственных веществ, что значительно сказывается на эффективности их действия.

Указанные патологические явления имеют хронический характер, подрывающий силы организма, и очень часто являются типичными для людей пожилого возраста. Как уже было сказано, при указанных патологических состояниях применяемые лекарственные вещества обладают заметным негативным действием.

Можно привести следующие примеры патологических состояний, обусловленных окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями или характерных для людей пожилого возраста.

- Для сердечно-сосудистой системы: миокардиальная и сосудистая ишемия в целом, гипертония, инсульт, атеросклероз и т.д.

- Для соединительной ткани: ревматоидный артрит и связанные с ним воспалительные заболевания и т.д.

- Для легочной системы: астма и связанные с ней воспалительные заболевания и т.д.

- Для желудочно-кишечной системы: язвенные и неязвенные диспепсии, кишечные воспалительные заболевания и т.д.

- Для центральной нервной системы: болезнь Альцгеймера и т.д.

- Для мочеполовой системы: импотенция, недержание.

- Для кожных покровов: экзема, нейродерматит, угри.

Инфекционные заболевания в целом (см. Schwarz, Brady, "Oxidative stress during viral infection: a review" Free Radical Biol. Med. 21/5, 641-649, 1996).

Кроме того, сам процесс старения может рассматриваться как действительное патологическое состояние (см. Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, pp.71-77).

Известные лекарственные вещества, при введении их пациентам, имеющим патологии, связанные с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, проявляют сниженную эффективность и/или повышенную токсичность.

Это происходит, например, в случае таких лекарственных веществ, как противовоспалительные, сердечно-сосудистые лекарственные вещества, лекарственные вещества для дыхательной системы, лекарственные вещества для центральной нервной системы, лекарственные вещества для костной системы, антибиотики, лекарственные вещества для мочеполовой, эндокринной системы и т.д.

Исследования лекарственных веществ направлены на поиск новых молекул, имеющих улучшенный терапевтический индекс (соотношение эффективность/токсичность) или пониженное соотношение риск/полезное действие, в том числе и для указанных выше патологических состояний, при которых терапевтический индекс значительного числа лекарственных веществ оказывается низким. Фактически, при указанных выше состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций многие лекарственные вещества проявляют низкую активность и/или высокую токсичность.

В частности, противовоспалительные лекарственные вещества, такие как NSAIDs и лекарственные вещества против колик, например 5-аминосалициловая кислота и ее производные, имеют следующие недостатки. NSAIDs проявляют токсические свойства, особенно в тех случаях, когда организм ослаблен или находится под влиянием патологических состояний, связанных с окислительным стрессом. К указанным состояниям можно отнести, например, следующие: преклонный возраст, ранее перенесенная язва, ранее перенесенное желудочное кровотечение, хронические заболевания, подрывающие силы организма, в частности, воздействующие на сердечно-сосудистую систему, почечный аппарат, состояние крови и т.д. ("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial." F.E.Silverstein et al. Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31 a ed. 1996, page 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, pages 431 and 794).

Введение противовоспалительных лекарственных веществ пациентам, находящимся в указанных выше патологических состоящих, можно осуществить, только используя более низкие дозы лекарственного вещества, по сравнению с теми, которые обычно используются для терапии, чтобы избежать заметных токсических проявлений. Поэтому противовоспалительная активность проявляется слабо.

Бета-блокаторы, используемые для лечения стенокардии, гипертонии и сердечной аритмии, оказывают побочное воздействие на дыхательную систему (одышка, бронхостеноз), поэтому из-за них могут возникнуть проблемы у пациентов с патологиями указанных органов (астмой, бронхитом). Таким образом бета-блокаторы еще больше ухудшают состояние при таких заболеваниях дыхательной системы, как астма. Поэтому пациентам, страдающим от астмы, следует назначать уменьшенные дозы указанных лекарственных веществ, чтобы не подвергать еще большей опасности их дыхательную систему. В результате эффективность бета-блокаторов значительно снижается.

