Способ обработки капсул и сухих порошковых фармацевтических препаративных форм

Способ обработки капсул и сухих порошковых фармацевтических препаративных форм

Реферат

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Нежелательные материалы, присутствующие в желатиновых, целлюлозных или пластиковых капсулах, используемых для хранения сухих, порошковых фармацевтических препаративных форм, экстрагируют сверхкритическими жидкостями. Способ также используют для удаления нежелательных материалов из лекарственного порошка. Количество порошка, остающегося в капсулах после ингаляции, минимизируется. Капсулы или порошок обрабатывают диоксидом углерода или его смесью с этанолом при температуре 35-75С и под давлением 75-655 бар. Изобретение позволяет снижать количество смазочных материалов для пресс-формы и примеси, которые могут присутствовать в капсулах. 4 з.п.ф-лы, 9 табл., 24 ил.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к способам удаления нежелательных материалов, присутствующих в капсулах, которые используются для хранения и содержания порошковых фармацевтических препаративных форм. В частности, данное изобретение относится к способу обработки капсул, используемых для хранения таких порошковых препаративных форм, с целью снижения количества нежелательных материалов, таких как смазочные материалы для пресс-формы и примеси, которые могут присутствовать в таких капсулах. Смазочные материалы для пресс-форм могут быть причиной удержания порошковой препаративной формы и, в результате, приводить к неровному дозированию активного лекарственного средства. Данное изобретение также относится к способу удаления нежелательных материалов из порошковых препаративных форм или из материалов, составляющих капсулу. Нежелательные материалы в капсуле могут быть либо влагой, либо примесями, которые через некоторое время могут вступать во взаимодействие с содержимым капсул. Кроме того, данное изобретение также относится к капсулам, обработанным по указанному выше способу.

2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Капсулы часто используют для хранения тонкоизмельченных фармацевтических порошков, содержащих активное лекарственное средство, которое должно вводиться пациенту с помощью ингаляции. Например, для того, чтобы избежать использования газов-пропеллентов, некоторые из которых (хлорированные или фторированные углеводороды или ХФУ) наносят ущерб окружающей среде (приводят к истощению озонового слоя в атмосфере), сухие порошки, содержащие лекарственное средство, помещают в капсулу, используемую с ингалятором для порошков (ИП). Обычно такие устройства обрезают или прокалывают капсулы, содержащие сухой порошок, перед введением, и затем порошок вдыхается пациентом.

Капсулы обычно состоят из двух (2) половинок, которые обычно поставляются производителем капсул в собранном (закрытом), но не запечатанном виде. Во время наполнения капсулы две половинки разделяют, заполняют фармацевтической порошковой препаративной формой, содержащей активное лекарственное средство, и затем закрывают и запечатывают. Запечатанные капсулы затем вставляют в ИП.

Часто капсулы представляют собой твердые желатиновые капсулы. Также используют твердые целлюлозные и пластиковые капсулы, подходящие для хранения фармацевтических порошков. Такие капсулы коммерчески доступны от Capsugel (Бельгия), Su-Heung (Южная Корея) и Elanco (США), а также от других производителей.

Если активное лекарственное средство в порошковой фармацевтической препаративной форме должно быть доставлено в верхние дыхательные пути (т.е. интраназально), частицы активного лекарственного средства должны иметь размер от около 20 до около 100 мкм. Если активное лекарственное средство должно быть введено в нижние дыхательные пути (т.е. внутрилегочно), частицы активного лекарственного средства предпочтительно должны иметь размер менее чем около 5 мкм.

Такие размеры частиц являются причиной возникновения проблем при обращении с ними (например, заполнение капсул в процессе производства), поэтому активное лекарственное средство обычно смешивают с крупноизмельченным носителем. Носитель обычно представляет собой глюкозу, лактозу или маннит. Кроме того, многие лекарственные средства, используемые при лечении ингаляциями, даются в небольших дозах, например менее чем 250 микрограмм, так что носитель также служит в качестве придающего объем агента для таких лекарственных средств. Смотри, например, патент США 5254335. Более того, носитель также может быть использован для улучшения аэродинамического потока препаративной формы, и возможно, для лучшего диспергирования частиц во время ингаляции.

