2238090 - Применение ингибиторов kqt1-каналов для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных гельминтами и эктопаразитами

Применение ингибиторов kqt1-каналов для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных гельминтами и эктопаразитами

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается ингибиторов lks-канала с одновременным действием в качестве ингибиторов KQT1-канала для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых гельминтами и эктопаразитами, при этом ингибиторы KQT1-канала обладают высокой селективностью и нетоксичны для теплокровных животных и человека. 1 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к применению ингибиторов KQT1-каналов для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных гельминтами и эктопаразитами.

Паразитарные заболевания широко распространены и вызывают у людей и животных широкий спектр патологических явлений, которые простираются от незначительных физиологических нарушений до сильных, даже смертельных заболеваний. В настоящее время известны многие паразитарные заболевания, которые угрожают здоровью и жизни людей, а также домашних и полезных животных.

К тому же в мире наблюдается тенденция к ослаблению иммунной системы у миллионов людей. Этот круг людей так массивно поражается современными паразитами, что ежегодно насчитываются миллионы жертв. Во время дальних путешествий даже в странах с высокими стандартами в отношении гигиены, приходится считаться с экзотическими паразитами. Причина этого состоит в том, что продолжается все более сильная тенденция к путешествиям, в приближенных к гигиеническим условиям этих стран происходит утрата ощущения гигиенической опасности. Наряду с защитой здоровья человека требуется также защита животных и по возможности избавление животных от вызываемых паразитарными заболеваниями страданий и болей. Причины заключаются прежде всего в отношении к полезным животным, когда при неблагоприятных условиях содержания и кормления животных (например, при определенных формах массового содержания животных) особенно распространены паразитарные заболевания, которые приводят к уменьшению производительности количественного (количество мяса, число яиц, время эксплуатации) или качественного (качество мяса и шерсти) типа. Большой ущерб, который наносят паразитозы людям и животным, делает желательным контроль за ними, если не неизбежным, в интересах здоровья и хозяйства.

Применение химических веществ, известных своей активностью в отношении отдельных паразитов или больших групп паразитов и токсикологически приемлемых для хозяина (человека, животного), имеет еще большее значение.

По спектру действия различают действующие в отношении гельминтов антигельминтные вещества, действующие в отношении простейших антипротозойные вещества, действующие в отношении насекомых инсектициды, действующие в отношении клещей акарициды; две последние группы объединяют также под определением эктопаразитарные препараты. Повышение резистентности к лекарственным веществам, благоприятное при долговременном и интенсивном применении при современном массовом содержании животных или появлении иногда сильного побочного действия, в частности при длительном медикаментозном лечении человека, которое должно проводиться длительное время в тропиках или субтропиках, а также высокая стоимость профилактических/терапевтических химических средств делают необходимым поиск других классов веществ с приемлемой стоимостью, с другим механизмом действия и с лучшей переносимостью.

В рамках изобретения установлено, что ингибирование KQT1-канала представляет собой новое решение с летальным исходом в отношении гельминтов и эктопаразитов. Предлагаемое изобретение относится поэтому к применению блокаторов клеточного KQT1-канала, которые имеются в гельминтах и эктопаразитах, для получения лекарственного средства для лечения позвоночных животных и людей, пораженных гельминтами или эктопаразитами. Эти KQT1-блокаторы применимы в качестве лекарственного средства индивидуально или в комбинации с другими лекарственными средствами и терапевтическими мероприятиями.

Неожиданно было показано, что ингибиторы lks-канала могут в значительной степени блокировать KQT1-канал. Таким образом, ингибиторы lks-каналов с их блокирующей активностью в отношении KQT1-канала пригодны для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых гельминтами и эктопаразитами.

В случае ингибиторов lks-канала речь идет о биологически активных веществах, которые впервые за последние 10 лет вызвали интерес с этой точки зрения. Между тем описаны многочисленные применения этого класса биологически активных веществ, такие как их применение в качестве лекарственного средства для лечения нарушений сердечного ритма, лечения язвы путем ингибирования секреции желудочного сока, терапии заболеваний, протекающих с поносом, лечения болезни Меньера и т.д. Особое значение для терапевтического применения lks-блокаторов имеет их антиаритмическое действие.

