Новые соли морфолинобензамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Новые соли морфолинобензамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединения формулы (I) или сольватам указанной соли, в которых соединение формулы (I) находится в виде (R)-энантиомера, (S)-энантиомера или рацемата. Описывается фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I или сольват указанной соли, в которой соединение формулы I находится в виде (R)-энантиомера, (S)-энантиомера или рацемата

при условии, что

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидро-(2S,3S)-тартрат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,1,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидро-(2R,3R)-тартрат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидбензолсульфонат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидро-1,2-этандисульфонат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидромалеат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидросульфат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамид-D-глюконат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидросукцинат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидметансульфонат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидро-(S)-малеат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамиддигидроцитрат и

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидрохлорид

исключаются. Также описываются фармацевтическая композиция на основе солей и/или сольватов по п.1-9, обладающая селективным действием на подгруппу рецепторов 5-гидрокситриптамина, способ лечения, основанный на использовании солей и/или сольватов по п.1-9, и способ получения соли или сольвата соединения формулы I. Технический результат – получены новые соли и сольваты биологически активных соединений. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамида в виде (R)-энантиомера, (S)-энантиомера или рацемата или в виде сольватов указанных солей, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соли или сольваты, и к использованию указанных активных солей или сольватов в терапии.

Цель изобретения заключается в предложении соединений для терапевтического использования, особенно соединений, обладающих селективным действием на подгруппу рецепторов 5-гидрокситриптамина, обозначаемых h5-НТ_1B-рецептором (прежнее название h5-НТ_1D-рецепторы) у млекопитающих, включая человека, причем из этих соединений легко изготовить фармацевтические композиции.

Кроме того, цель изобретения состоит в предоставлении соединений с терапевтическим действием при оральном введении.

Предшествующий уровень техники

Различные классы пиперазинилзамещенных производных бензанилида в качестве антагонистов 5-НТ_1D описываются, помимо прочего, в ЕР 533266, ЕР 533267, ЕР 533268, GB 2273930 и WO 95/11243.

WO 94/13659 описывает крайне широкий класс конденсированных бензосоединений, имеющих пара-замещенные радикалы пиперидила или пиперазинила в ароматическом кольце, причем заявляется, что указанный класс соединений связывается с 5-HT_1A-рецептором.

WO 94/21619 описывает полностью ароматическую нафталиновую циклическую систему, которая может быть замещена пиперидильной или пиперазинильной группой, причем также заявляется, что указанные соединения являются сильными агонистами и антагонистами серотонина (5-HT₁).

ЕР 402923 описывает замещенные 2-аминоалкилом или алкленароматической группой производные 1,2,3,4-тетрагидронафталина, имеющие дополнительное замещение азотом в 5 положении тетралинового кольца, причем указанные соединения действуют как агонисты допамина.

Предпосылки изобретения

Различные расстройства центральной нервной системы, такие как депрессия, страх и т.д., как оказывается, предполагают повреждение нейротрансмиттеров норадреналина (NA) и/или 5-гидрокситриптамина (5-НТ), последний также известен как серотонин. Считается, что лекарственные препараты, наиболее часто используемые для лечения депрессии, действуют, улучшая передачу нервного импульса от любого или обоих данных физиологических агонистов. Оказывается, что увеличение 5-НТ нейротрансмиссии, прежде всего, воздействует на подавленное настроение и страх, тогда как увеличение норадреналиновой нейротрансмисии действует на симптомы заторможенности, встречающиеся у пациентов, подверженных депрессии.

Полагают, что активность серотонина, или 5-НТ, подразумевается во многих различных типах психических расстройств. Например, полагают, что увеличение активности 5-НТ связано со страхом, в то время как уменьшение выделения 5-НТ связано с депрессией. Кроме того, серотонин вовлечен в такие различные состояния, как расстройства питания, желудочно-кишечные расстройства, сердечно-сосудистая регуляция и сексуальное поведение.

