2237671 - Способ и сложноэфирные производные, используемые для получения цефалоспоринов

Способ и сложноэфирные производные, используемые для получения цефалоспоринов

Реферат

Изобретение относится к новому способу получения 3-замещенных цефалоспоринов формулы (I):

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил, Х представляет собой галоген; включающий стадии: а) циклизации триметилфосфинового соединения формулы (IIIа):

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил, R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил; в растворителе с образованием соединения формулы (II):

где R¹ представляет собой пара-нитробензил или аллил; R² выбран из группы, включающей С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил и дитианил; и b) взаимодействия указанного соединения формулы (II) с кислотой. Изобретение также относится к соединениям формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (V) и формулы (VI), используемым в описанном способе. Технический результат - полученные соединения обладают такими благоприятными свойствами как кристаллическая форма и высокий энантиомерный избыток (е.е.). 6 н. и 11 з. п. ф-лы, 1 табл.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к новым способам получения пара-нитробензиловых сложных эфиров и аллиловых сложных эфиров, используемых для получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении. Настоящее изобретение также относится к новым способам получения вышеуказанных пара-нитробензиловых эфиров и аллиловых сложных эфиров с использованием триметилфосфина. Настоящее изобретение также относится к цефалоспоринам, замещенным циклическим эфиром в 3-положении. Указанные соединения обладают некоторыми преимущественными свойствами, такими как кристаллическая форма и высокий энантиомерный избыток (э.и.).

3-замещенные циклическим эфиром цефалоспорины, полученные способами настоящего изобретения, обладают пролонгированной и высокой антибактериальной активностью, а также хорошей абсорбцией при парентеральном введении человеку и животным. 3-замещенные циклическим эфиром цефалоспорины, полученные способами настоящего изобретения, содержат циклический эфирный заместитель в 3-положении цефалоспоринового ядра.

В GВ 1405758 описаны альтернативные способы получения некоторых 3-замещенных циклическим эфиром цефалоспоринов.

В работе J. Antibiotics (1994), vol.47(2), страница 253 и в WO 92/01696 также описаны альтернативные способы получения соединений формулы (I), определенных ниже, и соединений, используемых в указанных способах.

В патентах Соединенных Штатов №№6020329 и 6077952 описаны соли, полиморфы, сольваты и гидраты цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении.

В патенте США №6001997 описаны альтернативные способы получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении.

В предварительной заявке на патент США, озаглавленной “Coupling Process And Intermediates Useful For Preparing Cephalosporins” и поданной 30 ноября 2000 г., описаны промежуточные соединения и способы получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении.

Все вышеуказанные публикации, патенты и патентные заявки во всей своей полноте включены в настоящее описание путем ссылки.

Авторами настоящего изобретения было описано новое соединение формулы (IIIа), определенное ниже и используемое для получения соединений формулы (I), определенного ниже. Авторами настоящего изобретения также был описан способ получения указанных соединений формулы (I) с высоким выходом.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; Х представляет галоген, выбранный из группы, состоящей из брома, хлора, фтора и йода, предпочтительно, хлор; включающему:

а) циклизацию триметилфосфинового соединения (IIIа):

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; в растворителе с образованием соединения формулы (II)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и

R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил;

и, если это необходимо, то

b) взаимодействие указанного соединения формулы (II) с кислотой с получением указанного соединения формулы (I).

Используемый здесь термин “алкил”, означает, если это не оговорено особо, насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные фрагменты малекулы или их комбинации. Алкильные группы, если они присутствуют, могут быть, но необязательно, замещены подходящим заместителем.

Используемый здесь термин “циклоалкил”, если это не оговорено особо, означает моно- или бициклическое карбоциклическое кольцо (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклопентенил, циклогексенил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил и бицикло[5.2.0]нонанил и т.п.), необязательно содержащее 1 или 2 двойных связи и необязательно замещенное 1-3 подходящими заместителями, определенными ниже, такими как фтор, хлор, трифторметил, (С_1-4)алкокси, (С_6-10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С_1-4)алкил, а более предпочтительно, фтор, хлор, метил, этил и метокси.

Используемый здесь термин “алкокси” означает О-алкильные группы, где “алкил” определен выше.

Используемый здесь термин “галоген”, если это не оговорено особо, означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, бром или хлор.