Антитромботические средства, такие как, например, дипиридамол, аспирин, и т.д., используемые для профилактики явлений тромбоза, имеют те же недостатки. У пациентов, имеющих патологии, связанные с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, терапевтическое действие или переносимость этих лекарственных средств значительно снижены, в частности, в случае аспирина.

Для лечения астмы и бронхита используют бронхолитические средства, например сальбутамол и т.д., а при патологиях типа холинэргического недержания мочи используют лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему. При их введении могут возникнуть аналогичные побочные эффекты, влияющие на сердечнососудистую систему и порождающие проблемы у пациентов, страдающих от сердечной недостаточности и гипертонии. Сердечная недостаточность и гипертония являются патологиями, связанными, как упоминалось выше, с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями. И эти лекарственные вещества также проявляют те же недостатки, как и перечисленные ранее.

Отхаркивающие и муколитические лекарственные вещества, которые применяются для лечения воспалительных заболеваний органов дыхания, проявляют те же недостатки у пациентов в описанных выше состояниях. Их введение может вызвать изжогу и раздражение желудка, особенно у людей пожилого возраста.

Ингибиторы костной ресорбции, такие как дифосфонаты (алендронат и т.д.), являются лекарственными веществами, проявляющими повышенную желудочно-кишечную токсичность. Следовательно, эти лекарственные вещества также могут иметь такие же недостатки, которые описаны выше.

В случае ингибиторов фосфодиэстераз, таких как, например, силденафил, запринаст, используемых для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем, возникают аналогичные проблемы с переносимостью и/или эффективностью при упомянутых выше патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.

Антиаллергические лекарственные вещества, например цетиризин, монтелукаст и т.д., вызывают аналогичные проблемы при упомянутых патологических состояниях, в особенности, в отношении эффективности.

Антиангиотензиновые лекарственные вещества, т.е. ингибиторы АСЕ, например эналаприл, каптоприл и т.д., или ингибиторы рецепторов, например лосартан и т.д., используют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их недостатком является побочное воздействие на органы дыхания (например, возникновение кашля и т.д.) при указанных выше патологических состояниях.

Противодиабетические лекарственные вещества как повышающие чувствительность к инсулину, так и снижающие уровень глюкозы, такие как, например, сульфонилмочевины, толбутамид, глипирид, гликлазид, глибурид, никотинамид и т.д., являются неэффективными для профилактики диабетических осложнений. При их введении могут возникать побочные эффекты, например поражение желудка. Эти явления усиливаются при указанных выше патологических состояниях.

В случае антибиотиков, например ампициллина, кларитромицина и т.д., и противовирусных лекарственных веществ, например ацикловира и др., возникают проблемы, связанные с их переносимостью, в частности они вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта.

Противоопухолевые лекарственные вещества, например доксорубицин, даунорубипин, цисплатин и др., обладают высокой токсичностью по отношению к различным органам, в том числе к желудку и кишечнику. Это токсическое воздействие еще более усиливается при указанных выше патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.

Лекарственные вещества против слабоумия, например никотин и колиномиметики, характеризуются слабой переносимостью, особенно в случае указанных выше патологий.

Таким образом, существует необходимость разработки доступных лекарственных веществ, обладающих улучшенным терапевтическим воздействием, т.е. обеспечивающих и пониженную токсичность и/или повышенную эффективность, чтобы их можно было вводить пациентам при патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, без проявления недостатков, характерных для лекарственных веществ, известных из уровня техники.

Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые проблемы, возникающие при введении лекарственных веществ пациентам, страдающим от окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, или пожилым людям в общем случае, можно решить при помощи нового класса лекарственных веществ, описанных далее.

