Дезинфицирующее средство

Дезинфицирующее средство

Реферат

 

Изобретение относится к дезинфицирующему средству из класса четвертичных аммониевых соединений, представляющему собой смесь хлоридов алкилацетилпиридиния, полученную путем этерификации при температуре 75-85С в среде органического растворителя монохлоруксусной кислоты синтетическим жирным спиртом фракции С₁₂-С₁₄ или С₁₂-C₁₈, или C₁₆-C₁₈ при их мольном соотношении 1,1:1 с последующим взаимодействием полученного алкилхлорацетата с пиридином при температуре 80-90С и мольном соотношении 1:1,0-1,1 в течение 6-9 часов и перекристаллизацией конечного продукта из органического растворителя, имеющего температуру плавления 98-103єС и содержание хлорид-ионов 8,5-9,9%. Данное дезинфицирующее средство используется в медицине, сельском хозяйстве и в бытовых условиях и обладает дезинфицирующим действием в отношении вегетативных, капсульных и спорообразующих форм микроорганизмов. Он обладает бактерицидным действием в отношении тест-культур Е. coli, S. aureus, Ps. acruginosa в концентрации 0,5 мас.% при экспозиции 60 мин и бактериостатическим действием в отношении Bac.Subtilis в концентрации 5 мас.% и экспозиции 120 мин. Технический результат – получение нового дезинфицирующего средства, обладающего улучшенными свойствами, с целью расширения арсенала отечественных дезинфицирующих средств. 2 табл.

Изобретение относится к области дезинфицирующих средств, используемых в медицине для дезинфекции медицинского инструмента и оборудования, в бытовых условиях для обработки белья, посуды, мебели, полов в помещениях, где находится больной, в птицеводстве для снижения обсемененности воздуха помещений для содержания птицы, обеззараживания инкубационных яиц, профилактической и вынужденной дезинфекции помещений и оборудования инкубаториев и убойных цехов птицефабрик.

Разработка новых дезинфицирующих препаратов - актуальная и практически значимая задача. Это связано с тем, что запросы как здравоохранения, так и других областей применения дезинфицирующих средств постоянно возрастают, меняются сырьевые возможности производств, повышаются ограничения экологического характера. Актуальность разработки новых дезинфицирующих препаратов связана с тем, что последние микробиологические исследования показали, что при выраженной селективной способности микроорганизмы могут формировать устойчивость не только к антибиотикам, но и к дезинфицирующим средствам. Кроме того, анализ российского рынка показывает, что среди дезинфицирующих средств, отвечающих современным требованиям, велика доля дорогих импортных дезинфицирующих средств, таких как "Жавелион" (Франция), "Септабик" и "Септодор" (Израиль), "Вупасан-2000" (Швеция) и т.д.

Перед авторами изобретения стояла задача разработать на отечественной сырьевой базе дешевое и доступное высокоэффективное дезинфицирующее средство, снизить долю дорогих импортных дезинфицирующих средств.

В настоящее время большое распространение получили дезинфицирующие средства из класса четвертичных аммониевых соединений.

Из этого класса дезинфицирующих средств наиболее известен алкилдиметилбензиламмонийхлорид, который используется как в качестве самостоятельного дезинфицирующего средства (А.Шварц и др. "Поверхностно-активные вещества и моющие средства", изд. Иностранной литературы, М., 1960, с 152), так и в составе дезинфицирующих композиций (патент РФ №2146151, A 61 L 2/16, опубл. 10.03.2000).

Алкилдиметилбензиламмонийхлорид обладает широким спектром биоцидных свойств: он активен в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов. Вещество не имеет запаха, хорошо растворяется в воде и обладает моющим действием. Однако отмечается его повышенная в сравнении с другими четвертичными соединениями токсичность, сильное раздражающее действие на слизистые и кожу. Процесс получения алкилдиметилбензиламмонийхлорида состоит из двух основных стадий. Первая стадия - метилирование алкиламина с длинной углеводородной цепочкой (С₁₀-C₁₈). В России такие амины отсутствуют. Это и является сдерживающим фактором в процессе создания современных отечественных дезинфицирующих препаратов класса четвертичных аммониевых соединений, в частности алкилдиметилбензиламмонийхлорида.

