Производные имидазола, фармацевтическая композиция и способ профилактики и/или лечения на их основе

Производные имидазола, фармацевтическая композиция и способ профилактики и/или лечения на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным имидазола формулы (I): где R¹ представляет собой фенил или пиридинил, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный фенилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом; R² представляет собой низший алкил; R³ представляет собой галоген или низший алкил; R⁴ представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (2) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом или низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) тиенил, необязательно замещенный галогеном; А представляет собой низший алкилен и L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный фенилом или пиридинилом, или -Х-СН₂-, где Х представляет собой О или NR⁵, где R⁵ представляет собой водород или низший алкил, и к их солям. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) и к фармацевтической композиции и препарату, обладающим гипогликемической активностью, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтических препаратов на их основе в целях профилактики и/или лечения расстройств, связанных с ухудшением толерантности к глюкозе, диабета, диабета беременных, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипергликемии, панкреатита, остеопороза, гиперурикемии, гипертензии, воспалительных заболеваний кишечника, заболеваний кожи, связанных с патологической дифференцировкой эпидермальных клеток. 6 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола. В частности настоящее изобретение относится к новым производным имидазола и их солям, обладающих гипогликемической активностью или PDE-V ингибиторной активностью. Настоящее изобретение также относится к способам получения вышеуказанных производных имидазола и их солей. Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанное производное имидазола или его соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим препаратам, содержащим вышеуказанное производное имидазола или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которые используются в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных со снижением толерантности к глюкозе, диабета (например, диабета II типа), диабета беременных, диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетической остеопении, диабетического гломерулосклероза, диабетической нефропатии, диабетической дерматопатии, диабетической нейропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и тому подобное), синдрома резистентности к инсулину (например, аномалии инсулиновых рецепторов, синдрома Rabson-Mendenhall, лепреконизма, синдрома Kobberling-Dunnigan, синдрома Seip, синдрома Лоренса, синдрома Кушинга, акромегалии и тому подобное), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний (например, стенокардии, сердечной недостаточности и тому подобное), гипергликемии (например, те, которые характеризуются нарушением обмена сахара, такие как расстройства, связанные с приемом пищи), панкреатита, остеопороза, гиперурикемии, гипертензии, воспалительных заболеваний кишечника и кожных заболеваний, связанных с патологической дифференцировкой эпидермальных клеток, действие которых основано на подавлении активности цГМФ-PDE (особенно PDE-V), расслаблении гладкой мускулатуры, бронходилатационной активности, вазодилатационной активности, подавлении активности клеток гладкой мускулатуры, подавлении аллергии и тому подобное, используют в качестве средства для профилактики и/или лечения стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, (например, диабетический гломерулосклероз), тубулоинтерстинальных заболеваний (например, почечные заболевания, индуцированные FK506, циклоспорином и тому подобным), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, (например, после чрескожной артериопластики), заболеваний периферических сосудов, кровоизлияния в мозг, хронического обратимого обструктивного нарушения (например, бронхит, астма, включающая в себя хроническую астму и аллергическую астму), аутоиммунных заболеваний, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, заболеваний, характеризующихся ухудшением моторики кишечника (например, синдром раздраженной кишки), импотенции (например, органическая импотенция, физическая импотенция и тому подобное), нефрита, раковой кахексии, рестеноза после РТСА, кахексии (например, прогрессирующая потеря веса, обусловленная липолизисом, миолизисом, анемией, отеком, анорексией и тому подобным при хронических заболеваниях, таких как рак, туберкулез, эндокринные заболевания и СПИД), и тому подобное.

Производное имидазола (здесь и далее именуется также целевым соединением (I)), которое представляет собой новое соединение по настоящему изобретению, имеет формулу (I):

где R¹ представляет собой арил или гетероциклическую группу, замещенные заместителем, выбранным из группы, включающей (1) арил, (2) гетероциклическую группу, (3) галоген, (4) галоген (низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный арилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный арилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низший)алкилом или арилом, (10) арилокси и (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбокси или низшим алкилом;

R² представляет собой низший алкил;

R³ представляет собой водород, галоген, низший алкил или нитро;

R⁴ представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный арилом или гетероциклической группой, (2) арил, необязательно замещенный низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) гетероциклическую группу, необязательно замещенную галогеном;

А представляет собой низший алкилен; и

L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный арилом или гетероциклической группой, или -Х-СН₂-, где Х представляет собой -О-, NR⁵, где R⁵ представляет собой водород или низший алкил, или -S-.

Предпочтительные соли целевого соединения (I) представляют собой общепринятые соли, которые являются нетоксичными и приемлемыми для использования в качестве лекарственного средства. Примеры включают соли с щелочным металом, таким как натрий и калий, соли с щелочноземельным металом, таким как кальций и магний, соли с неорганическим основанием, такие как соль аммония, соли с органическом амином, таким как триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин и триэтаноламин, соли неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органической карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота и винная кислота, соли добавления сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, и соли или соли добавления основания, например основная или кислотная аминокислота, такая как аргинин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

Целевое соединение (I) по настоящему изобретению и его соль могут быть получены способом, показанным следующими формулами реакции.