Используемый здесь термин “арил”, если это не оговорено особо, означает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода после удаления одного или нескольких атомов водорода, такой как фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 подходящими заместителями, такими как фтор, хлор, циано, нитро, трифторметил, (С_1-6)алкокси, (С_6-10)арилокси, (С_3-8)циклоалкилокси, трифторметокси, дифторметокси или (С_1-6)алкил.

Используемый здесь термин “гетероарил”, если это не оговорено особо, означает органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения после удаления одного или нескольких атомов водорода, такой как бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1-бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птерининил, пуринил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, где указанный (С_1-10)гетероарил необязательно замещен по любому кольцевому атома углерода, способному образовывать дополнительную связь одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, СN, ОН, (С_1-4)алкила, (С_1-4)перфторалкила, (С_1-4)перфторалкокси, (С_1-4)алкокси и (С_3-8)циклоалкилокси. Вышеуказанные группы, полученные из вышеуказанных соединений, могут иметь С- или N-присоединения, если это возможно. Так, например, группа, полученная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединение) или пиррол-3-ил (С-присоединение).

Используемый здесь термин “гетероциклил”, если это не оговорено особо, означает органический радикал, полученный из неароматического гетероциклического соединения после удаления одного или нескольких атомов водорода, такой как 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азетидинил, дигидрофуранил, дигидропиранил, дигидротиенил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,4-дитианил, гексагидроазепинил, гексагидропиримидин, имидазолидинил, имидазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, хинолизинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тиоксанил и тритианил. Вышеуказанные группы, полученные из описанных выше соединений, могут быть С-присоединенными или N-присоединенными, если это возможно. Так, например, группа пиперидина, может представлять собой пиперидин-1-ил (N-присоединенный) или пиперидин-4-ил (С-присоединенный). Вышеуказанные группы, полученные из вышеперечисленных соединений, могут быть, но необязательно, замещены, если это возможно, подходящим заместителем, таким как оксо, F, Cl, Br, СN, ОН, (С_1-4)алкил, (С_1-4)перфторалкил, (С_1-4)перфторалкокси, (С_1-4)алкокси или (С_3-8)циклоалкилокси.

Термин “подходящий заместитель” означает химически и фармацевтически приемлемую функциональную группу, то есть группу, которая не влияет на ингибирующую активность соединений настоящего изобретения. Подходящие заместители могут быть выбраны рутинным способом, известным специалистам. Иллюстративными примерами подходящих заместителей являются, но не ограничиваются ими, галогены, перфторалкильные группы, перфторалкоксигруппы, алкильные группы, гидроксигруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, алкоксигруппы, арильные или гетероарильные группы, арилокси- или гетероарилоксигруппы, аралкильные или гетероаралкильные группы, аралкокси- или гетероаралкоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы, алкил- и диалкиламиногруппы, карбамоильные группы,алкилкарбонильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфонильные группы, арилсульфонильные группы и т.п.

Термин “соли” означает фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли соединений формулы (I).

Кислотами, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеуказанных основных соединений настоящего изобретения, являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат [то есть, 1,1’-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)].

Основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей указанных соединений формулы (I), которые являются кислотными по своей природе, представляют собой основания, образующие нетоксичные основные соли с указанными соединениями. Такими нетоксичными основными солями являются, но не ограничиваются ими, соли, образованные указанными фармакологически приемлемыми катионами, такими как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия), катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния) и аммоний, или соли присоединения водорастворимых аминов, таких как N-метилглюкамин (меглумин), низший алканоламмоний и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.

Некоторые соединения формулы (I) содержат хиральные центры, поэтому присутствуют в различных энантиомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем оптическим изомерам, энантиомерам, диастереомерам и стереоизомерам соединений формулы I и к их смесям. Соединения настоящего изобретения присутствуют также в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем таутомерам формулы (I). Каждому специалисту хорошо известно, что цефалоспориновое ядро существует в виде смеси таутомеров в растворе. Различные соотношения таутомеров в твердой и жидкой форме зависят от различных заместителей на указанной молекуле, а также от конкретного метода кристаллизации, используемого для выделения соединения.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу превращения соединений настоящего изобретения формулы (IIIа) в соединения формулы (II), где указанный R¹ представляет аллил.

В другом варианте вышеуказанного превращения настоящего изобретения указанный R² представляет С_1-6алкил, такой как метил или этил. В еще одном варианте указанный R² представляет С_6-10арил, такой как фенил. В другом варианте указанный R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил.