В качестве дезинфицирующего средства из класса четвертичных аммониевых соединений известен также цетилпиридинийхлорид следующей структурной формулы

Цетилпиридинийхлорид может быть использован в качестве дезинифицирующего средства индивидуально (А.Шварц и др. "Поверхностно-активные вещества и моющие средства", изд. Иностранной литературы, М., 1960, с. 152) или в составе дезинфицирующих композиций (патент РФ №2118174, A 61 L 2/16, опубл. 27.08.1998).

Цетилпиридинийхлорид обладает высокой эффективностью в отношении вегетативных и капсулообразующих микроорганизмов. Он также сочетает в себе дезинфицирующее, моющее и дезодорирующее действия, отличается низкой токсичностью.

Благодаря своим свойствам применяется в составе кремов, мазей, средств для обработки кожи рук хирурга и операционного поля и т.д. Однако промышленная реализация способа получения цетилпиридинийхлорида затруднена в связи с отсутствием в России исходного сырья - гексадецилового (цетилового) спирта высокой степени чистоты. Использование же гексадеканола низкого качества вызывает необходимость проведения нескольких стадий очистки конечного продукта, что является нетехнологичным, приводит к неоправданному перерасходу растворителей и не обеспечивает требуемого для целей медицины качества продукта.

Наиболее близким по химическому строению и дезинфицирующим свойствам к предлагаемому дезинфицирующему средству из класса четвертичных аммониевых соединений является дезинфицирующее средство, представляющее собой четвертичную соль эфиров пиридина, полученную путем этерификации фракции синтетических жирных спиртов C₁₀-C₁₃, или C₁₀-C₁₈, или C₁₇-C₂₀ монохлоруксусной кислотой с последующим смешением полученного алкилхлорацетата с пиридином, выдерживания этой смеси при комнатной температуре в течение нескольких суток, затем промывания абсолютным эфиром и высушивания в эксикаторе сначала над серной кислотой, а затем над фосфорным ангидридом (статья Г.Т.Писько, О.В.Гудзь, И.Г.Хаскин и др. "Зависимость между химическим строением и противомикробной активностью четвертичных солей эфиров пиридин-, пиколин-, N-метилморфолин- и триэтиламидоуксусных кислот". Физиологически-активные вещества, 18,1986, с. 14-18).

Дезинфицирующее средство по прототипу имеет достаточную дезинфицирующую активность. Основными его недостатками является повышенная токсичность и пониженная стабильность при хранении. Это связано с тем, что продукт синтеза по прототипу имеет низкое качество и содержит значительное количество примесей: пиридина, алкилхлорацетата и исходного спирта. Пиридин повышает токсичность веществ, так как относится ко второму классу опасности химических веществ. Содержание спирта делает алкилацетилпиридинийхлорид гигроскопичным, в процессе хранения он поглощает влагу, гидролизуется с выделением соответствующего спирта и карбоксиметилпиридинийхлорида и теряет дезинфицирующую активность.

Что касается способа получения, он многостадийный, длительный; для синтеза целевого продукта удовлетворительного качества требуется дополнительная очистка растворителей. Выход алкилацетилпиридинийхлоридов не превышает 40%, что связано с низкой скоростью реакции в указанных условиях и неполным исчерпанием исходных реагентов. С точки зрения промышленного производства способ нетехнологичный.

Техническим результатом данного изобретения является расширение арсенала отечественных высокоэффективных дезинфицирующих средств, получаемых на основе отечественной сырьевой базы.

С целью расширения арсенала отечественных высокоэффективных дезинфицирующих средств предлагается дезинфицирующее средство из класса четвертичных аммониевых соединений, представляющее собой смесь хлоридов алкилацетилпиридиния, полученную путем этерификации при температуре 75-85С в среде органического растворителя монохлоруксусной кислоты синтетическим жирным спиртом фракций C₁₂-C₁₄, или C₁₂-C₁₈, или C₁₆-C₁₈ при их мольном соотношении соответственно 1,1:1 с последующим взаимодействием полученого алкилхлорацетата с пиридином при температуре 80-90С и мольном соотношении 1:1,0-1,1 и перекристаллизацией конечного продукта из органического растворителя, имеющую температуру плавления 98-103С и содержание хлор-ионов 8,5-9,9 мас.%.

