2237663 - Производное тиобензимидазола и содержащие его фармацевтические композиции

Производное тиобензимидазола и содержащие его фармацевтические композиции

Реферат

Описывается производное тиобензимидазола, представленное формулой (1)

или его приемлемая с медицинской точки зрения соль, где R¹ и R² одновременно или независимо друг от друга представляют собой атом водорода, галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода или R¹ и R² вместе образуют -О-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-О- или -СН₂-СН₂-СН₂-, А представляет собой простую связь, линейную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, необязательно замещенную алкильной группой с 1-4 атомами углерода, замещенную или незамещенную фениленовую группу, незамещенную пиридиленовую группу, фураниленовую или тиофениленовую группу, Е представляет собой COOR³ или тетразолильную группу, R³ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, G представляет собой незамещенную линейную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, -CH₂CO-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂CONH-, -CO-, -SO₂-, -CH₂-CH₂-S- или -CH₂S-, m равен целому числу от 0 до 2, J принимает различные значения в зависимости от m и А, Х представляет СН или атом азота. Описывается также фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей химазу человека активностью, на основе этого соединения. Технический результат – указанная композиция является возможным профилактическим и/или лечебным средством при различных заболеваниях, в которые вовлечена химаза человека. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 52 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным тиобензимидазола, представленным формулой (1), и, конкретнее, к производным тиобензимидазола, полезным в качестве ингибиторов химазной активности у человека.

Уровень техники

Химаза является одной из нейтральных протеаз, присутствующих в гранулах тучных клеток, и активно вовлечена в различные биологические процессы, в которых участвуют тучные клетки. Сообщается о разном ее действии, включая, например, стимуляцию дегрануляции из тучных клеток, активацию интерлейкина-1 (IL-1), активацию протеазы матрикса, разложение фибронектина и коллагена типа IV, стимуляцию высвобождения трансформирующего -фактора роста (TGF-), активацию вещества Р и вазоактивного интестинального (кишечного) полипептида (VIP), конверсию ангиотензина I (Аng I) в Аng II, конверсию эндотелина и т.п.

Перечисленное выше показывает, что ингибиторы указанной химазной активности могут быть перспективными в качестве профилактических и/или лечебных средств в случае заболеваний органов дыхания, таких как бронхиальная астма, воспалительных/аллергических заболеваний, например аллергического ринита, атопического дерматита и крапивницы; заболеваний органов системы кровообращения, например склеротических повреждений сосудов, интраваскулярного стеноза, расстройств периферического кровообращения, почечной и сердечной недостаточности; заболеваний, вызванных нарушением костно-хрящевого метаболизма, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, и подобных заболеваний.

В качестве ингибиторов химазной активности известны производные триазина (публикация непрошедшей экспертизу заявки на патент Японии (Kokai) №8-208654); производные гидантоина (публикация непрошедшей экспертизу заявки на патент Японии (Kokai) №9-31061); производные имидазолидина (заявка РСТ WO 96/04248); производные хиназолина (заявка РСТ WO 97/11941); производные гетероциклических амидов (заявка РСТ WO 96/33974); и т.п. Однако строение этих соединений совершенно отличается от строения соединений согласно настоящему изобретению.

С другой стороны, аналоги соединений согласно настоящему изобретению описываются в патенте США №5124336. В указанном патенте производные тиобензимидазола описываются как обладающие антагонистической активностью в отношении тромбоксанового рецептора. Однако в данном описании не указывается на активность указанных соединений в отношении ингибирования химазы человека.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются новые соединения, являющиеся потенциальными и клинически примелемыми ингибиторами химазы человека.

Сущность изобретения

Итак, после интенсивных исследований для достижения вышеуказанных целей авторы настоящего изобретения пришли к перечисленному ниже в пп.1-15, что составляет сущность настоящего изобретения.