Объектом изобретения являются соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):

где A=R-T₁-, где R представляет собой радикал лекарственного вещества, как определено ниже, имеющий формулу A=R-T₁-Z или A=R-T₁-OZ, где Z представляет собой Н или C₁-C₅ алкил, выбранный из следующих групп:

противовоспалительные лекарственные вещества: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенака натриевая соль, дифлунизал, этодолак, флуфенаминовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, мезаламин, напроксен, нифлуминовая кислота, олсалазин, пироксикам, салсалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенаминовая кислота, толметин и зомепирак;

болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен и трамадол;

бронходилататоры: албутерол, карбутерол, кленбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, метапротенерол, пирбутерол, сальметерол и тербуталин;

отхаркивающие лекарственные вещества: амброксол, бромгексин и гваякол;

антигистаминные лекарственные вещества: цетиризин, левокабастин и терфенадин;

АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл;

бета-блокаторы: алпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол и тимолол;

антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: аргатробан, клопидогрель, далтепарин, дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрель, трифлузал и бенфуродил гемисукцинат;

противодиабетические лекарственные вещества: никотинамид;

противоопухолевые лекарственные вещества: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин и эпирубицин;

противоязвенные лекарственные вещества: циметидин, омепразол и пантопразол;

антигиперлипидемические лекарственные вещества: ловастатин, правастатина натриевая соль, симвастатин, аторвастатин и флувастатин;

антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, метациклин, моксалактам, панипенем, бакампициллин, апициклин, кломоциклин и окситетрациклин;

противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин и зидовудин;

ингибиторы костной ресорбции: алендроновая кислота, этидроновая кислота и памидроновая кислота.

Лекарственные вещества против слабоумия: такрин.

T₁=(CO), O, S, N или NR_1c, где R_1c представляет собой Н или C₁-C₅ алкил,

В=-Т_B-Х₂-Т_BI,

где Т_B и Т_BI одинаковы или различны и выбраны из (СО), О, S, N или NR_1c, где R_1c определен выше;

X₂ представляет собой бивалентную мостиковую группу, такую как соответствующий предшественник В, имеющий формулу

Z’-T_B-X₂Z’’,

где Z', Z’’ представляют собой независимо Н или ОН, выбраны из следующих соединений:

аминокислоты: L-карнозин (CI), пеницилламин (CV), N-ацетилпеницилламин (CVI), цистеин (CVII), N-ацетилцистеин (CVIII):

гидроксикислоты: галловая кислота (DI), феруловая кислота (DII), гентизиновая кислота (DIII), кофеиновая кислота (DV), гидрокофеиновая кислота (DVI), п-кумариновая кислота (DVII), ванилиновая кислота (DVIII), сиреневая кислота (DXI):

ароматические многоатомные спирты: гидрохинон (EVIII), метоксигидрохинон (EXI), гидроксигидрохинон (EXII), конифериловый спирт (EXXXII), 4-гидроксифенетиловый спирт (EXXXIII), п-кумариновый спирт (EXXXIV):

С представляет собой бивалентный радикал -T_c-Y-,

где Т_с=(СО), О, S, N или NR_1c, R_1c имеет значения, как определено выше;

Y имеет следующие значения:

- линейную или разветвленную C₁-C₂₀ алкиленоксигруппу или циклоалкилен, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, причем в циклоалкиленовом кольце один или более атомов углерода могут быть замещены гетероатомами, а кольцо может содержать боковые цепи типа R’, причем R’ такой, как определено выше, или

где nIX представляет собой целое число от 0 до 3;

nIIX представляет собой целое число от 1 до 3;

R_TIX, R_TIX’, R_TIIX, R_TIIX’, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой Н или линейный, или разветвленный C₁-C₄ алкил;

Y³ представляет собой насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, причем указанное кольцо состоит из 5 или 6 атомов;

где n3 представляет собой целое число от 0 до 3 и n3’ представляет собой целое число от 1 до 3;

где n3 и n3’ имеют указанное выше значение;

где nf’ представляет собой целое число от 1 до 6;

где R_1f=H, СН₃ и nf представляет собой целое число от 1 до 6.

В формуле (III) Y³ предпочтительно следует выбирать из следующих радикалов:

Наиболее предпочтительным из значений Y³ является Y12 (пиридил), замещенный в положениях 2 и 6. Связи могут также находиться в асимметричных положениях, например Y12 (пиридил) может быть также замещен в положениях 2 и 3; Yl (пиразол) может быть 3,5-дизамещенным.