Антиаритмическое действие блокаторов lks-каналов основано на удлинении плоской фазы клеток сердца, особенно в условиях стимулирования симпатического отдела вегетативной нервной системы. Замедление реполяризации является признанным антиаритмическим принципом действия так называемых антиаритмических средств III класса для ликвидации злокачественного нарушения сердечного ритма.

Поскольку неожиданно было установлено, что lks-ингибиторы действуют как KQT1-блокаторы и влияют на жизнеспособность гельминтов и эктопаразитов, изобретение относится к применению описанных в нижеследующих патентах блокаторов lks-каналов в качестве ценных терапевтических средств для лечения поражений людей и позвоночных животных гельминтами и эктопаразитами и вызываемых ими заболеваний, а также к получению средства защиты растений для борьбы с патогенными для растений артроподами, моллюсками и нематодами.

Подходящими соединениями для применения согласно изобретению являются среди прочих соединения, выбранные из описанных в нижеследующих описаниях к патентам и литературных источниках.

1) ЕР 807629 (НОЕ 96/F119)

Хроманы формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, C_pF_2p+1, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфониламиногруппы и метилсульфонила;

р равно 1,2 или 3,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(9)-C_nH_2n[NR(11)]_m-;

R(9) обозначает водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(11) обозначает вместе с R(9) алкиленовую группу с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа группы С_nН_2n может быть заменена на -О-, -SO_q или -NR(10);

q - нуль, 1 или 2;

R(10) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(12)-C_rH_2r;

R(12) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, C_pF_2p+1, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

r равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,

причем одна СН₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -SO_q- или -NR(10)-;

q - нуль, 1 или 2;

R(10) обозначает водород, метил или этил;

R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-C_sH_2s-Y- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(13) и R(14) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(15) обозначает водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(13)R(14);

u равно 2 или 3;

R(16) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(15), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, C_tF_2f+1 или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

t равно 1,2 или 3;

Y обозначает SO_q, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -О-, -NR(10)- или -CO-NR(10),

причем, однако, R(6) не может быть -ОСF₃ или -OC₂F₅,

и их физиологически приемлемые соли;

2)ЕР 847 996 (НОЕ 96/F341)

Соединения формулы I

где Х обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- или -СО-;

R(7) обозначает водород или - (C_aH_2a) -R (9),

причем одна СН₂-группа группы С_аН_2а может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, NR(10)- или -CONR(10)-;

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(9) обозначает водород, СF₃, С₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

или R(7) и R(1) обозначают вместе связь;

R(8a) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(8b) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -OR(10), -COOR(10), CO-R(10);

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или остаток R(8a) или R(8b) обозначает вместе с R(1) связь, если Y имеет значение N;

Y обозначает N или CR(11);

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, F, Сl, метоксигруппу, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_nH_2n-NR(13) - или R(12)-C_nH_2n-, причем СН₂-группа в группе С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10a)-;

R(10a) обозначает водород, метил или этил;

R(12) обозначает водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, С₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(13) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) и R(13) обозначают вместе связь, если n не меньше 3,

или R(3) и R(4) обозначают вместе алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10a)-;

R(10a) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-О-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(10b)- или -CONR(10b)-;

R(10b) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(14) обозначает метил, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -ОН, -СООН, -NR(23)R(24), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

R(23) и R(24) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(23) и R(24) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(5) и R(6) обозначают вместе группу

-CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-,

-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,

-CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-,

-CR(15)=N-CR(17)=N-,

-CR(15)=N-N=CR(18)-,

-N=CR(16)-CR(17)=N- или

-S-CR(15)=CR(16)-,

причем возможны оба направления присоединения;

R(15), R(16), R(17) и R(18) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇,

-N₃, -NO₂, -Z-C_sH_2s-R(22), тиенил или фенил,

Z обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(10c), -NR(10c)- или -CONR(10c)-;

R(10c) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(22) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(19)R(20), -COOR(21), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(19) и R(20) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(19) и R(20) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами,

причем, однако, не могут быть одновременно Y равен CR(11) и Х равен О,

а также их физиологически приемлемые соли;

3) ЕР 857724 (НОЕ 97/F 024)

Соединения формулы I

где X обозначает -[S(O)_{нуль, 1 или 2}]-, -NR(9)-, - [CR(9) R(23)]- или -СО-;

R(9) обозначает водород или -(С_nН_2n)-R(10);

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(10) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇,