Соединения формулы I, описываемые ниже, в основной форме имеют крайне низкую растворимость в воде и медленную скорость высвобождения, причем скорость высвобождения зависит от рН, т.е. скорость является разной в желудке и кишечнике. С точки зрения фармацевтической композиции очень трудно растворить основание достаточно быстро и поддерживать его в растворенном виде в желудочном соке, пока не поглотиться достаточное количество вещества.

5-НТ рецепторы

Различные воздействия 5-НТ могут быть связаны с фактом, что серотонергические нейроны стимулируют выделение нескольких гормонов, например кортизола, пролактина, -эндорфина, вазопрессина и других. Оказывается, что выделение каждого из этих дополнительных гормонов регулируется на специфической основе несколькими различными подтипами рецепторов 5-НТ (серотонина). С помощью методов молекулярной биологии до настоящего времени эти рецепторы были классифицированы как 5-HT₁, 5-HT₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅, 5-НТ₆ и 5-HT₇, причем 5-HT₁ рецептор далее подразделяется на 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-НТ_1D, 5-HT_1E и 5-HT_1F подтипы. Каждый подтип рецептора вовлечен в различную функцию серотонина и имеет различные свойства.

Регулирование передачи нервного импульса 5-НТ

Выделение 5-НТ на нервных окончаниях регулируется обратной связью двумя подтипами 5-НТ рецепторов. Ингибиторные 5-HT_1A ауторецепторы находятся на клеточных телах в линии соединения ядер, которые при стимулировании 5-НТ уменьшают продолжительность импульса в 5-НТ нейронах, посредством чего уменьшая выделение 5-НТ на нервных окончаниях. Другой подтип ингибиторных 5-НТ рецепторов размещается на 5-НТ нервных окончаниях, h5-HT_1B рецепторы (в грызунах r5-HT_1B рецепторы), которые регулируют синаптическую концентрацию 5-НТ, контролируя выделяющееся количество 5-НТ. Антагонист данных концевых ауторецепторов, таким образом, увеличивает количество 5-НТ, выделенное нервными импульсами, что было показано в экспериментах как in vitro, так и in vivo.

Использование антагониста концевых h5-HT_1B ауторецепторов, соответственно, будет увеличивать синаптическую 5-НТ концентрацию и улучшать передачу нервного импульса в 5-НТ системе. Таким образом, это будет создавать антидепрессивное действие, делая его полезным в качестве лекарственного препарата для лечения депрессии.

Существуют также другие локализации h5-HT_1B подтипа рецептора. Оказывается, что огромная часть данных постсинаптических рецепторов находится на нервных окончаниях других нейронных систем (так называемые гетерорецепторы). Так как h5-HT_1B рецептор является посредником ингибирующей реакции, антагонист данного подтипа рецептора также может увеличить выделение других нейротрансмиттеров, отличных от 5-НТ.

Соединения, обладающие h5-HT_1B активностью, согласно хорошо известным и признанным фармакологическим тестам, могут быть разделены на полные агонисты, частичные агонисты и антагонисты.

Описание изобретения

Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении соединений, обладающих селективным действием на h5-HT_1B рецептор, предпочтительно антагонистическими свойствами, а также имеющих хорошую биологическую доступность и из которых можно легко изготовить фармацевтические композиции. Соединения по изобретению неожиданно решили вышеуказанную проблему, поскольку они достаточно быстро растворяются и поддерживаются в растворенном виде в желудочном соке после того, как абсорбируется достаточное количество вещества.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I или сольваты указанной соли, в которых соединение формулы I находится в виде (R)-энантиомера, (S)-энантиомера или рацемата

при условии, что

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидро-(2S,3S)-тартрат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидро-(2R,3R)-тартрат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидбензолсульфонат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидро-1,2-этандисульфонат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидромалеат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидросульфат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамид-D-глюконат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидросукцинат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидметансульфонат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидро-(S)-малеат,

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамиддигидроцитрат и

(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидгидрохлорид

исключаются, причем соли проявляют сильное селективное действие на h5-HT_1B-рецептор, из них легко изготовить фармацевтические композиции, и они также показывают достаточную биодоступность при оральном приеме.