Ипратропий бромид (ИБ) является активным лекарственным средством, которое обычно вводят с помощью ингаляций, он выпускается Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. под торговым наименованием ATROVENT®. При его введении с помощью ИП могут возникнуть проблемы, связанные с очень низкой вводимой дозой ИБ (<50 микрограмм). Следовательно, ИБ должен быть смешан с агентом, придающим объем, таким как лактоза или глюкоза, для введения с помощью ИП.

Во время производства желатиновых капсул внутренние поверхности таких капсул покрываются смазочными материалами для облегчения выемки из пресс-форм. Необходимость смазывания обуславливается тем, что процесс производства капсул включает стадии погружения формовочных шпилек в расплавленный материал, из которого делают капсулы, удаления шпилек из резервуара с материалом, из которого получают капсулы, и застывания материала, из которого делают капсулы, на шпильках. Твердые оболочки капсул затем снимают со шпилек. Для того чтобы при снятии капсулы не повреждались, необходимо смазывать формовочные шпильки. Данный смазочный материал и является тем материалом, который может покрывать внутреннюю поверхность капсулы. Присутствие смазочного материала может приводить к тому, что к стенкам капсулы “прилипает” больше содержащегося в ней активного лекарственного средства в виде фармацевтической препаративной формы, чем вдыхается пациентом.

Проблема содержания лекарственного средства в капсуле осложняется тем, что количество смазочного материала в капсулах варьируется не только от партии к партии, но и от капсулы к капсуле. Отсутствие повторяемости у фракции лекарственного средства, которое наполняет легкие, т.е. у ингалируемой фракции, может быть следствием не только присутствия смазочного материала, но и относительно большого разброса количества смазочного материала в капсулах. Ни один из этих факторов не может легко контролироваться во время производства капсул.

Кроме того, как можно себе представить, уровень влажности окружающей среды в дополнение к влажности самих порошковых фармацевтических препаративных форм или капсул, также может влиять на консистенцию при дозировании активного лекарственного средства. Данные факторы могут привести к оседанию порошковой препаративной формы на стенках и поверхностях капсул.

Было отмечено, что смазочные материалы являются основной причиной удержания порошка в твердых желатиновых капсулах. Brown, S. (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Inc., Unpublished Results, 1994) и позднее Clark, A.R. и Gonda, I. (патент США 5641510) предприняли попытки решить эту проблему удалением смазочного материала из капсулы с помощью органических растворителей. У Brown отчетливо продемонстрировано, что вымывание смазочного агента из капсул с помощью органического растворителя дает значительное снижение количества остающегося в капсуле порошка. Однако использование таких растворителей может внести новые примеси и загрязнения из самого растворителя, и не позволяет обрабатывать капсулы в закрытом состоянии. Другим возможным решением данной проблемы является ограничение количества используемого производителем капсул масла для минимизации прилипания порошка к внутренним поверхностям капсулы. Но это оказалось практически неприемлемым.

Таким образом, объектом данного изобретения является разработка способа снижения степени удержания сухих порошковых препаративных форм в капсулах.

Другим объектом данного изобретения является снижение вариаций количества активного лекарственного средства, поступающего в виде дозированной формы из ИП.

Другим объектом данного изобретения является удаление влаги или примесей из капсул, а также порошковых препаративных форм активного лекарственного средства. Другие объекты и преимущества данного изобретения будут понятны специалисту в данной области.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение призвано решить проблему удержания порошковых препаративных форм в капсулах простым и не интрузивным способом. Оно представляет новые и оригинальные средства минимизации количества порошка, остающегося в капсулах во время ингаляции, что способствует увеличению количества активного ингредиента, поступающего в легкие пациента, одновременно, улучшая его повторяемость. Данное изобретение также представляет средства контроля уровня влажности капсул.