Соединения настоящего изобретения, имеющие формулу (I), могут быть трансформированы в соответствующие соли. Например, один из способов образования солей таков: если в молекуле один из атомов азота является достаточно основным, чтобы образовывать соль, то в органическом растворителе, например, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, он взаимодействует с эквимолярным количеством соответствующей органической или неорганической кислоты. Для образования соли в формулах соединений по изобретению предпочтительно присутствует радикал Y или Y' формулы (III).

Примеры органических кислот: щавелевая, винная, малеиновая, янтарная, лимонная кислоты.

Примеры неорганических кислот: азотная, соляная, серная, фосфорная кислоты.

Производные соединений настоящего изобретения могут быть использованы согласно терапевтическим показаниям, при которых применяются лекарственные вещества-предшественники, что позволяет добиться преимуществ, которые приводятся далее в качестве примера для некоторых групп этих соединений.

- Противовоспалительные лекарственные вещества NSAIDs:

соединения настоящего изобретения отличаются очень хорошей переносимостью и эффективностью, даже в случаях, когда организм ослаблен и находится в состоянии окислительного стресса. Указанные лекарственные вещества могут быть также использованы при патологиях, при которых воспаление играет важную патогенетическую роль, например, таких как рак, астма, инфаркт миокарда, но не ограничиваясь ими.

- Адренэргические блокаторы -типа: спектр действия соединений, имеющих формулу (I), становится более широким, чем у исходных лекарственных веществ; к непосредственному воздействию на гладкую мускулатуру добавляется ингибирование нервных бета-адренергических сигналов, управляющих сокращением кровеносных сосудов. Уменьшается количество побочных эффектов (затрудненное дыхание, сокращение бронхов), воздействующих на дыхательный аппарат.

- Антитромботические лекарственные вещества: повышается антитромбоцитарная активность и в случае производных аспирина также улучшается желудочная переносимость.

- Бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинергическую систему: снижаются побочные эффекты, воздействующие на сердечно-сосудистый аппарат (тахикардия, гипертония).

- Отхаркивающие лекарственные вещества: улучшается желудочно-кишечная переносимость.

- Дифосфонаты: токсичность по отношению к желудочно-кишечном тракту существенно снижается.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) (бронходилататоры): улучшается терапевтическая эффективность при тех же дозах, следовательно, становится возможным, используя соединения настоящего изобретения, введение пониженных доз лекарственного вещества и снижение побочных эффектов.

- Антилейкотриеновые лекарственные вещества: улучшенная эффективность.

- АСЕ-ингибиторы: улучшенная терапевтическая эффективность и пониженные побочные эффекты (затрудненное дыхание, кашель).

- Противодиабетические лекарственные вещества (повышающие чувствительность к инсулину и гипогликемические), антибиотики, противовирусные, противоопухолевые, противоколитные лекарственные вещества, лекарственные вещества против слабоумия: улучшенная эффективность и/или переносимость.

Из примеров лекарственных веществ-предшественников, которые могут быть использованы, могут быть упомянуты следующие.

Из противовоспалительных/обезболивающих лекарственных веществ могут быть упомянуты следующие:

противовоспалительные лекарственные вещества: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенака натриевая соль, дифлунизал, этодолак, флуфенаминовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, мезаламин, напроксен, нифлуминовая кислота, олсалазин, пироксикам, салсалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенаминовая кислота, толметин, зомепирак;

болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен, трамадол.

