Композиции, содержащие ингибиторы обратного захвата допамина, и способы их применения

Композиции, содержащие ингибиторы обратного захвата допамина, и способы их применения

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается применения метаболита сибутрамина в качестве нового средства для лечения дефицита внимания или дефицита внимания с гиперактивностью. 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

По этой заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США №60/097665, поданной 24 августа 1998 г., и предварительной заявки на патент США №60/099306, поданной 2 сентября 1998 г., которые полностью включены в описание изобретения в качестве ссылки.

1. Область техники

Это изобретение относится к композициям, содержащим ингибиторы обратного захвата допамина, в частности рацемические и оптически чистые метаболиты сибутрамина, и к способам их применения.

2. Предпосылки изобретения

Сибутрамин, имеющий химическое название [N-1-[1-(4-хлорфенил) циклобутил]-3-метил бутил]-N,N-диметиламин, является ингибитором обратного захвата моноамина нейронами, который описан в патентах США №№4746680 и 4806570. Сибутрамин ингибирует обратный захват норэпинефрина и в меньшей степени серотонина и допамина. См., например, Bucikett et al., Prog. Neuro-psychopharm. & Biol. Psychiat., 12:575-584, 1988; King et al., J. Clin. Pharm., 26:607-611 (1989).

Рацемический сибутрамин продается в виде моногидрата гидрохлорида под торговым названием MERIDIA^(r) и предназначен для лечения ожирения. Physician's Desk Reference^(r) 1494-1498 (53^rd ed., 1999). Лечение ожирения с использованием рацемического сибутрамина описано, например, в патенте США №5436272.

Всесторонние исследования сибутрамина позволили установить, что его можно использовать для лечения разных болезней. Например, в патентах США №№4552828, 4746680, 4806570 и 4929629 описаны методы лечения депрессии с использованием рацемического сибутрамина и в патентах США №№4871774 и 4939175 описаны соответственно методы лечения болезни Паркинсона и старческого слабоумия с использованием рацемического сибутрамина. Другие применения сибутрамина описаны в публикациях РСТ WO 95/20949, WO 95/21615, WO 98/11884 и WO 98/13033. Кроме того, рассмотрены возможности использования оптически чистых энантиомеров сибутрамина. Например, в публикациях WO 94/00047 и 94/00114 описаны методы лечения депрессии и родственных заболеваний с использованием соответственно (+)- и (-)-энантиомеров сибутрамина.

Сибутрамин быстро поглощается из желудочно-кишечного тракта после перорального введения и активно участвует в первичном обмене веществ, в результате чего образуются первичные метаболиты, десметилсибутрамин и дидесметилсибутрамин, показанные ниже.

Установлено, что десметилсибутрамин и дидесметилсибутрамин являются более эффективными ингибиторами обратного захвата in vitro норадреналина и 5-гидрокситриптамина (5НТ, серотонина), чем сибутрамин. Stock, M.J., Int'l J. Obesity, 21 (Supp. 1):S25-S29 (1997). Однако далее установлено, что сибутрамин и его метаболиты обладают чрезвычайно низкой степенью сродства к целому ряду нейротрансмиттерных рецепторов, включая серотонергические (5-HT₁, 5-HT_iA, 5-НТ_ID, 5-НТ_2A, 5-HT_2C), адренергические, допаминергические, мускариновые, гистаминергические, глутаматные и бензодиазепиновые рецепторы. Там же.

Сибутрамин вызывает много побочных эффектов. См., например, Physician's Desk Reference^(r) 1494-1498 (53^rd ed., 1999). С учетом выявленных преимуществ и терапевтических недостатков сибутрамина была поставлена задача создать соединения и композиции, которые можно использовать для лечения или профилактики разных заболеваний, включающих, но не ограничивающихся ими, нарушения эрекции, аффективные расстройства, увеличение веса или ожирение, нарушения функции головного мозга, болевой синдром, обсессивно-компульсивное расстройство, злоупотребление веществами, хронические болезни, состояние тревоги, нарушения питания, мигрени и недержание. В частности, необходимы соединения и композиции, которые при лечении и профилактике таких заболеваний и нарушений вызывают гораздо меньше побочных эффектов, чем сибутрамин.