Использование сверхкритических жидкостей (СКЖ) для удаления смазочного материала из капсул позволяет сделать процесс обработки достаточно гибким. На количество и природу неэкстрагированных фракций смазочного материала, остающихся в капсулах, может влиять либо изменение времени удаления, давления, температуры и/или скорости потока чистых СКЖ, или добавление небольших количеств органического растворителя к чистым СКЖ для повышения или снижения растворяющей способности смеси СКЖ. В противоположность экстрагированию жидкими растворителями, способы данного изобретения также позволяют экстрагирование капсул в открытом, закрытом или запечатанном состоянии без видимых физических изменений. Возможность экстрагирования закрытых капсул является важной, так как капсулы поставляются производителями в закрытом состоянии, и загружаются в машину для наполнения капсул также в закрытом состоянии, и поэтому было бы предпочтительным экстрагировать их в таком состоянии, не открывая.

Неожиданно было обнаружено, что СКЖ могут быть использованы вместо органических растворителей, водных растворителей или твердых веществ для обработки капсул с целью снижения количества остающихся в них лекарственного средства и носителя при ингаляции, делая степень доставки лекарственного средства из ИП более высокой и соответствующей. Было обнаружено, что СКЖ селективно удаляют фракции смазочного материала, которые являются причиной удержания значительного количества лекарственного средства, из открытых, закрытых или запечатанных капсул. Кроме того, было обнаружено, что СКЖ также могут быть использованы для удаления следов загрязнения и влаги из капсул, частиц лекарственного средства и носителя, что позволяет достигать более соответствующих поверхностных свойств, не повреждая ни капсулу, ни препаративную форму. Было обнаружено, что селективное экстрагирование смазочного материала имеет неожиданно положительное влияние на степень удержания лекарственного средства в капсуле и для определения аэродинамического гранулометрического состава порошка и, следовательно, приблизительного количества лекарственного средства, которое поступает в легкие пациента, используют массу тонкоизмельченных частиц (частицы <5.8 мкм) в каскадном инерционном сепараторе. Было обнаружено, что экстрагирование СКЖ обеспечивает удаление основных клеящих фракций из смазочного материала, оставляя почти твердый или практически твердый остаток на внутренней поверхности капсул. Таким образом, данный новый способ обеспечивает удаление компонентов смазочного материала, которые в большей степени ответственны за удержание лекарственного средства в капсуле, и получение более однородной и более соответствующей поверхности капсул, оставляя практически твердый остаток на внутренней поверхности капсул. Было обнаружено, что данная методика также позволяет снижать влажность капсул до уровня, который соответствует желаемому уровню влажности непосредственно перед упаковкой ИП.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг.1 изображена схема установки, которая может быть использована в практике данного изобретения.

На Фиг.2 представлен график временного изменения давления во время обычного испытания на экстрагирование сверхкритической жидкостью (ЭСЖ) в динамическом режиме.

На Фиг.3 представлен график временного изменения давления во время обычного испытания ЭСЖ капсул при колебаниях давления.

На Фиг.4 представлена схема калибровочного пробоотборника частиц Andersen Mark II с предварительным сепаратором и ингалятором.

На Фиг.5 представлена схема соответствия ступеней пробоотборника Andersen и органов дыхания человека.

На Фиг.6 представлен график количества смазочного материала, удаляемого ЭСЖ в зависимости от времени.

На Фиг.7 представлен график количества смазочного материала, экстрагируемого за два часа ЭСЖ в динамическом режиме в зависимости от давления.

На Фиг.8 представлена хроматограмма ВЭЖХ смеси системы растворителей для элюирования.

На Фиг.9 представлена хроматограмма ВЭЖХ смазочного материала, находящегося в капсулах.

На Фиг.10 представлена хроматограмма ВЭЖХ остатка смазочного материала после ЭСЖ капсул согласно данному изобретению.

На Фиг.11 представлена микрофотография результатов растровой электронной микроскопии (РЭМ) внутренней поверхности контрольной капсулы.

На Фиг.12 представлена микрофотография результатов РЭМ внутренней поверхности капсулы после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.13 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между количеством удерживаемого лекарственного средства в контрольных капсулах и в капсулах после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.14 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между массой тонкоизмельченных частиц (МТЧ) лекарственного средства из контрольных капсул и МТЧ лекарственного средства из капсул после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.15 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между количеством удерживаемого носителя в контрольных капсулах и в капсулах после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.16 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между МТЧ носителя из контрольных капсул и МТЧ носителя из капсул после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.17 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость удержания лекарственного средства в контрольных капсулах.