Способ получения 1:

где каждый знак в формулах определен выше.

Многие определения выше и нижеупомянутые здесь подробно объяснены ниже.

"Низший" означает от 1 до 6 атомов углерода, если не определено иначе.

"Алкил" и "алкильная группа" представляют собой каждый предпочтительно прямой или разветвленный алкил. Предпочтительно конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил, изопропил, 1-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, 1-пентил, изопентил, втор-пентил, трет-пентил, метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 4-этилпентил, 1,1-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 4,4-диметилпентил, 1-пропилбутил, 1-октил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-этилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 5-этилгексил, 1,1-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 5,5-диметилгексил, 1-пропилпентил, 2-пропилпентил и тому подобное.

Из них особенно предпочтительным является алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

"Алкенил" и "алкенильная группа" предпочтительно представлены в примерах в виде прямого или разветвленного алкенила, такого как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и тому подобное.

Из них предпочтительным является алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и более предпочтительно этенил.

"Цикло(низший)алкил" представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Предпочтительные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и более предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примеры предпочтительного "низшего алкилена" включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и тому подобное и более предпочтительно алкилен, содержащий до 4 атомов углерода. Из них особенно предпочтительным является метилен.

Примеры предпочтительного "низшего алкинила" включают прямой или разветвленный алкинил, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-метил-3-бутинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1-гексинил, 5-гексинил и тому подобное.

Из них особенно предпочтительным является алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, который представляет собой более предпочтительно этинил.

Примеры предпочтительного "низшего алкенилена" включают прямой или разветвленный алкенилен, такой как этенилен, 1-пропенилен, 2-пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1-пентенилен, 2-пентенилен, 3-пентенилен, 4-пентенилен, 1-гексенилен, 2-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 5-гексенилен, метилэтенилен, этилэтенилен, 1-пентилэтенилен и тому подобное.

Из них особенно предпочтительным является алкенилен, содержащий до 4 атомов углерода, более предпочтительно этенилен.

"Низший алкокси" представляет собой прямой или разветвленный алкилокси, содержащий до 6 атомов углерода. Предпочтительные примеры включают метокси, этокси, 1-пропилокси, изо-пропилокси, 1-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, 1-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, трет-пентилокси, 2-метилбутокси, 1-гексилокси, изогексилокси, трет-гексилокси, втор-гексилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этил-1-метилпропилокси и тому подобное.

Более предпочтительным является алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, такой как метокси, этокси, 1-пропилокси, изопропилокси, 1-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, 1-пентилокси и тому подобное.

"Галоген" представлен в примерах как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

"Галоген(низший)алкил" представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, замещенный атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода и предпочтительно представлен прямым или разветвленным алкилом, содержащим 6 атомов углерода, замещенный атомом фтора, атомом хлора или атомом брома. Примеры включают фтор-метил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 1,2-дифторэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторэтил, 1-фторпропил, 1-хлорпропил, 1-бромпропил, 2-фторпропил, 2-хлорпропил, 2-бромпропил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 3-бромпропил, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, 1,2-дибромпропил, 2,3-дифторпропил, 2,3-дихлорпропил, 2,3-дибромпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 2-фторбутил, 2-хлорбутил, 2-бромбутил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 4,4,4-трифторбутил, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил, перфторбутил, 2-фторпентил, 2-хлорпентил, 2-бромпентил, 5-фторпентил, 5-хлорпентил, 5-бромпентил, перфторпентил, 2-фторгексил, 2-хлоргексил, 2-бромгексил, 6-фторгексил, 6-хлоргексил, 6-бромгексил, перфторгексил и тому подобное.

"Низший алкилтио" представляет собой прямой или разветвленный алкилтио, содержащий до 6 атомов углерода, который представлен, предпочтительно метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, втор-пентилтио, трет-пентилтио, 2-метилбутилтио, н-гексилтио, изогексилтио, трет-гексилтио, втор-гексилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этил-1-метилпропилтио и тому подобное.

Более предпочтительным является алкилтио, содержащий до 4 атомов углерода, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и тому подобное.

В настоящем описании "арил" и "арильная группа" обозначают каждый незамещенный арил или алкил-замещенный арил. Примеры предпочтительно незамещенного арила включают C₆-C₁₀ арил, такой как фенил, нафтил и пенталенил. Из них предпочтительными являются фенил и нафтил.

"Алкил-замещенный арил" означает арил, замещенный по меньшей мере одним алкилом. Число алкильных заместителей равно от 1 до 4.

Арильная группа "алкил-замещенного арила" представляет собой такой же вышеуказанный незамещенный арил, и "алкильная группа" такая, как указано выше, которая представляет собой предпочтительно низший алкил. Конкретные примеры предпочтительного алкил-замещенного арила включают толил, ксилил, мезитил, этилфенил, пропилфенил и тому подобное и более предпочтительно п-толил.