Предпочтительными энантиомерами являются (R)-энантиомеры.

Предпочтительными соединениями являются (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамид-L-лактат, (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамиддигидробромид, (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамидмоногидробромид, (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]-4-морфолинобензамиддигидрохлорид.

Для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты по настоящему изобретению можно использовать как органические, так и неорганические кислоты. Примерами кислот являются серная, азотная, фосфорная, щавелевая, хлористоводородная, муравьиная, бромистоводородная, лимонная, уксусная, молочная, винная, дибензоилвинная, диацетилвинная, памовая, этандисульфоновая, сульфаминовая, янтарная, пропионовая, гликолевая, яблочная, глюконовая, пировиноградная, фенилуксусная, 4-аминобензойная, антраниловая, салициловая, 4-аминосалициловая, 4-гидроксибензойная, 3,4-дигидроксибензойная, 3,5-дигидроксибензойная, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, сульфаниловая, нафталинсульфоновая, аскорбиновая, циклогексилсульфаминовая, фумаровая, малеиновая и бензойная кислоты. Соединение формулы I может образовать геми-, моно-, полуторные, ди- или тройные соли или любую другую промежуточную комбинацию солей вышеуказанных кислот, если они подходят. Эти соли легко получить способами, известными из уровня техники.

Предпочтительными сольватами по данному изобретению являются гидраты. Другие сольваты можно получить из растворителей, таких как этилацетат, этанол или ацетон. Сольваты солей легко получить способами, известными из уровня техники.

Фармацевтические композиции

Во втором аспекте настоящее изобретение предлагает легко изготовляемые фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или сольвата указанной соли в виде энантиомера или рацемата, или комбинации таких солей и/или сольватов, необязательно вместе с разбавителями, наполнителями или инертными носителями.

В соответствии с настоящим изобретением соединение по изобретению будет обычно вводиться орально, ректально или инъекцией, в виде фармацевтической препаративной формы, включающей активный ингредиент, либо в виде фармацевтически приемлемой нетоксичной аддитивной соли кислоты, например гидрохлоридов, гидробромидов, лактатов, ацетатов, фосфатов, сульфатов, сульфаматов, цитратов, тартратов, оксалатов и аналогичных, либо в виде сольвата такой соли в фармацевтически приемлемой дозированной форме. Дозированная форма может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий препарат. Обычно активное вещество будет составлять между 0,1 и 99% от массы препарата, более конкретно между 0,5 и 20% от массы препаратов, предполагаемых для инъекции, и между 0,2 и 50% от массы препаратов, подходящих для орального введения.

Чтобы изготовить фармацевтические препаративные формы, содержащие соединение по изобретению, в дозированных единицах для орального использования, выбранное соединение можно смешать с твердым наполнителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, производными целлюлозы, связующим веществом в виде желатина или поливинилпирролидона, и смазывающим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и аналогичное, и затем прессовать в таблетки. Если требуются таблетки с оболочкой, ядра, приготовленные, как описано выше, можно покрыть концентрированным раствором сахара, который содержит, например, аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и аналогичное. Альтернативно таблетки можно покрыть полимером, известным специалисту в данной области, растворенным в легколетучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. К этим покрытиям можно добавить красители, чтобы легко различать таблетки, содержащие отличающиеся активные вещества или различные количества активного соединения.

Для изготовления мягких желатиновых капсул активное вещество можно смешать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества, используя любые указанные выше наполнители для таблеток, например лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин), производные целлюлозы или желатин. Кроме того, жидкими или полутвердыми лекарственными препаратами можно заполнять твердые желатиновые капсулы.

Дозированные лекарственные формы для ректального введения могут представлять собой растворы или суспензии, или могут быть приготовлены в форме суппозиториев, включающих активное вещество в смеси с нейтральной жирной основой, или желатиновых ректальных капсул, включающих активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом. Жидкие препараты для орального введения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих примерно от 0,1% до примерно 20% по массе активного вещества, описываемого здесь, причем остатком является сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие наполнители, известные специалисту в данной области.