3. Краткое изложение сущности изобретения

Это изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, а также к способам их применения для лечения и профилактики болезней, ослабление симптомов которых достигается ингибированием поглощения моноамина нейронами у млекопитающих, включая человека. Примерами таких заболеваний являются, но не ограничиваются ими, нарушения эрекции, аффективные расстройства, увеличение веса или ожирение, нарушения функции головного мозга, болевой синдром, обсессивно-компульсивное расстройство, злоупотребление веществами, хронические болезни, состояние тревоги, нарушение питания, мигрени и недержание. Способы по этому изобретению заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, вводят терапеватически или профилактически эффективное количество рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

Это изобретение относится также к способу лечения или профилактики нарушения эрекции, который включает одновременное введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективных количеств ингибитора обратного захвата допамина и антагониста 5-НТ₃.

Фармацевтические композиции по этому изобретению содержат терапевтически или профилактически эффективное количество ингибитора обратного захвата моноамина нейронами. Предпочтительными ингибиторами обратного захвата моноамина нейронами являются, но не ограничиваются ими, апоморфин, рацемические и оптически чистые метаболиты сибутрамина, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и клатраты. Фармацевтические композиции по этому изобретению могут дополнительно содержать другие лекарственные средства, которые включают, но не ограничиваются ими, антагонисты 5-НТ₃.

Это изобретение относится к применению рацемических и оптически чистых метаболитов сибутрамина в качестве эффективных ингибиторов обратного захвата допамина, серотонина и норэпинефрина. Рацемические и оптически чистые метаболиты сибутрамина включают, но не ограничиваются ими, (+)-десметилсибутрамин, (-)-десметилсибутрамин, (±)-десметилсибутрамин, (+)-дидесметилсибутрамин, (-)-дидесметилсибутрамин и (±)-дидесметилсибутрамин.

4. Подробное описание изобретения

Это изобретение относится к способам и композициям подавления обратного захвата нейронами моноаминов (например, допамина, серотонина и норэпинефрина). Это изобретение далее относится к способу лечения или профилактики заболевания, ослабление симптомов которого достигается ингибированием обратного захвата моноамина нейронами, который заключается в том, что субъекту (то есть человеку), нуждающемуся в таком лечении или профилактике, вводят терапевтически или профилактически эффективное количество ингибитора обратного захвата моноамина нейронами. Предпочтительными ингибиторами обратного захвата моноамина нейронами являются рацемические и оптически чистые метаболиты сибутрамина, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и клатраты.

В используемом в описании значении термин "лечение или профилактика заболевания, ослабление симптомов которого достигается ингибированием обратного захвата моноамина нейронами" означает ослабление симптомов заболеваний, обусловленных аномальными уровнями моноамина в нейронах. Заболевания, ослабление симптомов которых достигается ингибированием обратного захвата моноамина нейронами, включают, но не ограничиваются ими, нарушение эрекции, аффективные расстройства, увеличение веса или ожирение, нарушения функции головного мозга, болевой синдром, обсессивно-компульсивное расстройство, злоупотребление веществами, хронические болезни, состояние тревоги, нарушения питания, мигрени и недержание.

Первый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики нарушения эрекции, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, одновременно вводят терапевтически или профилактически эффективные количества ингибитора обратного захвата допамина и антагониста 5-НТ₃. Предпочтительными ингибиторами обратного захвата допамина являются, но не ограничиваются ими, апоморфин, сибутрамин, рацемические и оптически чистые метаболиты сибутрамина, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и клатраты. Особенно предпочтительными ингибиторами обратного захвата допамина являются рацемические и оптически чисты метаболиты сибутрамина. Предпочтительными антагонистами 5-НТ₃ являются противорвотные средства. Примерами приемлемых антагонистов 5-НТ₃ являются, но не ограничиваются ими, гранисетрон (KYTRIL^(r)), метоклопрамид (REGLAN^(r)), ондансетрон (ZOFRAN^(r)), рензаприд, закоприд, тропизетрон, их оптически чистые сте-реоизомеры, активные метаболиты, фармацевтически приемлемые соли, клатраты и сольваты.