На Фиг.18 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость удержания лекарственного средства в капсулах после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.19 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость МТЧ лекарственного средства в контрольных капсулах.

На Фиг.20 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость МТЧ лекарственного средства в капсулах после ЭСЖ согласно данному изобретению.

На Фиг.21 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между количеством удерживаемого лекарственного средства в контрольных капсулах и в капсулах, экстрагированных в промышленном масштабе согласно данному изобретению.

На Фиг.22 представлена диаграмма, демонстрирующая различия между МТЧ лекарственного средства в контрольных капсулах и в капсулах, экстрагированных в промышленном масштабе согласно данному изобретению.

На Фиг.23 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость удержания лекарственного средства в контрольных капсулах.

На Фиг.24 представлена диаграмма, иллюстрирующая повторяемость удержания лекарственного средства в капсулах после ЭСЖ в промышленном масштабе согласно данному изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин “капсула” в данном описании относится к телескопичным капсулам, состоящим из двух частей: основной части и крышки, которая имеет немного больший диаметр и удобно прилегает к открытому концу основной части. Порошковые фармацевтические препаративные формы с активным лекарственным средством помещают внутрь пространства, определенного внутренними стенками основной части и крышки. Капсулы обычно используют для хранения фармацевтических соединений, которые вводят пациенту в виде аэрозоли. Капсула является “твердой”, если она является достаточно жесткой для хранения внутри нее фармацевтического порошка, кроме того, она должна поддаваться разрезанию или прокалыванию перед использованием, чтобы позволять обеспечивать введение фармацевтического порошка пациенту.

Примеры подходящих капсул включают жесткие желатиновые, целлюлозные и пластиковые капсулы, которые получают преимущественно из желатиновых смесей, целлюлозы и пластических материалов соответственно и которые могут содержать, например, красители, агенты, делающие капсулу непрозрачной, пластификаторы и консерванты.

Капсулы обычно получают формованием посредством погружения в образующий пленку раствор. При производстве таких капсул смазочные материалы, способствующие отделению от формы, используют для облегчения освобождения формовочных шпилек от оболочки капсулы, при этом смазочный материал остается на внутренней поверхности половинок капсулы.

Под “смазочным материалом” понимают материал, способный снижать трение между формовочными шпильками и внутренней поверхностью получаемой капсулы. Смазочный материал должен быть совместим с капсулой (т.е. не должен разрушать капсулу), облегчать снятие капсулы с формовочной шпильки и быть фармацевтически приемлемым (т.е. нетоксичным). Хотя смазочный материал может быть однородным смазочным материалом, он также может быть и “смазочной композицией”, включающей одно или более смазывающих соединений и, необязательно, другие добавки или разбавители.

Многие подходящие смазочные материалы являются коммерчески доступными и используются при производстве капсул. Примеры возможных смазочных материалов включают: силиконовое масло, лаурилсульфат натрия или магния, жирные кислоты (например, стеариновую и лауриновую кислоту), стеараты (например, стеарат магния, алюминия или кальция), борную кислоту, растительные масла, минеральные масла (например, парафин), фосфолипиды (например, лецитин), полиэтиленгликоли, бензоат натрия и их смеси. Часто в смазочном материале присутствуют и другие компоненты. Например, в масляном смазочном материале может быть диспергировано кальциевое мыло. Такие смазочные композиции хорошо известны в данной области техники и охвачены термином “смазочный материал”.

Термин “фармацевтический порошок” в данном описании относится к порошкам, содержащим, по крайней мере, одно активное лекарственное средство и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Фармацевтический порошок обычно вводят в дыхательные пути пациента с помощью ингаляций. Данное изобретение особенно полезно для лекарственных средств, вводимых небольшими дозами. Средний размер частиц фармацевтического порошка, содержащего терапевтический агент, предпочтительно составляет от около 0.1 до около 20 микрометров, более предпочтительно от 1 до 6 микрометров. Обычно, по крайней мере, 50% частиц имеют размер в пределах данного интервала.