Растворы для парентерального введения инъекцией можно приготовить в виде водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества предпочтительно с концентрацией примерно от 0,1% до примерно 10% по массе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие вещества и/или буферные агенты и могут быть удобно предоставлены в ампулах с различными унифицированными дозами.

Подходящие дневные дозы соединения по изобретению при терапевтическом лечении людей равны примерно 0,01-100 мг/кг массы тела при пероральном введении и 0,001-100 мг/кг массы тела при парентеральном введении.

Соединение по изобретению можно использовать в комбинации с ингибитором повторного поглощения 5-НТ, таким как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, сертралин, алапроклат или флувоксамин, предпочтительно пароксетин или циталопрам. Другой возможной комбинацией является использование соединения по изобретению вместе с ингибитором моноаминоксидазы, таким как моклобемид, транилципрамин, брофаромид или фенелзин, предпочтительно моклобемид или фенелзин. Другой возможной комбинацией является соединение по изобретению вместе с 5-HT_1А веществом-антагонистом, таким как соединения, описываемые в WO 96/33710, предпочтительно (R)-5-карбамоил-3-(N,N-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран.

Медицинское и фармацевтическое использование

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предлагает использование соединений по изобретению в терапии в качестве антагонистов h5-HT_1B, частичных или полных агонистов, предпочтительно в качестве антагонистов, и использование для лечения расстройств, опосредованных 5-гидрокситриптамином. Примерами таких расстройств являются расстройства ЦНС, такие как депрессия (депрессия, основное депрессивное расстройство, основные депрессивные приступы, дистимия, сезонное аффективное расстройство, депрессивные фазы биполярного расстройства), страх (навязчивый судорожный синдром, панические расстройства с/без агорафобией, социальная фобия, специфическая фобия, расстройство, связанное с генерализованным страхом, нарушения, связанные с посттравматическим стрессом), расстройства, связанные с изменением личности (нарушения импульсного контроля, трихотилломания), ожирение, анорексия, булимия, предменструальный синдром, сексуальные расстройства, алкоголизм, табачная зависимость, аутизм, дефицит внимания, нарушение, связанное с повышенной активностью, мигрень, нарушения памяти (снижение памяти, связанное с возрастом, пресенильное и старческое слабоумие), патологическая агрессия, шизофрения, эндокринные расстройства (например, повышенное содержание молочной кислоты в крови), инсульт, дискинезия, болезнь Паркинсона, нарушения терморегуляции, боль, гипертензия. Другими примерами расстройств, где медиатором выступает гидрокситриптамин, являются недержание мочи, вазоспазм и контроль роста опухолей (например, рака легкого).

Способы получения

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений по изобретению.

Способы получения промежуточных соединений

(i) Бензилированием соединения формулы II либо в виде рацемата, либо в виде энантиомера

подходящим реагентом для бензилирования, например галогенидом бензила, таким как бромистый бензил или хлористый бензил, или активированным спиртом, например, бензилзилатом или бензилтозилатом, можно получить соединение формулы III. Реакцию можно проводить, используя соль или основание соединения II в соответствующем растворителе, например N,N-диметилформамиде, ацетоне или ацетонитриле, с соответствующим основанием, например NaOH, NaHCO₃, К₂СО₃ или триалкиламином, таким как триэтиламин, при температуре в диапазоне от 20 до 150С. Присутствие подходящего катализатора, например йодида калия или йодида натрия, может увеличить скорость реакции.

(ii) Деметилированием соединения формулы III

обработкой соединением с кислотным реагентом, таким как водный раствор HBr, HI, НВr/СН₃СООН, ВВr₃, АlСl₃, пиридин-HCl, или основным нуклеофильным реагентом, таким как CH₃C₆H₄S^- или С₂Н₅S^-, в подходящем растворителе получают соединение формулы IV. Подходящими растворителями могут являться метиленхлорид или хлороформ, и реакция может происходить между -78 и +60С.