Ниже приводим примеры синтеза указанных дезинфицирующих средств.

Пример 1. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида на основе жирных спиртов фракций C₁₂-C₁₄

1.1. Синтез алкилхлорацетата (алкил C₁₂-C₁₄)

Алкилхлорацетат получают, смешивая в реакторе 154 г (0,8 моля) жирных спиртов фракции C₁₂-C₁₄ (фирма "Хенкель") и 1,4 г (0,01 моля) бензолсульфокислоты (ТУ 6-1425-79). Затем добавляют 83 г (0,88 моля) монохлоруксусной кислоты (ТУ 6-01-13-90) и 310 г (3,5 моля) толуола. Реакционную массу постепенно нагревают на масляной бане до температуры в реакторе 75-85С. При этом вода, образующаяся в результате реакции, отгоняется из реактора в виде азеотропа с толуолом. После завершения отбора воды массу в реакторе охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 57 г 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия при 20-25С, промывают водой до рН среды водного слоя, равном 7. Отгоняют толуол при пониженном давлении. После отгонки растворителя кубовый остаток - алкилхлорацетат разгоняют, собирая фракцию с температурой кипения 120С/5 мм рт.ст.

Алкилхлорацетат - бесцветная прозрачная жидкость, имеющая n²⁰ 1,4530.

1.2. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида

В реакторе смешивают 210 г (0,8 моля) алкилхлорацетата, 70 г (0,88 моля) пиридина, 37 г (0,6 моля) ацетона, содержащего 0,5 г (0,03 моля) воды. Нагревают смесь в течение 6-8 часов на кипящей водяной бане до 80-90С, периодически отключая мешалку до спадания образующейся пены. После прекращения вспенивания реакционная масса густеет и температура в реакторе снижается до 70-75С. При этом образуется кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из смеси ацетон:спирт (10:1), отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного ацетона, сушат 2-3 часа в вакууме при 35-45С (200 мм рт.ст.). Выделяют 205-210 г (75 мас.% от теор.) кристаллического продукта светло-желтого цвета с температурой плавления 100-103С (определяется по ГОСТ 18995-73) и содержанием хлор-ионов 9,9 мас.% (теоретически 10,4-9,6%) (определяется по СТП ГУП "НИИ полимеров" 2-57-2000 меркурометрическим или аргентометрическим способом).

Пример 2. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида на основе синтетических жирных спиртов фракции C₁₂-C₁₈

2.1. Синтез алкилхлорацетата (алкил C₁₂-C₁₈)

Алкилхлорацетат получают, как описано в примере 1.1, смешивая в реакторе 94 г (1 моль) монохлоруксусной кислоты, 242 г (0,9 моля) жирных спиртов фракции C₁₂-C₁₈ (ТУ 38.107119-85 или фирмы "Хенкель"), 130 г (1,5 моля) циклогексана и 2,2 г (0,01 моля) бензолсульфокислоты.

После отгонки циклогексана алкилхлорацетат охлаждают, отбирают пробу на анализ и передают на вторую стадию без предварительной перегонки. Получают с выходом 99 мас.% от теор. 318 г алкилхлорацетата - бесцветной жидкости с n²⁰=1,4490-1,4500.

2.2. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида

Реакцию проводят аналогично описанной в примере 1.2, смешивая в реакторе 318 г (1 моль) алкилхлорацетата, 81,3 г (1,03 моля) пиридина и 52 г (0,9 моля) ацетона, содержащего 0,7 г (0,04 моля) воды. По окончании реакции смесь охлаждают, перекристаллизовывают из смеси ацетон:спирт, сушат в вакууме при 40-45С в течение 2-3 часов.

Получают 300 г (выход 75 мас.% от теор.) кристаллического продукта светло-желтого цвета с температурой плавления 98-102С и содержанием хлор-ионов 8,9 мас.% (теоретически 10,4-8,9%).