Примеры активных лекарственных средств, которые могут вводиться в дыхательные пути пациента, включают агенты с антигистаминным и антиаллергическим действием, такие как кромогликат натрия, бета-агонисты, антихолинергические агенты, такие как ипратропий бромид, тиотропий бромид, окситропий бромид и тиазинамид хлорид, симпатомиметические амины, такие как тербуталин, албутерол, кленбутерол, пирбутерол, репротерол, прокатерол и фенотерол, стероиды, особенно, кортикостероиды, такие как беклометазон дипропионат и микотические агенты, такие как амброксол. Также активными лекарственными средствами могут являться полипептиды, такие как гормоны роста, паратиреоидные гормоны, тиреотропные гормоны, факторы антисвертывающей системы крови и легочные поверхностно-активные вещества, и так далее. Обычно полипептид представляет собой пептид или белок, имеющий более чем десять аминокислот.

Примеры других активных лекарственных средств, которые могут быть полезно введены в твердые желатиновые капсулы, включают снотворные средства, седативные средства, транквилизаторы, противовоспалительные агенты, антигистамины, противокашлевые средства, антисудорожные средства, средства, ослабляющие напряжение мускулов, спазмолитические средства, сердечно-сосудистые средства, антибактериальные средства, такие как пентамидин, антибиотики и гипогликемические агенты.

Обычно из-за особенностей хранения и обращения с ними, описанных выше, фармацевтические порошки содержат фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Например, может быть получена физическая смесь активного лекарственного средства и носителя, в которой тонкоизмельченные частицы лекарственного средства прилипают к относительно большим частицам носителя. Альтернативно, однородная смесь частиц активного лекарственного средства и наполнителя может образовывать фармацевтический порошок. Примеры фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей включают, но не ограничены ими, соли (например, хлорид натрия) или сахара (например, глюкозу, лактозу, маннит, трегалозу и сахарозу). Сахара могут быть кристаллическими, аморфными или их смесями.

Если это требуется или желаемо, в фармацевтическом порошке могут присутствовать другие соединения. Например, в фармацевтическом порошке могут присутствовать бронходилататор (например, изопреналин, римитерол, эфедрин, ибутерол, изоэтарин, фенотерол, карбутерол, кленбутерол или их фармацевтически приемлемые соли), красители, ароматизаторы или консерванты, такие, которые обычно включают в состав сухих порошковых композиций для ингаляций.

“Сверхкритическая жидкость” представляет собой вещество или смесь веществ, имеющих температуру и давление выше их критических значений. Термин “сверхкритическая жидкость” используется для описания жидкостей, которые являются газообразными в атмосферных условиях, и которые имеют умеренную критическую температуру (например, менее чем 200С). СКЖ, такие как диоксид углерода, в условиях выше его критической температуры и давления (31С, 1,070 psig (избыточное давление в фунт/дюйм²)) ведут себя как сжатый газ. Плотность и, обычно, растворяющая сила СКЖ повышается при повышении давления до точки, в которой оно приближается к этому показателю для многих органических растворителей. Однако, благодаря своей газообразной природе, СКЖ отличается более высокой диффузностью по сравнению с жидкостями, и поэтому обладает способность более быстро переносить экстрагируемый материал из матрицы, такой как капсула, в объемную фазу СО₂. В противоположность экстрагированию жидкостями, СКЖ также могут легко удаляться из экстрактора, не оставляя остатка на экстрагируемой матрице (т.е. на капсулах), которая не требует дальнейшей сушки. Обилие информации о свойствах СКЖ, включая способность СКЖ растворять жирный материал, подобный смазочному материалу, используемые при производстве капсул, можно получить из технической литературы (McHugh, М. и Krukonis, V. "Supercritical Fluid Extraction, Principles and Practice, 2-е издание, Butterworths, 1993).