(iii) Конверсию соединения формулы IV в соединение формулы V

проводят реакцией с соединением формулы VI

где Х обозначает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или алкан- или аренсульфонилоксигруппу, такую как п-толуолсульфонилоксигруппу, и R_a и R_b представляют собой водород или низшую алкильную группу, например метил. Процесс можно осуществлять с солью соединения формулы IV, полученной реакцией с основанием, таким как К₂СО₃, Na₂СО₃, КОН, NaOH, BuLi или NaH. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, например апротонном растворителе, таком как диоксан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, бензол или петролейный эфир, и реакция может протекать между 20 и 150С.

(iv) Перегруппировку соединения формулы V в соединение формулы VII

можно проводить в подходящем растворителе, например апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диоксан, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, тетрагидрофуран или триамид гексаметилфосфорной кислоты, с соответствующим основанием, например K₂СО₃, КОН, трет-бутоксид калия или NaH, при температуре в диапазоне 20 и 150С.

Присутствие в растворителе сорастворителя, такого как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидон или триамид гексаметилфосфорной кислоты, в соответствующей концентрации может увеличить скорость реакции.

(v) Гидролиз соединения формулы VII в соединение формулы VIII можно проводить в кислых условиях, используя кислоты, такие как H₂SO₄, HCl или НВr, в подходящем растворителе, например H₂O, этаноле, метаноле или их смесях, и реакция может протекать между 20 и 100С, или в щелочных условиях, используя основания, такие как NaOH или КОН, в подходящем растворителе, например Н₂O, этаноле, метаноле или их смесях, и реакция может протекать между 20 и 100С.

(vi) Конверсию соединения формулы VIII в соединение формулы IX

можно выполнить проведением реакции с соединением формулы X

Процесс можно проводить в подходящем растворителе, например апротонном/безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид в присутствии связующего реагента, такого как N,N’-карбонилдиимидазол, и реакция может протекать между 20 и 130С. После реакции осуществляют восстановление имида подходящим восстанавливающим агентом, например LiAlH₄, в соответствующем растворителе, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температуре между 20С и температурой дефлегмации.

(vii) Галогенирование соединения формулы IX

для получения соединения формулы XI можно проводить электрофильным замещением на ароматической группе, используя подходящие для галогенирования реагенты, такие как Br₂, Cl₂, I₂, ICl или SO₂Cl₂. Реакцию можно проводить, используя соединение IX в виде соли или основания в соответствующем растворителе, например уксусной кислоте, смеси HCl/этанол или воде в присутствии или без подходящего основания, например ацетата щелочного металла, такого как ацетат натрия, и при температуре реакции между -20С и комнатной температурой.

(viii) Конверсию соединения формулы XI в соединение формулы XII можно выполнить металлогалогенной реакцией обмена в соответствующем безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, используя подходящие алкиллитиевые или металлические, например бутиллитиевые, литиевые или магниевые стружки, после чего следует обработка йодистым метилом, и реакцию можно проводить при температуре реакции в диапазоне от -78С до комнатной температуры, с последующим расщеплением бензильных групп гидрированием над соответствующим катализатором, содержащим палладий, родий, платину или никель, в подходящем растворителе, например уксусной кислоте или этаноле, и при температуре реакции между 20 и120С.

Способ получения конечного продукта

Другая цель изобретения заключается в способе получения соединения по изобретению ацилированием соединения формулы XII

активированной 4-морфолинбензойной кислотой и реакцией основания с органической или неорганической кислотой для получения соли в сольватированной или несольватированной форме.

Таким образом, ацилирование можно проводить реакцией соединения формулы XII с кислым хлоридом или кислым бромидом 4-морфолинбензойной кислоты в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен или хлороформ, с подходящим основанием, например триалкиламином, таким как триэтиламин, при температуре между -20С и температурой дефлегмации, или активируя карбоксикислотную функцию в 4-морфолинбензойной кислоте активирующим реагентом, таким как N,N’-карбонилдиимидазол, N,N’-дициклогексилкарбодиимин или дифенилфосфинхлорид, используя или не используя подходящее основание, такое как N-метилморфолин, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран, и реакцию можно осуществлять при температуре между 20 и 150С.