1. Производное тиобензимидазола, представленное формулой (1)

где R¹ и R², одновременно или независимо друг от друга, представляют атом водорода, атом галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, или R¹ и R² вместе образуют -O-СН₂-O-, -O-СН₂-СН₂-O- или -СН₂-СН₂-СН₂-, где атомы углерода могут быть замещены одной или несколькими алкильными группами с 1-4 атомами углерода;

Е представляет COOR³, SО₃R³, CONHR³, SO₂NHR³, тетразольную группу, 5-oкco-1,2,4-оксадиазольную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазольную группу, где R³ представляет атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода;

G представляет замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, которая может прерываться одним или несколькими О, S, SO₂ и NR³, где R³ имеет указанные выше значения, и заместитель представляет атом галогена, ОН, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь), тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу или оксогруппу;

m равен целому числу от 0 до 2;

когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 3-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 7-9 атомами углерода, замещенную арильную группу с 10-11 атомами углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы;

когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы; или

когда m равен 0 и А представляет собой простую связь, или когда m равен 1 или 2, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, где заместитель представляет атом галогена, ОН, NО₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь), линейную или разветвленную алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ацильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ациламиногруппу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную анилидную группу, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу, оксогруппу, группу COOR³ или феноксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, и где заместители могут находиться независимо в любом одном или нескольких положениях цикла или алкиленовой группы; и

Х представляет СН или атом азота;

или его приемлемая с медицинской точки зрения соль (далее называемые "производное тиобензимидазола настоящего изобретения").

2. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

3. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) А представляет собой замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

4. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) m равен 1, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

5. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) m равен 2, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

6. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) m равен 0, А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, и J представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу с 7-9 атомами углерода, замещенную арильную группу с 10-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

7. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) m равен 0, А представляет собой замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, и J представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

8. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) G представляет собой –СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂СО-, -СН₂СН₂O-, -CH₂CONH-, -CO-, -SO₂-, -CH₂SO₂-, -CH₂S- или –СН₂-СН₂-S-, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

9. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) R¹ и R² одновременно представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, или R¹ и R² независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, тригалогенметильную группу, цианогруппу или гидроксигруппу, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

10. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) Е представляет СООН или тетразольную группу, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

11. Производное тиобензимидазола, характеризующееся тем, что в приведенной выше формуле (1) Х представляет СН, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

12. Производное тиобензимидазола, обладающее ингибирующей химазу человека активностью, или его приемлемая с медицинской точки зрения соль.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно производное тиобензимидазола или его приемлемую с медицинской точки зрения соль и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция, являющаяся профилактическим и/или лечебным средством при заболевании.

15. Профилактическое и/или лечебное средство, когда указанным заболеванием является воспалительное заболевание, аллергия, заболевание органов дыхания, болезнь органов системы кровообращения или заболевание, вызванное нарушением костно-хрящевого метаболизма.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Теперь настоящее изобретение будет поясняться подробнее. Вышеуказанные определения заместителей в соединениях формулы (1) согласно настоящему изобретению относятся к следующему.

R¹ и R², одновременно или независимо друг от друга, представляют атом водорода, атом галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, или R¹ и R² вместе образуют -O-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-О- или –CH₂-CH₂-CH₂-, где атомы углерода могут быть замещены одной или несколькими алкильными группами с 1-4 атомами углерода. В качестве алкильной группы с 1-4 атомами углерода можно назвать метильную группу, этильную группу (н-, изо-)пропильную группу и (н-, изо-, втор-, трет-)бутильную группу, и предпочтительной можно назвать метильную группу. Предпочтительно R¹ и R²одновременно представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, или R¹ и R² независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, тригалогенметильную группу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода. В данном случае в качестве атома галогена можно назвать атом фтора, атом хлора, атом брома и т.п., и предпочтительными можно назвать атом хлора и атом фтора. В качестве алкильной группы с 1-4 атомами углерода можно назвать метильную группу, этильную группу (н-, изо-)пропильную группу и (н-, изо-, трет-)бутильную группу, и предпочтительной можно назвать метильную группу. В качестве алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, (н-, изо-)пропоксигруппу и (н-, изо-, втор-, трет-)бутоксигруппу, и предпочтительной можно назвать метоксигруппу.