СКЖ, такие как СО₂, имеют особенное сродство к жирным материалам, такие как смазочные материалы, используемые для снятия капсул с формы, и поэтому они особенно подходят для такого применения. Однако СКЖ, такие как СO₂, являются более селективными по отношению к тому, что они экстрагируют, чем основная часть органических растворителей. Следовательно, нерастворимые СО₂ компоненты смазочного материала, которые обычно являются твердыми и сухими, не экстрагируются и остаются на внутренней поверхности капсул. Эта особенность может быть сопоставлена со способом экстрагирования смазочного материала органическими растворителями, где имеется тенденция экстрагировать практически весь смазочный материал и загрязнять капсулу остатками растворителя. Данное изобретение также может быть использовано для экстрагирования смазочных материалов, которые полностью растворимы в СКЖ, по выбору или при таких рабочих условиях температуры, давления, скорости потока, времени экстрагирования и СКЖ модификатора, при которых экстрагируется весь смазочный материал, не оставляя никакого остатка. Необходимо отметить, что согласно данному изобретению также возможно разработать такую композицию смазочного масла, которая после ЭСЖ капсул давала бы остаток, имеющий оптимальную композицию и структуру, позволяющие минимизировать количество удерживаемого в капсуле порошка. Остаток также может действовать в качестве защиты от диффузии влаги в содержимое капсулы (т.е. активное лекарственное средство и наполнитель или носитель). Данное изобретение также может быть использовано для экстрагирования растворителя или другого растворяющего материала, используемого при получении лекарственных средств, с получением сухого продукта в капсуле.

Еще одной определенной особенностью данного изобретения является то, что в отличие от жидких растворителей СКЖ могут быть использованы для экстрагирования смазочных материалов из пустых открытых капсул, пустых закрытых капсул или наполненных запечатанных капсул, не загрязняя их остатками растворителя.

СКЖ, такие как СО₂, также не изменяют цвет, внешний вид или физические свойства капсул. В частности, при определенных условиях СО₂ не экстрагирует какого-либо значительного количества активного лекарственного средства или агентов, придающих объем, таких как лактоза, так что следы примесей могут быть экстрагированы с поверхности частиц без изменения препаративной формы. Более того, обнаружено, что СO₂ позволяет высушивать капсулы до такого уровня, который является достаточным для минимизации влияния влажности на удержание лекарственного средства.

В данном изобретении было также установлено, что селективное экстрагирование некоторых смазочных соединений является более простым, более эффективным и более осуществимым способом минимизации действия смазочного материала, чем другие известные способы. Было обнаружено, что экстрагирование СКЖ (ЭСЖ) позволяет получать капсулы, которые демонстрируют меньшую степень взаимодействия с частицами лекарственного средства и носителя, чем не экстрагированные капсулы. Кроме того, данный способ позволяет высушивать капсулы и частицы лекарственного средства и носителя до желаемого уровня и удалять следы загрязнения с поверхностей частиц лекарственного средства и носителя.

Данное изобретение допускает значительную гибкость процесса. На количество и природу не экстрагированных фракций смазочного материала, остающихся в капсуле, можно повлиять либо изменением времени экстрагирования, давления, температуры или скорости потока СКЖ, либо добавлением небольших количеств органического растворителя к СКЖ для повышения или понижения растворяющей способности смеси СКЖ. Альтернативно, СО₂, в ее сверхкритической форме (газ или жидкость), может также быть использована для экстрагирования смазочного материала.

Данное изобретение представляет новый способ:

1) экстрагирования смазочного материала из капсул;

2) экстрагирования нежелательных материалов из капсул и их содержимого;

3) сушки капсул до желаемого уровня влажности и хрупкости; и

4) удаления загрязнений или нежелательных материалов из лекарственного средства и носителя.

Эта методика, в противоположность упомянутым ранее методикам, является неинтрузивной (не вносит каких-либо новых твердых веществ, жидкостей или загрязнений), не оставляет какого-либо значительного количества остатка и не требует дальнейшей сушки. Способ является достаточно простым для конструктивного исполнения и применения в промышленных масштабах и может быть осуществлен в течение нескольких часов. Он практически не повреждает капсулы и не изменяет их цвет и внешний вид.