Из лекарственных веществ для дыхательной и мочеполовой системы (бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему, отхаркивающие лекарственные вещества, антиастматические/антиаллергические антигистаминные лекарственные вещества) могут быть упомянуты следующие:

бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинергическую систему: албутерол, карбутерол, кленбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, метапротеренол, пирбутерол, сальметерол, тербуталин;

отхаркивающие лекарственные вещества: амброксол, бромгексин, гваякол;

антигистаминные лекарственные вещества: цетиризин, левокабастин, терфенадин;

из сердечно-сосудистых лекарственных веществ (АСЕ-ингибиторы, бета-блокаторы, антитромботические лекарственные вещества и вазодилататоры, противодиабетические и гипогликемические лекарственные вещества) могут быть упомянуты следующие:

АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл;

бета-блокаторы: алпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол;

антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: аргатробан, бенфуродил гемисукцинат, клопидогрель, далтепарин,

дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрель, трифлузал;

противодиабетические лекарственные вещества: никотинамид;

из противоопухолевых лекарственных веществ: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, эпитиостанол;

из противоязвенных лекарственных веществ могут быть упомянуты следующие: циметидин, омепразол, пантопразол;

среди антигиперлипидемических лекарственных веществ (статинов) могут быть упомянуты следующие: аторвастатин, флувастатин, ловастатин, привастатина натриевая соль, симвастатин;

среди антибиотиков/противовирусных лекарственных веществ могут быть упомянуты следующие:

антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, метациклин, моксалактам, панипенем, бакампициллин, апициклин, кломоциклин, окситетрациклин;

противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин, зидовудин;

среди ингибиторов костной резорбции (дифосфонаты) могут быть упомянуты следующие:

алендроновая кислота, этидроновая кислота, памидроновая кислота;

среди лекарственных веществ против слабоумия могут быть упомянуты следующие: такрин.

Предпочтительными являются следующие соединения:

среди противовоспалительных веществ: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенака натриевая соль, дифлунизал, этодолак, флуфенамовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, мезаламин, напроксен, нифлуминовая кислота, олзалазин, пироксикам, салалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенамовая кислота, толметин, зомепирак;

болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен, трамадол;

среди лекарственных веществ для дыхательной и мочеполовой систем (бронходилататоры, отхаркивающие лекарственные вещества, антигистаминные лекарственные вещества):

бронходилататоры: албутерол, карбутерол, кленбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, метапротеренол, пирбутерол, сальметерол, тербуталин;

отхаркивающие лекарственные вещества: амброксол, бромгексин, гваякол;

антигистаминные лекарственные вещества: цетиризин, левокабастин, терфенадин;

среди сердечно-сосудистых лекарственных веществ:

АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл;

бета-блокаторы: алпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол;

антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: аргатробан, клопидогрель, далтепарин, дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрель, трифузал;

противодиабетические лекарственные вещества: никотинамид;

среди противоопухолевых лекарственных веществ: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин;

среди противоязвенных лекарственных веществ; циметидин, омепразол, пантопразол;

среди антигиперлипидемических лекарственных веществ: ловастатин, правастатина натриевая соль, симвастатин;

среди антибиотиков/противовирусных лекарственных веществ:

антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенециллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, метациклин, моксалактам, панипенем, бакампициллин, апициклин, кломоциклин, окситетрациклин;

противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин, зидовудин;

среди ингибиторов костной резорбции: алендроновая кислота, этидроновая кислота, памидроновая кислота;

среди лекарственных веществ против слабоумия: такрин.

Вышеупомянутые лекарственные вещества-предшественники получают при помощи методов, известных из уровня техники. Примеры можно найти в "The Merck Index, 12a Ed. (1996)", включенном сюда в качестве ссылки. В случае доступности могут быть использованы соответствующие изомеры, включая оптические изомеры.

Соединения, имеющие формулу (I), получают при помощи синтетических методов, описанных ниже.

Выбор реакции для каждого метода зависит от реакционноспособных групп, присутствующих в молекуле лекарственного вещества-предшественника, в предшественнике соединения В, который может быть, как указано выше, бивалентным или моновалентным, и в предшественнике соединения С.

Реакции проводят, используя методы, широко известные из уровня техники, которые позволяют образовывать связи между лекарственным веществом-предшественником, предшественником соединения В и предшественником соединения С.

В случае, когда реакционноспособная функциональная группа (например, -СООН, -ОН) лекарственного вещества-предшественника образует ковалентную связь, например сложноэфирную, амидную, простую эфирную, указанная функциональная группа может быть регенерирована при помощи методов, хорошо известных из уровня техники.