Пример 3. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида на фракции спиртов C₁₆-C₁₈

3.1. Синтез алкилхлорацетата (алкил C₁₆-C₁₈)

В реактор помещают 129 г (0,5 моля) жирного спирта фракции C₁₆-C₁₈ (ТУ 38.107119-85), 1,1 (0,007 моля) бензолсульфокислоты. Затем добавляют 53 г (0,55 моля) монохлоруксусной кислоты и 240 г (3 моля) циклогексана. Реакцию проводят аналогично описанной в примере 1.1. Получают 160 г (95 мас.% от теор.) кристаллического алкилхлорацетата.

3.2. Синтез алкилацетилпиридинийхлорида

В реакторе смешивают 160 г (0,5 моля) алкилхлорацетата, 38 г (0,5 моля) пиридина и 23 г (0,4 моля) ацетона, содержащего 0,3 г (0,02 моля) воды. Реакцию проводят аналогично описанной в примере 1.2, нагревая реакционную смесь на кипящей водяной бане в течение 6 часов. После перекристаллизации из смеси ацетон:спирт = 10:1 и сушки при 40-45С/200 мм рт.ст. получают 155 г (78 мас.% от теор.) алкилацетилпиридинийхлорида.

Внешний вид - порошок розового цвета, температура плавления 100-102С, содержание хлор-ионов 8,52 мас.% (теоретически 8,9-8,3 мас.%).

Примеры 4-6 (по прототипу)

В реакторе смешивали эквимолекулярные количества компонентов 1,6 г (0,02 моля) пиридина и 6,38 г (0,02 моля) алкилхлорацетата, где алкил С₁₂-С₁₄, или 7,68 г (0,02 моля) алкилхлорацетата, где алкил C₁₂-C₁₈, или 7,68 г (0,02 моля) алкилхлорацетата, где алкил C₁₆-C₁₈. Реакционную смесь выдерживали в течение 3-х суток при комнатной температуре 18-20С. По окончании реакции продукт промывали трижды порциями по 20,0 мл каждая абсолютным диэтиловым эфиром. Высушивали сначала над концентрированной серной кислотой в эксикаторе в течение суток, затем столько же над фосфорным ангидридом. Выход продукта соответственно 2,82 г (38,83 мас.% от теор.), 2,8 г (36,5 мас.%) и 2,65 г (34,54 мас.%).

Полученный по примерам 4-6 алкилацетилпиридинийхлорид представляет собой комкообразный продукт желтого или коричневого цвета, в воде растворяется плохо, ценообразование слабое или отсутствует. Физико-химические свойства приведены в таблице 1

Алкилацетилпиридинийхлорид, полученный по примерам 1-3, представляет собой твердое вещество белого, желтоватого или кремового цвета с температурой плавления 98-103С и содержанием хлор-ионов 8,5-9,9 мас.%; практически нелетучее соединение, хорошо растворяется в воде с обильным пенообразованием.

Алкилацетилпиридинийхлорид, представляющий собой смесь хлоридов алкилпиридиния, где алкил С₁₂-С₁₄, или C₁₂-C₁₈, или C₁₆-C₁₈, имеет техническое название "Алкацетам", зарегистрированное в качестве товарного знака (свидетельство №215975 от 26.04.2002 г.).

Как видно из таблицы, содержание хлор-ионов в заявленном дезинфицирующем средстве и его температура плавления выше, чем по прототипу. Содержание хлор-ионов 8,5-9,9 мас.% против 7,5-8,2 мас.%, а температура плавления выше на 2-4С. Это говорит о более высоком содержании в заявляемом дезинфицирующем средстве основного продукта и меньшем количестве примесей. Методом газовой хроматографии и ЯМР Н'-спектроскопии было подтверждено присутствие в прототипе заметных количеств пиридина, алкилхлорацетата, исходного спирта. Наличие пиридина увеличивает токсичность дезинфицирующих средств, так как он относится ко второму классу опасности химических веществ. Наличие в качестве примесей исходных спиртов приводит к повышению гигроскопичности дезинфицирующих средств. В процессе хранения этого вещества оно поглощает влагу, гидролизуется с выделением соответствующего спирта и карбоксиметилпиридинийхлорида и теряет дезинфицирующую активность.