Далее, фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I можно получить реакцией основания с соответствующей кислотой в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол, этанол или 2-пропанол, или другом соответствующем растворителе, таком как вода, этилацетат, гексан, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, хлороформ или их смеси. Процесс можно проводить при различных температурах между -30C и температурой дефлегмации. Образовавшаяся в вышеописанном способе соль может быть получена в виде сольвата.

Рабочие примеры

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.

Пример 1

(R)-2-N,N-Дибензиламино-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин

К раствору (R)-8-метокси-2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина гидрохлорида (24 г, 0,11 моль) в ацетонитриле (600 мл) добавляют карбонат калия (53 г, 0,39 моль), йодид калия (каталитическое количество) и бромистый бензил (34 мл, 0,28 моль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение периода, равного 35 часам.

После того как осадок отфильтруют и ацетонитрил удалят вакуумированием, остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу отделяют, сушат (Na₂SO₄) и выпаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищают на колонке с силикагелем, используя смесь гексан/этилацетат (3:1) в качестве элюента. Выход 36 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. Т_пл.=105-107С; []²¹_D +124 (с 1,0; хлороформ); МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 357 (100, M⁺).

Пример 2

(R)-7-N,N-Дибензиламино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтол

(R)-2-N,N-Дибензиламино-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин (43 г, 0,12 моль) растворяют в диэтиловом эфире (800 мл) и по каплям добавляют избыток эфирного раствора НСl. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получая твердое белое вещество. Этот неочищенный продукт (42 г, 0,11 моль) растворяют в безводном метиленхлориде (1 л) и охлаждают до -60С. К раствору по каплям добавляют трибромид бора (16 мл, 0,15 моль), растворенный в безводном метиленхлориде (100 мл). Температуре реакции дают достигнуть -5С и поддерживают ее в течение ночи. К охлажденному на ледяной бане раствору по каплям добавляют 2 М водный раствор гидроксида аммония, и смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получая неочищенный остаток. Хроматография на силикагеле (элюент: метиленхлорид) дает 34 г (93% выход) указанного в заголовке соединения в виде вязкого прозрачного масла. []²¹_D +118 (с 1,5; хлороформ); МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 343 (53, М⁺).

Пример 3

(R)-2-(7-N,N-Дибензиламино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтилокси)-2-метилпропанамид

(R)-2-N,N-Дибензиламино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтол (10 г, 29 ммоль) перемешивают в безводном диоксане (150 мл) с гидридом натрия (80% в масле, 0,96 г, 32 ммоль) в течение 1 часа. Добавляют 2-бром-2-метилпропанамид (4,8 г, 29 ммоль, описанный Coutts I.G.C.; Southcott M.R. J. Chem. Soc. Perkin. Trans.1, 1990, 767-770), и реакционную смесь нагревают при 100С в течение 2,5 часов. После охлаждения осажденный бромид натрия отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и выпаривают, получая неочищенный продукт, который очищают на колонке с силикагелем, используя метиленхлорид в качестве элюента. Выход 9,6 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. _пл.=125-126С; []²¹_D +98 (с 1,1; хлороформ); МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 428 (13, М⁺).

Пример 4

(R)-N-(7-N,N-Дибензиламино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид)

К раствору (R)-2-(7-N,N-дибензиламино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтилокси)-2-метилпропанамида (9,1 г, 21 ммоль) в безводном 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидоне (10 мл) и сухом N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляют гидрид натрия (80% в масле, 1,4 г, 47 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 130С в течение 8 часов. Раствор выливают в смесь льда и воды и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и выпаривают в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: хлороформ/этанол, насыщенный NН₃; 100:0,5) дает 7,6 г (84% выход) в виде белых кристаллов. Т_пл.=134-135С; []²¹_D +130 (с 1,1; хлороформ); МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 428 (1, М⁺).