А представляет простую связь, замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. Предпочтительно можно назвать замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. В качестве замещенной или незамещенной линейной или разветвленной алкиленовой группы с 1-6 атомами углерода можно назвать метиленовую группу, этиленовую группу, (н-, изо-)пропиленовую группу и (н-, изо-, трет-)бутиленовую группу, и предпочтительной можно назвать этиленовую группу. В качестве замещенной или незамещенной ариленовой группы с 6-11 атомами углерода можно назвать фениленовую группу, индениленовую группу и нафтиленовую группу, и т.п., и предпочтительной можно назвать фениленовую группу. В качестве замещенной или незамещенной гетероариленовой группы с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, можно назвать пиридиленовую группу, фураниленовую группу, тиофениленовую группу, имидазоленовую группу, тиазоленовую группу, пиримидиленовую группу, оксазоленовую группу, изоксазоленовую группу, бензофениленовую группу, бензимидазоленовую группу, хинолиленовую группу, индоленовую группу, бензотиазоленовую группу и т.п., и предпочтительными можно назвать пиридиленовую группу, фураниленовую группу и тиофениленовую группу.

Кроме того, в качестве используемых в данном случае заместителей можно назвать атом галогена, ОН, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, где заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь, линейную или разветвленную алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ацильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ациламиногруппу с 1-6 атомами углерода, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу или феноксигруппу, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена. Они могут быть размещены независимо в любом одном или нескольких положениях цикла или алкиленовой группы. Конкретно, можно назвать ОН, хлор, бром, нитрогруппу, метоксигруппу, цианогруппу, метилендиоксигруппу, трифторметильную группу, метильную группу, этильную группу, (н-, изо-)пропильную группу, (н-, изо-, трет-)бутильную группу и т.п.

В качестве Е можно назвать COOR³, SО₃R³, CONHR³, SO₂NHR³, тетразольную группу, 5-оксо-1,2,4-оксадиазольную группу или 5-оксо-1,2,4-тиадиазольную группу, и предпочтительными можно назвать группу COOR³ или тетразольную группу. В качестве используемого здесь R³ можно назвать атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и предпочтительными можно назвать атом водорода, метильную группу, этильную группу или трет-бутильную группу, и наиболее предпочтительным можно назвать атом водорода.

m равен целому числу от 0 до 2, и предпочтительными значениями можно назвать 0 или 2.

Когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 3-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 7-9 атомами углерода, замещенную арильную группу с 10-11 атомами углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. Предпочтительными можно назвать замещенную арильную группу с 10-11 атомами углерода и замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. В качестве замещенной или незамещенной линейной, циклической или разветвленной алкильной группы с 1-6 атомами углерода можно назвать (н-, изо-)пропильную группу, (н-, изо-, втор-, трет-)бутильную группу, (н-, изо-, нео-, трет-)пентильную группу и циклогексильную группу. В качестве замещенной или незамещенной арильной группы с 7-9 атомами углерода в данном случае можно назвать инденильную группу, и в качестве замещенной арильной группой с 10-11 атомами углерода можно назвать нафтильную группу. В качестве замещенной или незамещенной гетероарильной группы с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, можно назвать пиридильную группу, фуранильную группу, тиофенильную группу, имидазольную группу, тиазольную группу, пиримидиновую группу, оксазольную группу, изоксазольную группу, бензофурановую группу, бензимидазольную группу, хинолиновую группу, изохинолиновую группу, хиноксалиновую группу, бензоксадиазольную группу, бензотиадиазольную группу, индольную группу, N-метилиндольную группу, бензотиазольную группу, бензотиофенильную группу, бензизоксазольную группу и подобные группы, и предпочтительной можно назвать бензотиофенильную группу или N-метилиндольную группу.