Изучение дезинфицирующего действия полученного по примерам №№1-3 алкилацетилпиридинийхлорида проводились в бактериологических лабораториях Нижегородского областного ЦГСЭН и Нижегородской государственной медицинской академии по методике Государственного научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии (ГНИИЭМ) (Усачева С.Ю. Оригинальная методика изучения резистенции культур к дезинфектантам, 1988 г.).

Испытания проводились на водных растворах алкацетама концентрацией 0,5; 1,0 и 5 мас.% при экспозиции 60 минут в отношении следующих тест-культур микроорганизмов:

- E.coli М-17 (представителя энтеробактерий, грамотрицательной палочки);

- S. aureus (представителя семейства микрококков, грамположительных кокков);

- Ps.aeruginosa (представителя капсулообразующих организмов);

- Вас. Subtilis (спорообразующей грамположительной палочки). Ниже приведены результаты этих испытаний.

Из приведенных в таблице 2 данных видно, что алкацетам обладает дезинфицирующим действием в отношении вегетативных (E.coli и S.aureus), капсульных Ps.acroginosa и спорообразующих Вас.Subtilis форм микроорганизмов. Он обладает бактерицидным действием в отношении тест-культур E.coli, S.aureus, Ps.aeruginosa в концентрации 0,5 мас.% при экспозиции 60 минут и бактериостатическим действием в отношении Bac.Subtilis в концентрации 5 мас.% и экспозиции 120 минут.

В отношении испытываемых тест-культур микроорганизмов алкацетам проявляет дезинфицирующую активность на уровне прототипа. Однако при одинаковой дезинфицирующей активности он проявляет новое качество: снижается токсичность и повышается стабильность при хранении дезинфицирующих средств.

Таким образом, предлагаемым изобретением достигается основной технический результат - расширение арсенала отечественных дезинфицирующих средств, обладающих низкой токсичностью и стабильностью при хранении.

Для получения заявляемого дезинфицирующего средства алкацетам есть отечественное сырье и разработана технология его получения, позволяющая выпускать алкацетам с низкой себестоимостью и большим объемом.

Алкацетам по уровню острой токсичности при введении в желудок относится к умеренно опасным соединениям (III класс опасности по ГОСТу 12.1.007-76). Препарат не кумулирует в организме. В концентрации свыше 5 мас.% может оказывать местнораздражающее действие. Используется без средств индивидуальной защиты. Общерезорбтивного и сенсибилизирующего свойств у алкацетама не обнаружено.

Такие свойства алкацетама позволяют широко использовать его как дезинфицирующее средство в медицине, быту и сельском хозяйстве.

На опытном заводе ФГУП "НИИ полимеров" наработана опытно-промышленная партия алкацетама. Прошли его испытания в качестве дезинфицирующего средства для применения в ветеринарии на птицефабриках "Ворсменская" (г. Ворсма Нижегородской области), "Костромская" (п/о Никольское Костромской области), "Шекснинская" (пос. Арженка Вологодской области). Результаты испытаний положительные, что подтверждено актами и протоколами. Планируется дальнейшая совместная работа по обеспечению птицефабрик современными дезинфектантами. Проведены также клинические испытания алкацетама в ряде больниц Нижнего Новгорода. Отмечены высокие дезинфицирующие и моющие свойства препарата, отсутствие запаха, удобство в работе. Положительные результаты испытаний также подтверждены протоколами испытаний.

Формула изобретения

Дезинфицирующее средство из класса четвертичных аммониевых соединений, отличающееся тем, что представляет собой смесь хлоридов алкилацетилпиридиния, полученную путем этерификации при температуре 75-85С в среде органического растворителя монохлоруксусной кислоты синтетическим жирным спиртом фракции С₁₂-С₁₄, или С₁₂-C₁₈, или C₁₆-C₁₈ при их мольном соотношении 1,1:1 с последующим взаимодействием полученного алкилхлорацетата с пиридином при температуре 80-90С и мольном соотношении 1:1,0-1,1 в течение 6-9 ч и перекристаллизацией конечного продукта из органического растворителя, имеющую температуру плавления 98-103С и содержание хлорид-ионов 8,5-9,9%.

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.02.2008

Извещение опубликовано: 10.02.2008        БИ: 04/2008