В предпочтительном варианте вышеуказанного превращения R¹, если он присутствует, представляет пара-нитробензил; а R², если он присутствует, представляет бензил.

Подходящими растворителями для вышеуказанного превращения являются толуол, ксилол, тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид.

Вышеуказанное превращение соединений формулы (IIIа) в соединения формулы (II) может быть осуществлено при температуре примерно от 40С до 160С, предпочтительно, примерно при 65С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно 1-24 часов, предпочтительно, в течение примерно 16 часов.

В предпочтительном варианте осуществления вышеуказанной стадии b) способа настоящего изобретения R¹, если он присутствует, представляет пара-нитробензил; а R², если он присутствует, представляет бензил.

В соответствии с настоящим изобретением подходящими кислотами в указанном способе превращения соединений формулы (II) в соединения формулы (I) являются кислоты Льюиса, такие как пентахлорид фосфора или пентабромид фосфора, предпочтительно, пентахлорид фосфора.

В соответствии с настоящим изобретением указанный способ превращения соединений формулы (II) в соединения формулы (I) осуществляют при температуре примерно от -40С до +40С, предпочтительно, примерно от -40С до +30С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IIIа), определенного выше, предусматривающему взаимодействие соединения формулы (IIIb)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; а Х представляет галоген, предпочтительно, хлор, с триметилфосфином в растворителе и необязательно в присутствии основания.

Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид или их смеси, предпочтительно, тетрагидрофуран.

Подходящими основаниями для обработки являются имидазол, 2,6-лутидин, пиридин, N-метилморфолин или бикарбонат натрия. В одном из вариантов настоящего изобретения указанным основанием является 2,6-лутидин или N-метилморфолин. В другом варианте настоящего изобретения указанным основанием является пиридин. В предпочтительном варианте настоящего изобретения указанным основанием является бикарбонат натрия. Вышеуказанное превращение, предпочтительно, осуществляют в присутствии подходящего основания в процессе обработки.

В соответствии с настоящим изобретением указанное превращение соединений формулы (IIIb) в соединения формулы (IIIа) может быть осуществлено при температуре примерно от -40С до -20С, предпочтительно, примерно при -40С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 30 минут до 1 часа, предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IIIb) посредством взаимодействия соединения формулы (IIIс)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с галогенирующим агентом в растворителе и в присутствии основания.

Подходящими галогенирующими агентами для осуществления вышеуказанного способа превращения соединений формулы (IIIс) в соединения формулы (IIIb) настоящего изобретения являются тионилхлорид, тионилбромид, трихлорид фосфора или трибромид фосфора. Предпочтительным галогенирующим агентом является тионилхлорид.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа превращения настоящего изобретения являются метиленхлорид или тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид.

Подходящими основаниями для осуществления вышеуказанного способа превращения настоящего изобретения являются пиридин, 2,6-лутидин, N-метилморфолин или имидазол. В одном из вариантов настоящего изобретения указанным основанием является 2,6-лутидин или N-метилморфолин. В другом варианте настоящего изобретения указанным основанием является пиридин. В другом варианте настоящего изобретения указанным основанием является имидазол. В предпочтительном варианте настоящего изобретения указанным основанием является 2,6-лутидин.

В соответствии с настоящим изобретением указанное превращение осуществляют при температуре примерно от -40С до -20С, предпочтительно, примерно при -20С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 15 минут до 1 часа, предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IIIс), определенного выше, посредством взаимодействия соединения формулы (V)

где Y представляет уходящую группу; в присутствии растворителя и, необязательно, в присутствии основания.

Подходящими уходящими группами вышеуказанного соединения формулы (IV) являются бром, хлор, фтор, йод и тозилат, предпочтительно, бром или хлор, наиболее предпочтительно, бром.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа превращения соединений формулы (V) в соединения формулы (IIIс) настоящего изобретения являются спирты, выбранные из группы, состоящей из метанола, этанола и пропанола; метиленхлорид; ацетон; диметилформамид; или их смеси. В другом варианте настоящего изобретения указанным растворителем является метиленхлорид. В другом варианте настоящего изобретения указанным растворителем является смесь ацетона и спирта, такого как метанол. Предпочтительным растворителем является ацетон.

Указанный способ превращения соединений формулы (V) в соединения формулы (IIIс) может быть осуществлен при температуре примерно от 10С до 25С, предпочтительно, примерно при 20С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 2 часов до 24 часов, предпочтительно, в течение примерно 4 часов.