Когда m равен 0 и А представляет собой замещенную или незамещенную ариленовую группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероариленовую группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, тогда J представляет замещенную или незамещенную линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, и предпочтительной можно назвать замещенную или незамещенную арильную группу с 6-11 атомами углерода и замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы. В качестве замещенной или незамещенной арильной группы с 6-11 атомами углерода можно назвать фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу и подобные группы, и предпочтительной можно назвать фенильную группу или нафтильную группу. В качестве замещенной или незамещенной линейной, циклической или разветвленной алкильной группы с 1-6 атомами углерода и в качестве замещенной или незамещенной гетероарильной группы с 4-10 атомами углерода, которая может содержать в цикле один или несколько атомов кислорода, азота и серы, можно назвать группы, описанные выше. В качестве заместителя, используемого здесь, можно назвать атом галогена, ОН, NO₂, CN, линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода (заместители могут быть связаны друг с другом в соседних положениях через ацетальную связь), линейную или разветвленную алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ацильную группу с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную ациламиногруппу с 1-6 атомами углерода, замещенную или незамещенную анилидную группу, тригалогенметильную группу, тригалогенметоксигруппу, фенильную группу или феноксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена. Они могут быть размещены независимо в любом одном или нескольких положениях цикла или алкильной группы. Конкретно, в данном случае можно назвать ОН, хлор, бром, нитрогруппу, метоксигруппу, цианогруппу, метилендиоксигруппу, трифторметильную группу, трифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, (н-, изо-)пропильную группу, (н-, изо-, втор-, трет-)бутильную группу, анилидную группу и подобные группы.

Х представляет СН или атом азота, и предпочтительным значением можно назвать СН.

В качестве соединений формулы (1) предпочтительны соединения, конкретно описанные в таблицах 1-40. Среди них наиболее предпочтительными являются соединения №№37, 50, 63, 64, 65, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 143, 147, 168, 174, 256, 264, 272, 311, 319, 320, 321, 324, 349, 352, 354, 355, 358, 364, 380, 392, 395, 398, 401, 402, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866 и 869.

Группы Al-А21 и J1-J85, указанные в таблицах 1-40, представляют собой группы, представленные ниже, в которых Е и G имеют указанные выше значения.

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где Е представляет собой СООН и m равен 0, можно получить с помощью методов синтеза (А) или (В), описанных ниже (см. в конце описания).

В указанных на схеме способа синтеза (А) формулах Z представляет галоген, и R¹, R², R³, A, G, J и Х имеют значения, указанные выше.

В соответствии с указанным способом восстанавливают нитрогруппу производного 2-нитроанилина (а1) и получают ортофенилендиамин (а2). С этим диамином вводят во взаимодействие СS₂, и получают соединение (а3), с которым вводят во взаимодействие галогензамещенный сложный эфир (а4), и получают (а5). Это соединение вводят во взаимодействие с галогензамещенным производным (а6), и получают (а7), которое гидролизуют и получают производное бензимидазола (а8) согласно настоящему изобретению.

Восстановление нитрогруппы можно осуществить в стандартных условиях каталитического восстановления. Например, осуществляют реакцию с газообразным водородом в присутствии катализатора, такого как Pd-C, при температуре от комнатной до 100С. С другой стороны, можно применить способ обработки с использованием цинка или олова в кислой среде или способ с использованием цинковой пудры в нейтральной или щелочной среде.

Взаимодействие ортофенилендиамина (а2) с CS₂ можно осуществить с использованием, например, способа, описанного в J. Org. Chem., 19: 631-637, 1954, или в J. Med. Chem., 36: 1175-1187, 1993 (раствор в EtOH).

Взаимодействие тиобензимидазола (а3) и галогензамещенного эфира (а4) можно осуществить в соответствии с условиями обычного S-алкилирования, например, в присутствии основания, такого как NaH, Et₃N, NaOH или К₂СО₃, при температуре от 0 до 200С при перемешивании.

Взаимодействие тиобензимидазола (а5) и галогензамещенного производного (а6) можно осуществить в соответствии с условиями обычного N-алкилирования или N-ацилирования, например в присутствии основания, такого как NaH, Et₃N, NaOH или К₂СО_3, при температуре от 0 до 200С при перемешивании.

Для удаления защитной карбоксигруппы R³ используют предпочтительно метод гидролиза с использованием щелочи, такой как гидроксид лития, или кислоты, такой как трифторуксусная кислота.