причем одна СН₂-группа группы С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-О-, -[SO_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-;

R(11) обозначает водород, метил или этил

или R(10) обозначает пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

которые незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы

или R(9) обозначает вместе с R(1) связь;

R(23) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, ОН, O-алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, СООН, СОО-алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или -CO-R(24);

R(24) обозначает водород, метил или этил;

R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_aH_2a [NR(13)]_m-;

R(12) обозначает водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(13) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) и R(13) обозначают

вместе алкиленовую группу с 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-групла алкиленовой группы может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(11)-;

R(11) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r;

r равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(14) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -СО-, NR(11)-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-,

или R(3) и R(4) обозначают вместе алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(11)-;

R(5) и R(6) обозначают вместе -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-, -CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-, -CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-, -CR(15)=N-CR(17)=N-, -CR(15)=N-N=CR(18)-, -N=CR(16)-CR(17)=N- или

-S-CR(15)=CR(16)-;

R(15), R(16), R(17) и R(18) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, N₃, NO₂, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R (22)-C_sH_2s-Z- или фенил,

R(19) и R(20) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(21) обозначает водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(19)R(20);

u равно 2 или 3,

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

R(22) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅ или C₃F₇ или фенил,

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z обозначает -[S(O)_{нуль, 1 или 2}]-, -CO-, -SO₂-NR(11)-, -SO₂-O-, -O-, -NR(11)- или -[CO-NR(11)]-;

R(7) обозначает водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, ацилоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, Cl, Br, F, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(8) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

и их физиологически приемлемые соли;

4) ЕР 860440 (НОЕ 97/F033)

Производные хромана формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(A) обозначает гидроксигруппу, алканоилоксигруппу с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или алкилсульфонилоксигруппу с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

R(B) обозначает водород

или R(А) и R(B) обозначают вместе связь;

R(3) обозначает R(9)-C_nH_2n[NR(11)]_m-;

R(9) обозначает водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(11) и R(9) обозначают вместе алкиленовую группу с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа группы C_nH_2n может быть заменена на -О-, SО_{нуль, 1 или 2}- или -NR(10);

R(10) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(12)-C_rH_2r;

R(12) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил или фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,

причем одна CH₂-rpynna группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, SО_{нуль, 1 или 2}- или -NR(10)-;

R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с

1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R (16)-C_sH_2s-Y- или фенил,

R(13) и R(14) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(15) обозначает водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(13)R(14);

u равно 2 или 3;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Y обозначает -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- или -CO-NR(10),

однако при условии, что два из заместителей R(5), R(6), R(7) и R(8) не являются водородами,

и их физиологически приемлемые соли;

5) ЕР 861836 (НОЕ 97/F038)

Соединения формулы I

где X1 обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CR(1)R(2)-, -NR(6)-, -CO- или -CR(1)R(7)-;

R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(6) обозначает водород или -C_nH_2n-R(8),

причем одна СН₂-группа группы С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(9)- или -CONR(9)-;

R(9) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(8) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил и фенил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Х2 обозначает -CR(1)R(2)- или -CR(2)R(10)-

или Х2, если Х3 и X1 означают -CR(1)R(2)-, обозначает также -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(6)-,

при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

R(10) обозначает вместе с R(7) связь;

Х3 обозначает -CR(1)R(2)-

или Х3, если Х2 и Х4 означают -CR(1)R(2)-, обозначает также -О-, -S-, -SO-, -SО₂- или -NR(6)-, при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

Х4 обозначает -CR(1)R(2)-, -NR(6)-, -NR(11)-, -CH(OR(30))- или -CR(2)R(11)-, при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

R(30) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(11) обозначает вместе с R(5) связь;

Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают независимо друг от друга -CR(12)- или N, причем максимум 2 группы Y1, Y2, Y3 и Y4 могут одновременно означать N;

остатки R(12) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, CF₃, С₂F₅, С₃F₇, N₃, NO₂, -Z-C_mH_2m-R(13) или фенил,

Z обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NO₂NR(14)-, -NR(14)- или -CONR(14)-;

R(14) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

m - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(13) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(30a), фенил, тиенил или N-coдержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С- атомами,

причем фенил, тиенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(15) и R(16) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(30a) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или Y1 и Y2 обозначают вместе атом S и каждым из Y3 и Y4 -CR(12)-;