В одном из вариантов вышеуказанного превращения указанное взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как изопропиламин, пиридин или карбонат калия, предпочтительно, пиридин. Вышеуказанное превращение, предпочтительно, осуществляют в отсутствие основания.

В соответствии с настоящим изобретением в другом варианте вышеуказанного способа превращения соединений формулы (V) в соединения формулы (IIIс) соединение формулы (IV) может быть получено in situ посредством реакции взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (IVа)

в водном растворе или спиртовом растворе брома, хлора или йода; и обработки указанного водного или спиртового раствора кислотой. Подходящими кислотами являются пара-толуолсульфоновая кислота, перхлорная кислота или разбавленная фосфорная кислота, предпочтительно, пара-толуолсульфоновая кислота. В указанном способе получения in situ предпочтительным растворителем является спирт, такой как метанол. Вышеуказанное получение может быть осуществлено в течение 2 часов при 60С.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (V) посредством взаимодействия соединения формулы (VIа)

В соответствии с настоящим изобретением вышеуказанный способ превращения соединений формулы (VIа) в соединения формулы (V) осуществляют при температуре примерно от 20С до 25С, предпочтительно, примерно при 20С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 2 часов до 24 часов, предпочтительно, в течение примерно 2 часов.

Подходящими кислотами, используемыми в вышеуказанном способе, являются пара-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота. Предпочтительной кислотой является пара-толуолсульфоновая кислота.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа являются метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетон или их смеси. Предпочтительным растворителем является ацетон.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (VIа) посредством взаимодействия соединения формулы (VIb)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; и R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с восстановителем в растворителе.

В соответствии с настоящим изобретением подходящими восстановителями, используемыми в вышеуказанном способе превращения соединений формулы (VIb) в соединения формулы (VIа), являются борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, боран или триацетоксиборогидрид натрия. В одном из вариантов настоящего изобретения указанным восстановителем является борогидрид натрия. Предпочтительным восстановителем является триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия. Более предпочтительным восстановителем является триацетоксиборогидрид натрия.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа являются уксусная кислота, метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид. Если восстановителем является борогидрид натрия, то предпочтительным растворителем является уксусная кислота.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре примерно от 20С до 66С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 4 часов до 24 часов.

Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения соединения формулы (VIа) посредством взаимодействия соединения формулы (ХI)

где R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; с соединением формулы (Х)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; в растворителе, в присутствии основания, предпочтительно, каталитического количества основания.

В соответствии с настоящим изобретением подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного способа превращения соединений формулы (ХI) в соединения формулы (VIа) являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси. В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения указанным растворителем является смесь метиленхлорида и тетрагидрофурана, 1:1. Предпочтительным растворителем является метиленхлорид.

Подходящими основаниями для осуществления вышеуказанного превращения являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин или 2,6-лутидин. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Более предпочтительным основанием является каталитическое количество триэтиламина.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре примерно от 20С до 25С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 30 минут до 2 часов, более предпочтительно, в течение примерно 1 часа.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (VIb) посредством взаимодействия соединения формулы (VIII)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил, в растворителе, в присутствии основания.

Подходящими уходящими группами L₂ соединения формулы (VII) являются галоген, азид или С_1-6алкокси, предпочтительно, галоген, такой как хлор или бром.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного превращения соединений формулы (VIII) в соединения формулы (VIb) настоящего изобретения являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно, метиленхлорид.

Подходящими основаниями для осуществления вышеуказанного превращения являются диизопропиламин, триэтиламин, пиридин и 2,6-лутидин, предпочтительно, триэтиламин.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре примерно от -78С до 25С, предпочтительно, примерно при -78С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 5 минут до 10 минут, предпочтительно, в течение примерно 5 минут.

В вышеуказанном способе превращения соединений формулы (VIII) в соединения формулы (VIb) настоящего изобретения соединения формулы (VIII) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (ХI)

где каждый из указанных L₁ и L₂ представляет уходящую группу, в растворителе и в присутствии основания.

Подходящими уходящими группами L₁ и L₂ соединения формулы (IХ) являются галоген, азид или С_1-6алкокси, предпочтительно, галоген, такой как бром и хлор.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного превращения соединений формулы (ХI) в соединения формулы (VIII) являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси, а, предпочтительно, метиленхлорид.

Вышеуказанный способ осуществляют при температуре примерно от -78С до 25С, предпочтительно, примерно при -78С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 5 минут до 10 минут, предпочтительно, в течение примерно 5 минут.