В данном изобретении неинтрузивные СКЖ используются для обработки поверхности капсул таким образом, что они позволяют резко снижать количество лекарственного средства или носителя, остающегося в капсуле после ингаляции, и, соответственно, заметно повышать количество лекарственного средства, доставляемого в легкие, и повторяемость дозировок из ИП. Данное изобретение является более простым для осуществления, чем методики известного уровня техники, такие как экстрагирование органическими растворителями, и может быть использовано для обработки: (1) открытых капсул для экстрагирования фракций смазочного материала, которые частично являются причиной удержания в капсуле значительного количества лекарственного средства после ингаляции пациенту, (2) пустых закрытых капсул для удаления смазочного масла не открывая капсулы, (3) наполненных капсул для экстрагирования смазочного масла (если капсулу предварительно не экстрагировали СКЖ до наполнения смесью порошка), растворителя, используемого при получении препаративной формы лекарственного средства, или следов загрязнений из частиц носителя или лекарственного средства, (4) носителя или лекарственного средства для удаления из них загрязнений до заполнения капсул, (5) капсул, носителя или лекарственного средства для достижения желаемого уровня влажности непосредственно перед упаковкой продукта, или (6) любого сочетания данных действий. Во всех вариантах данного изобретения СО₂ или любая другая подходящая СКЖ взаимодействует с обрабатываемым материалом для экстрагирования смазочного материала, влаги или загрязнений из капсул, частиц носителя или частиц лекарственного средства. Данное изобретение может найти применение во всех областях, в которых капсулы используются в медицинских целях, включая капсулы, используемые для введения с помощью ИП и перорально, независимо от типа вводимого лекарственного средства. Были проведены исследования способности необработанного смазочного материала, а также смазочного материала быть экстрагированным из твердой желатиновой капсулы. Результаты экстрагирования необработанного смазочного материала были использованы для определения условий, при которых смазочный материал может быть количественно экстрагирован из открытых капсул. Капсулы экстрагировали в экспериментальном масштабе в открытом, закрытом или запечатанном состоянии. Запечатанные капсулы также экстрагировали в промышленном масштабе для того, чтобы исследовать масштабируемость процесса для больших количеств капсул. Результаты экстрагирования в промышленном масштабе представлены в отдельном разделе. Результаты исследования удержания и МТЧ лекарственного средства и носителя также представлены в отдельном разделе.

Экстракт смазочного материала и остаток анализировали с помощью ВЭЖХ. Определяли хрупкость капсул до и после экстрагирования, и для анализа изменений поверхности капсул, подвергшихся ЭСЖ, использовали РЭМ. Удерживание лекарственного средства и МТЧ у подвергшихся ЭСЖ капсул и у необработанных капсул (т.е. контрольных капсул, в том виде, в котором они поступают от производителя) оценивали с помощью каскадного импактора Andersen (К.И.).

ОБОРУДОВАНИЕ И МЕТОДИКИ

Экстрагирование в экспериментальном масштабе проводят с использованием устройства для ЭСЖ, созданного фирмой-заявителем. Методика экстрагирования и способы анализа также были разработаны фирмой-заявителем. Экстрагирование в промышленном масштабе, демонстрирующее осуществимость масштабирования способа, проводят с помощью корпорации, специализирующейся на ЭСЖ. В следующем разделе описано устройство для ЭСЖ. Устройство для ЭСЖ в промышленном масштабе действует по тому же принципу.

ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ЭСЖ

Как описано выше, в данном изобретении используются СКЖ. На Фиг.1 показана схема экспериментального оборудования, которое может быть использовано для проведения ЭСЖ капсул или препаративных форм лекарственных средств, являющегося объектом данного изобретения.