В предпочтительном способе по этому изобретению ингибитор обратного захвата допамина вводять чрескожно или через слизистую оболочку (например, назально, подъязычно или трансбуккально). В более предпочтительном способе по этому варианту осуществления изобретения ингибитор обратного захвата допамина и антагонист 5-НТ₃ вводят чрескожно или через слизисную оболочку.

Второй вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики нарушения эрекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. В предпочтительном способе по этому варианту осуществления изобретения рацемический или оптически чистый метаболит сибутрамина, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или клатрат вводят чрескожно или через слизистую оболочку.

Третий вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики аффективного расстройства, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. Аффективными расстройствами являются, но не ограничиваются ими, депрессия (например, меланхолия), нарушение внимания (включая отсутствие внимания в сочетании с повышенной активностью и заболевание, обусловленное отсутствием внимания/повышенной активностью), биполярный и маниакальный синдром, дистимия и циклотимия. В используемом здесь значении термины "нарушение внимания" (ADD), "нарушение внимания в сочетании с повышенной активностью" (ADDH) и "заболевание, обусловленное дефицитом внимания/повышенной активностью" (AD/HD) использованы в соответствии со значениями, употребляемыми в этой области. См., например, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Ed., American Psychiatric Association, 1997 (DSM-IV ) и Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ^rd Ed., American Psychiatric Association (1981) (DSM-III ).

Предпочтительным способом по этому варианту осуществления изобретения является способ лечения или профилактики дефицита внимания, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, вводят терапевтически или профилактически эффективное количество рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. Для лечения или профилактики дефицита внимания в качестве рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина используют оптически чистый метаболит сибутрамина и более предпочтительно (-)-десметилсибутрамин или (-)-дидесметилсибутрамин.

Другим предпочтительным способом по этому варианту осуществления изобретения является способ лечения или профилактики депрессии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболитасибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. В используемом значении термин "лечение или профилактика депрессии" означает ослабление интенсивности или предупреждение возникновения симптомов депрессии, которыми являются, но не ограничиваются ими, изменения настроения, чувство глубокого уныния, отчаяние, замедление мышления, потеря концентрации, пессимизм, волнение и заниженная самооценка. При помощи этого способа можно устранить или предупредить физические изменения, которые включают, но не ограничиваются ими, бессоницу, анорексию, пониженную активность и либидо, а также неправильный гормональный циркадный ритм.

Четвертый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики увеличения веса или ожирения, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. В используемом значении термин "лечение или профилактика увеличения веса или ожирения" означает уменьшение веса, избавление от избыточного веса, прекращение увеличения веса или избавление от ожирения и профилактику ожирения, причем все эти понятия обычно связаны с чрезмерным потреблением пищи.

Пятый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики нарушения функции головного мозга, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. Нарушения функции головного мозга включают, но не ограничиваются ими, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, потерю памяти, амнезию/синдром потери памяти, расстройство сознания, коматозное состояние, понижение внимания, нарушения речи, болезнь Паркинсона, синдром Леннокса, аутизм, эпилепсию, гиперкинетический синдром и шизофрению. Нарушения функции головного мозга могут быть вызваны разными факторами, которые включают, но не ограничиваются ими, цереброваскулярные заболевания, такие как инфаркт головного мозга, кровоизлияние в головной мозг, артериосклероз головного мозга, тромбофлебит головного мозга и травмы головы, а также заболевания, характеризующиеся наличием симптомов, выбираемых из группы, включающей расстройство сознания, старческое слабоумие, коматозное состояние, понижение внимания и нарушения речи. В используемом значении термин "лечение или профилактика нарушения функции головного мозга" означает ослабление или предупреждение появления одного или нескольких симптомов, связанных с нарушениями функции головного мозга.