В вышеуказанном способе превращения соединений формулы (ХI) в соединения формулы (VIII) настоящего изобретения указанные соединения формулы (VIII) могут быть выделены, либо они могут быть непосредственно превращены в соединения формулы (VIb) в одном и том же реакционном сосуде, как описано выше. Предпочтительно, чтобы соединения формулы (VIII) были выделены перед их превращением в соединения формулы (VIb).

Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения соединения формулы (VIb) посредством взаимодействия соединения формулы (VIс)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил; R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила и дитианила, предпочтительно, представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил; R³ представляет водород или С_1-6алкил, предпочтительно, С_1-6алкил, такой как метил; и R⁴ представляет водород или С_1-6алкил, предпочтительно, С_1-6алкил, такой как метил; с окислителем в растворителе.

Подходящим окислителем, используемым для вышеуказанного превращения соединений формулы (VIс) в соединения формулы (VIb) является озон.

Подходящими растворителями для вышеуказанного превращения являются метиленхлорид, тетрагидрофуран, спирт (такой как изопропанол) или их смеси. Предпочтительным растворителем является смесь метиленхлорида и изопропанола.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре -70С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 1 часа до 24 часов, предпочтительно, в течение примерно 6 часов.

Настоящее изобретение также относится к другому альтернативному способу получения соединения формулы (VIb), определенного выше, посредством взаимодействия соединения формулы (ХI)

где L₃ представляет галоген, такой как хлор или бром, а R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, предпочтительно, пара-нитробензил; в растворителе и в присутствии основания.

Подходящими растворителями для осуществления вышеуказанного превращения соединений формулы (ХI) в соединения формулы (VIb) являются метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси, а, предпочтительно, метиленхлорид.

Вышеуказанное превращение может быть осуществлено при температуре примерно от -40С до 25С, предпочтительно, примерно от 20С до 25С. Вышеуказанное превращение может быть осуществлено в течение периода времени примерно от 5 минут до 15 минут, предпочтительно, в течение примерно 10 минут.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил, а Х представляет галоген.

Соединения формулы (I) могут быть использованы для получения цефалоспоринов, замещенных циклическим эфиром в 3-положении. Указанные соединения обладают некоторыми преимущественными свойствами, такими как кристаллическая форма и высокий энантиомерный избыток (э.и.).

В одном из вариантов соединения формулы (I) настоящего изобретения R¹ представляет аллил. В другом варианте настоящего изобретения R¹ представляет аллил, а Х представляет галоген, такой как хлор или бром, предпочтительно, хлор.

В предпочтительном варианте соединения формулы (I) настоящего изобретения R¹ представляет пара-нитробензил. В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения R¹ представляет пара-нитробензил, а Х представляет хлор.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил; а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

В одном из вариантов соединения формулы (II) настоящего изобретения R¹ представляет аллил. В другом варианте настоящего изобретения R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, такой как метил.

В предпочтительном варианте соединения формулы (II) настоящего изобретения R¹ представляет пара-нитробензил. В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения R² представляет бензил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (III)

где R¹ представляет пара-нитробензил или аллил; R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил; К представляет гидрокси, галоген или -Р-(СН₃)₃, где связь С-К является простой связью, если К представляет гидрокси или галоген, и двойной связью, если К представляет Р-(СН₃)₃.

В соответствии с этим соединениями формулы (III) являются соединения формул (IIIа), (IIIb) и (IIIс)

В одном из вариантов соединения формулы (III) настоящего изобретения соединение формулы (III) имеет формулу (IIIа), где R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил. В другом варианте соединения формулы (IIIа) R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил. В предпочтительном варианте соединения формулы (IIIа) R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

В одном из вариантов соединения формулы (III) настоящего изобретения соединение формулы (III) имеет формулу (IIIb), где R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил. В одном из вариантов соединения формулы (IIIb) R¹ представляет аллил, а R² представляет С_1-6алкил, С_6-10арил, С_6-10арилС_1-6алкил или дитианил, предпочтительно, С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил. В предпочтительном варианте соединения формулы (IIIb) R¹ представляет пара-нитробензил, а R² представляет С_6-10арилС_1-6алкил, такой как бензил.

В одном из вариантов соединения формулы (III) настоящего изобретения соединен

Способ и сложноэфирные производные, используемые для получения цефалоспоринов

Патент 2237671