Пример 5

(R)-2-N,N-Дибензиламино-8-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин

(R)-N-(7-N,N-Дибензиламино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид) (7,4 г, 17 ммоль) растворяют в смеси этанола (200 мл) и 20% водного раствора НСl (300 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Этанол выпаривают в вакууме, оставшийся раствор дважды промывают диэтиловым эфиром и охлаждают на ледяной бане. После подщелачивания 45% водным раствором гидроксида натрия смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и выпаривают в вакууме. Очистка на колонке с силикагелем, использующая в качестве элюента хлороформ, дает 3,8 г (76% выход) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. []²¹_D +124 (с 0,9; хлороформ); МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 342 (92, М⁺).

Пример 6

(R)-1-(7-N,N-Дибензиламино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)-4-N-метилпиперазин-2,6-дион

К перемешиваемой суспензии метилиминодиуксусной кислоты (2,7 г, 18 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (250 мл) добавляют 1,1’-карбонилдиимидазол (6,0 г, 37 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем добавляют (R)-2-N,N-дибензиламино-8-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5,7 г, 17 ммоль) и перемешивание при кипячении с обратным холодильником продолжают в течение 17 часов. Добавляют дополнительное количество 1,1’-карбонилдиимидазола (2,9 г, 18 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение еще 17 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ/этанол, насыщенный NH₃ (100:0,5) в качестве элюента. Выход 6,6 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде масла. []²¹_D +90 (с 0,52; хлороформ); МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 453 (8, M⁺).

Пример 7

(R)-2-N,N-Дибензиламино-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин

(R)-1-(7-N,N-Дибензиламино-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)-4-метилпиперазин-2,6-дион (1,4 г, 3,1 ммоль) добавляют к суспензии литийалюминийгидрида (0,57 г, 15 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (70 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакцию гасят, добавляя воду (0,60 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,60 мл) и снова воду (1,8 мл). Смесь фильтруют, сушат (Na₂SO₄) и выпаривают в вакууме. Очистка на колонке с силикагелем, использующая смесь хлороформ/этанол, насыщенный NН₃ (100:2) в качестве элюента, дает 1,0 г (79% выход) указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла. []²¹_D +53 (с 0,5; хлороформ); МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 425 (2, М⁺).

Пример 8

(R)-5-Бром-2-N,N-дибензиламино-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин

К раствору (R)-2-N,N-дибензиламино-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (2,8 г, 6,5 ммоль) и ацетата натрия (6,8 г, 83 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) одной порцией добавляют бром (370 мл, 7,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Растворитель выпаривают в вакууме и остающееся твердое вещество распределяют между водой и метиленхлоридом и охлаждают на ледяной бане. Водную фазу подщелачивают 2 М водным раствором гидроксида натрия и фазы разделяют. Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищают на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ/этанол, насыщенный NН₃ (100:2) в качестве элюента. Выход 2 г (61%) вязкого коричневого масла; МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 503 и 505 (0,6, М⁺).

Пример 9

(R)-2-N,N-Дибензиламино-5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин

(R)-2-N,N-Дибензиламино-5-бром-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (16 г, 0,31 моль) растворяют в свежеперегнанном тетрагидрофуране (300 мл) и охлаждают до -78С под аргоном. К раствору по каплям добавляют н-бутиллитий (19 мл, 1,6 М в гексане, 0,31 моль) в течение 45 мин при максимальной температуре -76С. Темно-зеленый раствор перемешивают в течение дополнительных 20 минут. По каплям добавляют раствор метилйодида (1,9 мл, 0,31 моль) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (10 мл) в течение 25 минут при максимальной температуре -74С, до исчезновения зеленой окраски. Реакционную смесь перемешивают при -78С в течение 50 мин и при 0С в течение 50 мин. Реакцию гасят изопропиловым спиртом (3 мл) и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом (300 мл) и Н₂О (30 мл), фазы разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли (рассолом) (30 мл). После сушки (Na₂SO₄) и выпаривания растворителя в вакууме получают 15 г неочищенного продукта. Очистка на хроматографической колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетат/триэтиламин (100:1) в качестве элюента дает 11 г (82% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. МСЭУ (70 эВ) m/z (относительная интенсивность) 439 (5, М⁺); []²²_D +86