Устройство для ЭСЖ, вместе с системой контроля процесса и мониторинга, спроектировано и собрано из частей и оборудования от разных поставщиков. Однако устройство для ЭСЖ может быть получено от ISCO Inc. (Lincoln, NE) и Applied Separations (Allentown, PA). Устройство состоит из трех секций: секция загрузки (1-15), секция экстрагирования, которая также включает системы мониторинга и контроля параметров процесса (16-22) и секция измерения потока и регенерации экстракта (23-25). Компьютер (26), оборудованный системой сбора данных и контроля, вместе с системой контроля микродозирующих клапанов, используют для наблюдения и контроля за давлением в сосуде для экстрагирования (19) и наблюдения за температурой в сосуде для экстрагирования и скоростью прохождения потока через массовый расходомер (25). Отдельное устройство, присоединенное к водяной бане (20), используют для наблюдения и контроля за температурой в бане. Устройство для ЭСЖ может быть, например, использовано для экстрагирования лекарственного средства и/или носителя, неочищенного смазочного материала, смазочного материала из открытых капсул, пустых закрытых капсул или наполненных запечатанных капсул. Основные методики для таких операций аналогичны.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ЭСЖ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРОШКА, НЕОЧИЩЕННОГО СМАЗОЧНОГО МАТЕРИАЛА ИЛИ ОТКРЫТЫХ КАПСУЛ

Методика экстрагирования для лекарственного порошка, неочищенного смазочного материала или открытых капсул в основном следующая. Согласно Фиг.1 известное количество экстрагируемого материала загружают в 350 мл сосуд под высоким давлением (19) (High Pressure Equipment (HPE), Erie, PA, модель #GC-9). Сосуд (19) затем тщательно закрывают и помещают в изотермическую водяную баню (20) (Poly-science Niles, IL). Сосуд (19) приводят к термическому равновесию с водяной баней (20) в течение нескольких минут.

Для экстрагирования может быть использован диоксид углерода с различными уровнями чистоты, включая пищевой СО₂ (минимальная чистота 99,2%), СО₂ с хроматографической степенью чистоты СКЖ, который используется в данных исследованиях (минимальная чистота 99,9995%) или СО₂ со степенью чистоты, достаточной для ЭСЖ, который может содержать загрязнения не более 100 частей на триллион. СО₂, находящуюся в цилиндре (1), оборудованном отводной частью или сифонной трубкой (2) и манометром (3) подают в сосуд под давлением, достигающим около 900 psig (изб. фунт/дюйм²). Затем СО₂ подают насосом с постоянной скоростью, используя положительное смещение, насосом высокого давления (4) (Thermo Separation Products, Riviera Beach, FL, модель # 396-89) до тех пор, пока давление в сосуде для экстрагирования не достигнет желаемого уровня. Головку насоса (4) охлаждают, например, раствором этиленгликоля при температуре 10С, накачиваемым в баню с циркулирующей водой. Альтернативно, газообразная СО₂ может прокачиваться через устройство с помощью компрессора.

Таким образом, СO₂ прокачивают из цилиндра (1) через стопорный клапан (5) (Nor-walk Valve & Fitting (NV&F), Shelton, CT) для избежания обратного потока СО₂ в насос (4), размыкающий диск (16) (НРЕ) для безопасного удаления содержимого устройства в кожух в случае возникновения в устройстве чрезмерного давления, один или более предохранительных клапанов (7) (NV&F) для контроля скорости, с которой СО₂ впервые подается в сосуд (19), стопорный клапан (8) (NV&F) и линию теплообменника из нержавеющей стали наружным диаметром 1/8" (15) до поступления ее в сосуд под высоким давлением (19). Стопорный клапан стока (21) сначала держат закрытым до тех пор, пока давление в сосуде (19) не сравняется с желаемым давлением экстрагирования. Когда желаемое давление будет достигнуто, стопорный клапан стока (21) открывают и пропускают поток через микродозирующий клапан (22) (Autoclave Engineers (AE) модель 30VRMM). Контроль давления осуществляют с помощью системы цифрового контроля, реле давления (17) (Omega, Stamford, CT, модель РХ605) и шагового электродвигателя (модель # M061-LE08), соединенного с усилителем вращающего момента с соотношением передачи 50/1 (оба от Minarik CO, Bristol, CT). Давление обычно поддерживают на уровне ±20 фунт/дюйм², используя пропорционально-интегрально-производную схему контроля. Манометр 5000 psig (16) (AE) и 1/16" термопару (18) (Omega), вставленные в измерительный канал для ввода термопар через крышку сосуда под давлением (19), используют для контроля температуры и давления в сосуде (19) соответственно. СО₂, загружаемый с экстрактом, распространяется через микр