Шестой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики боли, включающей хроническую боль, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

Седьмой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики обсессивно-компульсивного расстройства, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

Восьмой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики злоупотребления веществами, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. В используемом значении термин "злоупотребление веществами" означает злоупотребление и физическое и/или психологическое привыкание к наркотическим средствам или алкогольным напиткам. Термин "злоупотребление веществами" далее имеет значение, принятое в этой области. См., например, DSM-IV и DSM-III .

Предпочтительным способом по этому варианту осуществления изобретения является способ лечения или профилактики привыкания к кокаину и/или героину.

Девятый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики привыкания к никотину, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. Привыкание к никотину включает все известные формы зависимости от никотина, такие как курение сигарет, сигар и/или трубки, а также нюхание табака.

Десятый вариант осуществления изобретения относится к способу избавления от привычки курить, который включает введение субъекту, привыкшему курить табак, терапевтически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

В предпочтительном способе по этому варианту осуществления изобретения рацемический или оптически чистый метаболит сибутрамина, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или клатрат вводят перорально, через слизистую оболочку или чрескожно. В более предпочтительном способе рацемический или оптически чистый метаболит сибутрамина, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или клатрат вводятся чрескожно.

Другим предпочтительным способом по этому варианту осуществления изобретения является способ избавления от привычки курить, который включает введение субъекту, привыкшему курить табак, терапевтически эффективные количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата и никотина. Никотин и/или рацемический или оптически чистый метаболит сибутрамина, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или клатрат предпочтительно вводят перорально, через слизистую оболочку или чрескожно. Никотин и/или рацемически чистый метаболит сибутрамина, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или клатрат более предпочтительно вводят чрескожно.

Другим способом по этому варианту осуществления изобретения является способ лечения или профилактики увеличения веса вследствие избавления от привычки курить, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

Одиннадцатый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики хронической болезни, выбиранной из группы, включающей нарколепсию, синдром хронической усталости, сезонное аффективное расстройство, фибромиалгию и предменструальный синдром (или предменструальную дисфорию). Этот способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

Предпочтительными способами по этому варианту осуществления изобретения являются способы лечения или профилактики предменструального синдрома, нарколепсии и синдрома хронической усталости.

Двенадцатый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики состояния тревоги, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

Тринадцатый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики нарушения питания, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

Четырнадцатый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики мигрени или головной боли, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата.

В используемом здесь значении термины "обсессивно-компульсивное расстройство", "предменструальный синдром", "состояние тревоги", "нарушение питания" и "мигрень" употребляются в значениях, принятых в этой области. См., например, DSM-IV и DSM-III . Термин "способы лечения или профилактики", употребляемый в сочетании с этими заболеваниями, означает достижение положительной динамики заболевания, предупреждение возникновения или ослабление симптомов и/или проявлений, характерных для этих заболеваний.

Пятнадцатый вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или профилактики недержания, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества рацемического или оптически чистого метаболита сибутрамина, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или клатрата. В частности, рацемический или оптически чистый метаболит сибутрамина можно использовать для лечения недержания кала, недержания мочи при напряжении ("SUI"), недержания мочи при усилии, недержания мочи при позыве на мочеиспускание, рефлекторного недержания, пассивного недержания и недержания мочи вследствие переполнения мочевого пузыря.

В используемом в описании значении термин "лечение или профилактика недержания" означает лечение, предупреждение возникновения или ослабление симптомов недержания, включая непроизвольное выделение кала или мочи и просачивание кала или мочи, что может быть вызвано одной или несколькими причинами, которые включают, но не ограничиваются ими, патологию управления сфинктером, потерю чувствительности, перерастяжение мочевого пузыря, гиперрефлексию и/или непроизвольное расслабление мочеиспускательного канала, ослабление мускулатуры мочевого пузыря или нейрологические нарушения.