остатки R(12) независимо друг от друга, как определены при Y1, Y2, Y3, Y4;

R(3) обозначает R(17) -C_xH_2x-NR(18) - или R(17) -C_xH_2x,

причем одна СН₂-группа в С_хН_2х-группах может быть

заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(19)-;

R(19) обозначает водород, метил или этил;

R(17) обозначает водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5,

6, 7 или 8 С-атомами, CF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

х - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(18) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С- атомами

или R(18) и R(17) обозначают вместе связь, если х не меньше 3,

или R(3) обозначает фенил,

или R(3) вместе с R(4) обозначают алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R(4) обозначает -C_rH_2r-R(20),

причем одна СН₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(21)- или -CONR(21)-;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(20) обозначает водород, метил, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(22)R(23), фенил, тиенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, тиенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(22) и R(23) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, в которой одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(5) обозначает водород или вместе с R(11) связь,

во всех их стереоизомерных формах и их смесях в любых соотношениях,

а также их физиологически приемлемые соли;

6) HMR 97/L206-EP 895994

Соединения формулы I

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10)-;

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_aH_2a[NR(13)]_m-;

R(12) обозначает водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(13) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) или R(13) обозначают вместе алкиленовую группу с 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой группы может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(10)-;

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -CO-NR(11)-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-;

R(11) обозначает водород или -(С_аН_2а)-R(10),

причем одна СН₂-группа группы С_аН_2а может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SО₂-, NR(10)- или -CONR(10)-,

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами,

или R(3) и R(4) обозначают вместе алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(11)-;

R(11) обозначает водород или - (C_aH_2a) -R(10),

причем одна СН₂-группа группы C_aH_2a может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, NR(10)- или -CONR(10)-;

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(5) и R(6) обозначают

-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,

-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,

-CR(15)=N-CR(17)=N-,

-CR(15)=N-N=CR(17)-,

-N=CR(16)-CR(17)=N- или

-S-CR(15)=CR(16)-;

R(15), R(16) и R(17) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, N₃, NO₂, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22) -C_sH_2s-Z- или фенил,

R(19) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(21) обозначает водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(19)R(20),

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(20) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

u равно 2 или 3;

R(22) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), CONR(19)R(21), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, C₃F₇ или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z обозначает -[S(O)_{нуль, 1 или 2}]-, -СО-, -SO_{(нуль, 1 или 2)}-NR(11)-, -SO₂-O-, -O-, -NR(11)- или -[CO-NR(11)]-;

R(8) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

и их физиологически приемлемые соли;

7) HMR 97/L223 EP-OS 905131

Соединения формулы I

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(10)-C_nH_2n-NR(11) - или R(10)-C_nH_2n-,

причем одна СН₂-группа в группах C_nH_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) обозначает водород, метил или этил;

R(10) обозначает водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С- атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

или R(10) и R(11) обозначают вместе связь, если n не меньше 3;

R(4) обозначает R(13) -C_rH_2r-Z-C_qH_2q-;

q равно 0, 1,2,3,4,5, 6, 7 или 8;

r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

Z обозначает -CO-NR(14)-,

-OCO-NR(14)-,

-O-C_xH_2x-O-,

-O-C_xH_2x-NR(14)-,

-O-C_xH_2x-CO-O,

-CO-O-C_xH_2x-O- или

-CO-O-C_xH_2x-NR(14)-,

причем в каждом случае возможны оба направления присоединения;

х равно 2,3 или 4;

R(14) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂;

R(12b) обозначает водород, метил или этил;

y равно 2 или 3;

R(13) обозначает Н, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила, аминосульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) обозначают независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -С_zН_2z-фенил,

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, NO₂, CN, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила, аминосульфонила и метилсульфониламиногруппы,

R(17) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -C₃F₇, -N₃, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R(18) или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(10c)-, NR(10c)- или -CONR(10c)-;

R(10c) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(18) обозначает водород, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил или фенил,

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(9) обозначает водород, OR(10d) или OCOR(10d);

R(10d) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

В обозначает водород,

или R(9) и В обозначают вместе связь,

а также их физиологически приемлемые соли;

8) HMR 97/L224-EP-OS 906911

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, С₂F₅, C₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) обознач

Применение ингибиторов kqt1-каналов для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных гельминтами и эктопаразитами

Патент 2238090