Далее приведены некоторые схемы синтеза для получения соединений настоящего изобретения.

А. Синтез соединений, имеющих формулу (I).

1. Синтез соединения, полученного путем реакции между лекарственным веществом-предшественником и предшественником соединения В.

1а. Если лекарственное вещество имеет общую формулу R-COOH, а функциональная группа предшественника соединения В, которая образует связь с карбоксильной функцией лекарственного вещества, имеет формулу XZ, причем Х является таким, как определено выше, a Z=Н, то протекающая реакция зависит от природы второй реакционноспособной группы, присутствующей в предшественнике соединения В.

1a.1. Если вторая реакционноспособная группа, присутствующая в предшественнике соединения В, является карбоксильной группой, то общая схема синтеза предполагает первоначальное образование галогенангидрида кислоты R-COHal (Hal=Cl, Br) и последующую реакцию с НХ группой предшественника соединения В

где X₂, T_1, Т_в такие, как указано выше.

Если в двух соединениях, вступающих в реакцию, присутствуют другие функциональные группы СООН и/или НХ, они должны быть защищены перед проведением реакции в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники, например, как описано в публикации Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.

Галогенангидрид RCOHal получают в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники, например при помощи тионил- или оксалилхлорида, PIII или PV галогенидов, проводя реакцию в инертных растворителях, например, таких как толуол, хлороформ, DMF и т.д.

В особых случаях, если НХ группой в предшественнике соединения В, является NH₂, ОН или SH, то лекарственное вещество-предшественник формулы R-COOH сначала конвертируют в соответствующий галогенангидрид RCOHal, как описано выше, и затем проводят реакцию с НХ группой предшественника соединения В в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и т.д., в инертном растворителе, например, таком как толуол, тетрагидрофуран и т.д. при температуре в интервале от 0 до 25С.

В качестве альтернативы предыдущему синтезу лекарственное вещество-предшественник, имеющее формулу R-COOH, может быть обработано агентом, активирующим карбоксильную группу, выбранным из N,N’-карбонилдиимидазола (CDI), N-гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида, в таком растворителе, как, например, DMF, THF, хлороформ и т.д., при температуре в диапазоне от -5 до 50С, после чего полученное соединение вводят во взаимодействие in situ с реакционноспособной функциональной группой предшественника соединения В для получения соединения, имеющего формулу (IA.1).

1a.2. Если предшественник соединения В содержит две функциональные группы XZ, одинаковые или отличные друг от друга, причем Х такой, как указано выше, и Z=Н, то лекарственное вещество-предшественник, имеющее формулу R-COOH, вначале обрабатывают агентом, активирующим карбоксильную группу, как описано выше в пункте 1a.1, а затем проводят реакцию с предшественником соединения В, у которого одна из двух реакционноспособных НХ групп блокирована, например, ацетильной или трет-бутилоксикарбонильной защитой; удаление защит в конце синтеза позволяет регенерировать исходные функциональные группы. Схема синтеза следующая:

где X, T₁, Т_B, X₂ такие, как указано выше, a G является защитной группой функциональной группы НХ.

2. Синтез нитроксипроизводных.

2а.1. Если соединение, полученное в конце предыдущей стадии 1а, имеет формулу (IА.1), то кислота может быть превращена в соответствующую натриевую соль, которую используют для получения конечного соединения, следуя известным методам, например в соответствии с одной из следующих схем синтеза:

где T₁, Т_B, X₂, Т_B1, Т_с такие, как указано выше, R₄ выбирают из Cl, Вr, Y такой, как указано выше, X₁ является радикалом Y₁, не содержащим атома кислорода, R₃ является Сl, Вr, I, ОН. Если R₃=ОН, то соединение формулы (IA.1b) подвергают галогенированию, например, такими агентами как РВr₃, PCl₅, SOCl₂, РРh₃+I₂, и затем оно взаимодействует с АgNО₃ в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран. Если R₃ является Сl, Вr, I, то соединение формулы (1A.1b) напрямую взаимодействует с АgNО₃, как указано выше.