Предпочтительным способом по этому варианту осуществления изобретения является способ лечения или профилактики недержания мочи при напряжении. В соответствии с другим предпочтительным способом по этому варианту осуществления изобретения нуждающимся субъектом является пожилой человек в возрасте старше 50 лет или ребенок в возрасте моложе 13 лет.

Шестнадцатый вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим рацемический или оптически чистый метаболит сибутрамина, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или клатрат. Эти фармацевтические композиции и лекарственные формы являются особенно полезными при осуществлении вышеописанных способов. Лекарственные формы по этому изобретению пригодны для перорального введения, введения через слизистую оболочку (например, назального, подъязычного, трансбуккального, ректального и вагинального), парентерального (например, внутривенного и внутримышечного), чрескожного или подкожного введения. Предпочтительные лекарственные формы по этому изобретению предназначены для перорального, чрескожного введения или введения через слизистую оболочку.

Предпочтительные рацемические и оптические чистые метаболиты сибутрамина включают, но не ограничиваются ими, (+)-десметилсибутрамин, (-)-десметилсибутрамин, (±)-десметилсибутрамин, (+)-дидесметилсибутрамин, (-)-дидесметилсибутрамин и (±)-дидесметилсибутрамин.

Оптически чистые метаболиты сибутрамина являются наиболее предпочтительными. В используемом значении термин "оптически чистый" означает, что композиция содержит более 90 вес.% требуемого стереоизомера, предпочтительно более 95 вес.% стереоизомера и наиболее предпочтительно более 99 вес.% требуемого стереоизомера в расчете не общую массу активного ингредиента. Например, оптически чистый (+)-десметилсибутрамин по существу не содержит (-)-десметилсибутрамина. В используемом значении термин "по существу не содержит" означает, что композиция содержит менее 10 вес.%, предпочтительно менее 5 вес.% и наиболее предпочтительно менее 1 вес.% другого соединения.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли, сольваты и клатраты рацемических и оптически чистых метаболитов сибутрамина должны использоваться в фармацевтических композициях, лекарственных формах и способах по этому изобретению. В используемом значении термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, полученную из фармацевтически приемлемой нетоксичной неорганической или органической кислоты. Неорганическими кислотами являются, но не ограничиваются ими, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная и фосфорная кислоты. Органическими кислотами являются, но не ограничиваются ими, алифатические, ароматические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты, к которым относятся, но не ограничиваются ими, муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, изэтионовая, молочная, яблочная, слизевая, винная, паратолуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуроновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, памовая, метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая, стеариновая, сульфаниловая, альгиновая и галактуроновая кислоты. Особенно предпочтительными кислотами являются бромистоводородная, хлористоводородная, фосфорная и серная кислоты и наиболее предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота.

Во всех способах по этому изобретению метаболит сибутрамина, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или клатрат можно вводить вместе с одним или несколькими дополнительными фармакологически активными соединениями, то есть метаболит сибутрамина и по крайней мере одно дополнительное фармакологически активное соединения вводят в виде комбинации, одновременно, но раздельно или последовательно любым приемлемым способом (например, перорально, чрескожно или через слизистую оболочку). Кроме того, предпочтительные фармацевтические композиции и лекарственные формы по этому изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый наполнитель и/или по крайней мере одно дополнительное фармакологически активное соединение.

Дополнительными фармакологически активными соединениями, которые можно использовать в способах и композициях по этому изобретению, являются, но не ограничиваются ими, лекарственные средства, воздействующие на центральную нервную систему ("CNS"), к которым относятся, но не ограничиваются ими, агонисты и антагонисты 5-НТ (например, 5-НТ₃ и 5-HT_1A); избирательно действующие ингибиторы обратного захвата серотонина ("SSRI"); снотворные и седативные средства; лекарственные средства для лечения психиатрических заболеваний, включая антипсихотические и нейролептические средства, средства против страха, антидепрессанты и транквилизаторы; стимуляторы центральной нервной системы, такие как амфетамины; агонисты рецепторов допамина; сурьмянокислые средства; средства против панического состояния; сердечно-сосудистые средства (например, блокаторы бета-рецепторов и ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов); противовирусные средства; антибиотики; противогрибковые средства и противоопухолевые средства.