В соответствии с указанным способом синтеза (В) аминогруппу производного 2-нитроанилина (а1) можно защитить группой L и получить (b1). Это соединение вводят во взаимодействие с галогензамещенным производным (а6), и получают (b2) с последующим удалением защитной группы L и получением (b3). Нитрогруппу в (b3) восстанавливают, и получают производное ортофенилендиамина (b4). Его вводят во взаимодействие с CS₂, и получают соединение (b5), с которым вводят во взаимодействие галогензамещенный эфир (а4), и получают (а7), которое можно гидролизовать и получить производное бензимидазола согласно настоящему изобретению. С другой стороны, также можно получить непосредственно соединение (b3), если ввести во взаимодействие с галогензамещенным производным (а6) или производным альдегида (b6) производное 2-нитроанилина (а1) без защитной группы. В качестве защитной группы L можно назвать трифторацетильную группу, ацетильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензильную группу и подобные группы. Взаимодействие производного 2-нитроанилина (а1) и производного альдегида (b6) можно осуществить в соответствии с условиями обычного гидроаминирования с использованием восстановителя, такого как комплексный гидрид, например LiAlH₄, NaBH₄, NaB₃CN, NаВ₃CN, NaBH(ОАс)₃, и т.п., или диборан, в растворителе, таком как этанол, метанол и дихлорметан, при температуре от 0 до 200С. Другие реакции можно осуществить так же, как описано в способе (А).

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где Е представляет собой СООН, m равен 0 и G представляет собой амидную связь, можно получить с помощью способа синтеза (С), описанного ниже (см. в конце описания).

В приведенных на схеме способа синтеза (С) формулах Q представляет метиленовую группу, фениленовую группу и т.п., и Z представляет галоген. R¹, R², R³, A, J и Х имеют значения, указанные выше, при условии, что ³ представляет собой защитную группу, такую как этильная группа, метильная группа и т.п., неактивную в кислой среде.

В соответствии с указанным способом, галогензамещенный сложный трет-бутиловый эфир (c1) вводят во взаимодействие с тиобензимидазолом (а5) и получают соединение (с2), которое подвергают гидролизу в кислой среде и получают (с3). Это соединение вводят во взаимодействие с амином (с4) и получают (с5), которое подвергают гидролизу и получают производное бензимидазола согласно настоящему изобретению.

Амидирование-конденсацию можно осуществить обычным способом с использованием агента конденсации. В качестве агента конденсации можно назвать DCC, DIPC, EDC=WSCl, WSCIHCl, ВОР, DPPA и т.п., который можно использовать один или в сочетании с HONSu, HOBt, HOOBt и т.п. Эту реакцию можно осуществить в подходящем растворителе, таком как ТГФ, хлороформ, трет-бутанол и т.п., при температуре от 0 до 200С. Другие реакции можно осуществить так, как описано в способе синтеза (А).

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где Е представляет собой СООН, m равен 0 и G представляет собой простую эфирную связь, можно получить с помощью способа синтеза (D), описанного ниже (см. в конце описания).

В приведенных на схеме способа синтеза (D) формулах Z представляет галоген, и R¹, R², R³, A, J и Х имеют значения, указанные выше.

В соответствии с указанным способом тиобензимидазол (а5) вводят во взаимодействие, например, с галогензамещенным спиртом (d1) и получают соединение (d2). Его вводят во взаимодействие с производным фенола (d3) и получают простой эфир (d4), который подвергают гидролизу и получают производное бензимидазола (а8) согласно настоящему изобретению.

Этерификацию можно осуществить с использованием фосфина, такого как трифенилфосфин и трибутилфосфин, и азосоединения, такого как DEAD и TMAD, в подходящем растворителе, таком как N-метилморфолин и ТГФ, при температуре от 0 до 200С по реакции Мицунобу или аналогичным ей реакциям. Другие реакции можно осуществить так, как описано в способе синтеза (А).

Производное тиобензимидазола (1) согласно настоящему изобретению, где Е представляет собой тетразол и m равен 0, можно получить с помощью способа синтеза (Е), описанного ниже (см. в конце описания).

В приведенных на схеме способа синтеза (Е) формулах R¹, R², A, G, J и Х имеют значения, указанные выше.

Нитрил (е1) вводя

Производное тиобензимидазола и содержащие его фармацевтические композиции

Патент 2237663