где R₅=ОН или NHR_1C; R_1C, R₃ и другие обозначения определены выше.

Вышеуказанные реакции хорошо известны из уровня техники. Примерами могут служить патентные заявки заявителя: WO 94/12463, WO 95/09831 и WO 95/30641.

Если X₁ является линейным С₄алкилом, то соответствующая кислота R-T₁-T_B-X₂-COOH взаимодействует с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как СВr₄ или N-бромсукцинимид в тетрагидрофуране, что приводит к соединению (IA.1c), где R₃=Вr.

2а.2. Если соединение, полученное в конце предыдущей стадии 1а, имеет формулу (IA.2), то соответствующее нитроксипроизводное получают обработкой галогенкарбоновой кислоты, имеющей формулу Hal-X₁-COOH (X₁ такой, как указано выше), сначала агентом, активирующим карбоксильную группу, как описано выше в параграфе 1а.1, и затем соединением, имеющим формулу (IA.2), что приводит к галогенпроизводному, которое выделяют, растворяют в органическом растворителе (см. параграф 2а.1) и затем обрабатывают нитратом серебра. Общая реакционная схема такова:

где T₁, Т_B, X₂, Т_B1, Т_c, Y такие, как указано выше.

Альтернативным методом является использование галогенида Hal-Xl-COCl, где Hal является предпочтительно Вr, который может взаимодействовать с соединением формулы (IA.2).

1b. Если лекарственное вещество-предшественник имеет реакционноспособную функциональную группу НХ, где Х такой, как указано выше, вместо карбоксильной группы, то две функциональные группы, присутствующие в предшественнике соединения В, могут быть следующими.

1b.1. Карбоксильная группа, которая взаимодействует с функциональной группой НХ лекарственного вещества-предшественника, и НХ группа, причем последняя реакционноспособная группа предшественника соединения В является одинаковой или отличной от функциональной группы лекарственного вещества-предшественника. Формула предшественника соединения В, является формулой следующего типа: Н-Х-Х₂-СООН, где Х и Х₂ такие, как указано выше. Функциональную группу Н-Х-предшественника соединения В защищают в соответствии с методами, известными из уровня техники, и карбоксильная группа вступает в реакцию, как указано выше, по следующей схеме:

По окончании реакции функциональную группу НХ предшественника соединения В регенерируют.

1b.2. Если предшественник соединения В содержит две карбоксильные группы, то его обрабатывают эквимолярным количеством агента, активирующего карбоксильную группу, в условиях, ранее описанных в параграфе 1a.1, и затем проводят реакцию с реакционноспособной группой НХ молекулы лекарственного вещества-предшественника. Другие возможные реакционноспособные функциональные группы НХ-типа, присутствующие в этих двух соединениях, должны быть защищены, как указывалось ранее. В итоге получают соединение, имеющее формулу К-Т₁-Т_в-Х₂-СООН (IB.2).

2b. Синтез нитроксипроизводных.

2b.1. Для получения конечного нитроксипроизводного из исходного соединения, имеющего формулу R-T₁-T_в-X₂-X-H (IB.1), полученного в конце синтеза, описанного в параграфе 1b.1, соединение (IВ.1) вводят в реакцию с галогенкислотой, имеющей формулу Hal-X₁-COOH, которую обрабатывают так, как описано ранее в параграфе 1a.1, или с соответствующим хлорангидридом галогенкислоты. Полученное соединение растворяют в органическом растворителе, например ацетонитриле или тетрагидрофуране, и затем проводят реакцию с нитратом серебра.

2b.2. Для получения конечного нитроксипроизводного из исходного соединения, имеющего формулу R-T₁-T_в-X₂-COOH (IB.2), полученного в конце синтеза, описанного в параграфе 1b.2, кислоту превращают в соответствующую натриевую соль, которая взаимодействует с соединением формулы R₄-X₁-R₃, ранее определенном в схеме реакции А параграфа 2а.1, получая в соответствии с тем же упомянутым процессом конечное нитроксипроизводное. Альтернативным образом, если ₁ является линейным С₄