Более специфическими лекарственными средствами, воздействующими на центральную нервную систему, являются, но не ограничиваются ими, SSRI, соединения бензодиазепина, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, транквилизаторы, антагонисты -адренергических рецепторов, антагонисты рецепторов 5-HT_1A и агонисты рецепторов 5-НТ₃. Еще более специфическими лекарственными средствами, воздействующими на центральную нервную систему, являются, но не ограничиваются ими, лоразепам, томоксетин, оланзапин, респирадон, буспирон, гидроксизин и валиум.

Избирательно действующими ингибиторами обратного захвата серотонина являются соединения, которые подавляют поглощение серотонина центральной нервной системой, характеризуясь при этом слабым или ограниченным сродством к другим нейрологически активным рецепторам. Примеры SSRI включают, но не ограничиваются ими, циталопрам (CELEXA^(r)), флуоксетин (PROZAC^(r)), флувоксамин (LUVOX^(r)), пароксетин (PAXIL^(r)), сертралин (ZOLOFT^(r)), венлафаксин (EFFEXOR^(r)) и их оптически чистые стереоизомеры, активные метаболиты, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и клатраты.

Соединения бензодиазепина, которые можно использовать в способах и композициях по этому изобретению, включают, но не ограничиваются ими, соединения, описанные в статье Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 362-373 (9^th ed. McGraw-Hill, 1996). Примерами специфических бензодиазепинов являются, но не ограничиваются ими, альпразолам, бротизолам, хлордиазепоксид, клобазам, клоназепам, клоразепат, демоксепам, диазепам, эстазолам, флумазенил, флуразепам, галазепам, лоразепам, мидазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, их фармакологически активные метаболиты и стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и клатраты. Ниже приведены торговые названия некоторых из этих соединений.

Альпразолам, имеющий химическое название 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-s-триазоло[4,3- ] [1,4]бензодиазепин, продается под торговым названием XANAX^(r). XANAX^(r) предназначен для лечения состояния тревоги (состояния, которое ближе всего соответствует диагнозу генерализованного состояния страха DSM-III ) или кратковременного ослабления симптомов тревоги. Physician's Desk Reference^(r) 2516-2521 (53^rd ed., 1999).

Хлористоводородная соль хлордиазепоксида, имеющая химическое название гидрохлорид 7-хлор-2-(метиламино)-5-фенил-3Н-1,4-бензодиазепин-4-оксида, продается под торговым названием LIBRIUM^(r). LIBRIUM^(r) предназначен для лечения состояния тревоги или кратковременного ослабления симптомов состояния тревоги, снятия симптомов алкогольного опьянения, ощущения тревоги и страха перед операцией. Physician's Desk Reference^(r) 1369-1370 (53^rd ed., 1999).

Клоназепам, имеющий химическое название 5- (2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, продается под торговым названием KLONOPIN^(r). KLONOPIN^(r) предназначен для использования в качестве основного или вспомогательного лекарственного средства при лечении синдрома Леннокса-Гастота (разновидность плохого аппетита), акинетических и миоклонических припадков. KLONOPIN^(r) предназначен также для лечения панического состояния, сопровождающегося или не сопровождающегося агорафобией, диагностируемого в DSM-IV . Physician's Desk Reference^(r) 2688-2691 (53^rd ed., 1999).

Двукалиевая соль клоразепата, имеющая химическое название 7-хлор-2,3-дигидро-2,2-дигидрокси-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-карбоксильное двукалиевое соединение, продается под торговым названием TRANXENE^(r). TRANXENE^(r) предназначен для лечения состояния тревоги или для кратковременного ослабления симптомов тревоги, в качестве вспомогательного лекарственного средства для лечения частичных припадков и для снятия симптомов синдрома отмены алкоголя. Physician's Desk Reference^(r) 475-476 (53^rd ed., 1999).

Диазепам, имеющий химическое название 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, продается под торговым названием VALIUM^(r). VALIUM^(r) предназначен для лечения состояния тревоги или для кратковременного ослабления симптомов тревоги. Physician's Desk Reference^(r) 2735-2736 (53^rd ed., 1999).

Эстазолам, имеющий химическое название 8-хлор-6-фенил-4Н-s-триазоло [4,3- ] [1,4]бензодиазепин, продается под торговым названием PROSOM^(r). PROSOM^(r) предназначен для кратковременного лечения бессонницы, характерными симптомами которой являются плохое засыпание, частое просыпание ночью и/или раннее пробуждение утром. Physician's Desk Reference^(r) 473-475 (53^rd ed., 1999).

Флумазенил, имеющий химическое название этил-8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин-3-карбоксилат, продается под торговым названием ROMAZICON^(r). ROMAZICON^(r) предназначен для полного или частичного устранения седативного действия бензодиазепинов в случае их использования для проведения наркоза, для выполнения диагностических и терапевтических процедур и для лечения последствий передозировки бензодиазепина. Physician's Desk Reference^(r) 2701-2704 (53^rd ed., 1999).

Хлористоводородная соль флуразепама, имеющая химическое название дигидрохлорид 7-хлор-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-(о-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, продается под торговым названием DALMANE^(r). DALMANE^(r) является снотворным средством, предназначенным лечения бессонницы, характерными симптомами которой являются плохое засыпание, частое просыпание ночью и/или раннее пробуждение утром. Physician's Desk Reference^(r) 2520 (52^rd ed., 1998).

Лоразепам, имеющий химическое название 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-гидрокси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, продается под торговым названием ATIVAN^(r). ATIVAN^(r) предназначен для лечения состояния тревоги или для кратковременного ослабления симптомов состояния тревоги или беспокойства, связанного с депрессивными симптомами. Physician's Desk Reference^(r) 3267-3272 (53^rd ed., 1999).

Хлористоводородная соль мидазолама, имеющая химическое название гидрохлорид 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепина, продается под торговым названием VERSED^(r). VERSED^(r) предназначен для предоперационного воздействия седативным средством/подавления состояния тревоги/амнезии и общего наркоза. Physician's Desk Reference^(r) 2720-2726 (53^rd ed., 1999).

Оксазепам, имеющий химическое название 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, продается под торговым названием SERAX^(r). SERAX^(r) предназначен для лечения состояния тревоги или для кратковременного ослабления симптомов состояния тревоги. Physician's Desk Reference^(r) 3383-3384 (53^rd ed., 1999).

Квазепам, имеющий химическое название 7-хлор-5-(о-фторфенил)-1,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тион, продается под торговым названием DORAL^(r). DORAL^(r) предназначен для лечения бессонницы, характерными симптомами которой являются плохое засыпание, частое просыпание ночью и/или раннее пробуждение утром. Physician's Desk Reference^(r) 2958 (52^rd ed., 1998).

Темазепам, имеющий химическое название 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, продается под торговым названием RESTORIL^(r). RESTORIL^(r) предназначен для кратковременного лечения бессонницы. Physician's Desk Reference^(r) 2075-2078 (53^rd ed., 1999).

Триазолам, имеющий химическое название 8-хлор-6-(о-хлорфенил)-1-метил-4Н-s-триазоло [4,3- ] [1,4] бензодиазепин, продается под торговым названием HALCION^(r). HALCION^(r) предназначен для кратковременного лечения бессонницы. Physician's Desk Reference^(r) 2490-2493 (53^rd ed., 1999).

Клиницистам, врачам или психиатрам должно быть известно, какое из вышеуказанных соединений можно использовать в комбинации с рацемическим или оптически чистым метаболитом сибутрамина, его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или клатратом для лечения или профилактики данного заболевания, хотя в этом описании изобретения рассмотрены только предпочтитель