"Гетероциклическая группа" представляет собой насыщенную или ненасыщенную, гетеромоноциклическую или гетерополициклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, такой как атом кислорода, атом серы, атом азота и атом селена. Из них ненасыщенная гетеромоноциклическая группа является предпочтительной. Более предпочтительными являются гетероциклические группы, описанные в указанных ниже (1), (7) и (9), которые представляют собой особенно предпочтительно пиридил, тиенил и фурил.

Гетеромоноциклическая группа включает следующие.

(1) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, такая как пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил и 2Н-1,2,3-триазолил), тетразолил (например, lH-тетразолил и 2Н-тетразолил) и тому подобное.

(2) Насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, такая как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и тому подобное.

(3) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такая как оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил и 1,2,5-оксадиазолил) и тому подобное.

(4) Насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такая как морфолинил, сиднонил и тому подобное.

(5) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота, такая как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,2,5-тиадиазолил), дигидротиазинил и тому подобное.

(6) Насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота, такая как тиазолидинил и тому подобное.

(7) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы, такая как тиенил, дигидродитинил, дигидродитионил и тому подобное.

(8) Насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода, такая как тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и тому подобное.

(9) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая один атом кислорода, такая как фурил и тому подобное.

(10) Спирогетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода, такая как диоксаспироундеканил (например, 1,5-диоксаспиро[5,5]ундеканил) и тому подобное.

(11) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая один атом кислорода и 1 или 2 атома серы, такая как дигидроксатинил.

Примеры гетерополициклической группы включают следующие.

(12) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 4 атома азота.

Конкретные примеры включают бензимидазолил, индолил, 2,3-дигидробензимидазолил, пиразолопиримидинил (например, пиразоло[1,5-а]пиримидинил), тетрагидропиразолопиримидинил (например, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидинил), имидазопиразолил (например, 4Н-имидазо[1,2-b]пиразолил), дигидроимидазопиразолил (например, 2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиразолил), имидазопиридил (например, имидазо[1,5-а] (или [1,2-а] или [3,4-а])пиридил, 1н. (или 3Н)-имидазо[4,5-b] (или [4,5-с])пиридил), пирролопиридил (например, 1H-пирроло[3,2-b]пиридил), пиразолопиридил (например, пиразоло[1,5-а] (или [2,3-а]пиридил, 1н. (или 2Н)-пиразоло[4,3-b]пиридил), бензопиразолил (например, 1н. (или 2Н)-бензо[с]пиразолил), дигидробензимидазолил, бензотриазолил (например, бензо[d][1H-1,2,3]-триазолил), индолидинил, изоиндолил (например, lH-изоиндолил), индазолил (например, 1н. (или 2Н или 3Н)-индазолил), индолинил, изоиндолинил, пуринил, хинолидинил (например, 4Н-хинолидинил), изохинолил, инолил, фталадинил, нафталидинил (например, 1,8-нафталидинил), хиноксалинил, дигидрохиноксалинил (например, 1,2-дигидрохиноксалинил), тетрагидрохиноксалинил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил), хиназолинил, дигидрохиназолинил (например, 1,4 (или 3,4)-дигидрохиназолинил), тетрагидрохиназолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолинил), циннолинил, птеридинил, пиразинопиридазинил (например, пиразино[2,3-d]пиридазинил), имидазотриазинил (например, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил), имидазопиразинил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиразинил), имидазопиримидин (например, 3Н-пурин и имидазо[1,5-а] (или [3,4-а])пиримидин), имидазопиридазинил (например, имидазо[2,3-b] (или [3,4-b])пиридазинил), 1Н-1-(или 2)пиримидинил и тому подобное.

(13) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов кислорода.

Конкретные примеры включают бензофуранил (например, бензо[b] (или [с])фуранил), изобензофуранил, фуропиридил, хроменил (например, 2Н-хроменил), хроманил, изохроманил, бензоксепинил (например, 3-бензоксепинил), циклопентапиранил (например, циклопента[b]пиранил), фуропиранил (например, 2Н-фуро[3,2-b]пиранил, и тому подобное.

(14) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов серы.

Конкретные примеры включают бензотиофенил (например, бензо[b]тиофенил), дигидродитианафталенил (например, 4Н-1,3-дитианафталенил), дитианафталенил (например, 1,4-дитианафталенил) и тому подобное.

(15) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов азота и 1 или 2 атома кислорода.

Конкретные примеры включают диоксолоимидазолил (например, 4Н-1,3-диоксоло[4,5-d]имидазолил, бензоксазинил (например, 4Н-3,1-бензоксазинил), пиридооксазинил (например, 5Н-пиридо[2,3-d]оксазинил), пиразолооксазолил (например, 1Н-пиразоло[4,3-d]оксазолил), фуропиридил и тому подобное.

(16) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов азота и 1 или 2 атома серы.

Конкретные примеры включают тиеноимидазолил (например, тиено[2,3-d]имидазолил), тиенопиридил, дитиадиазаинданил (например, 2,3-дитиа-1,5-диазаинданил) и тому подобное.

(17) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов кислорода и 1 или 2 атома серы.

Конкретные примеры включают тиенофуранил (например, тиено[2,3-b]фуранил) и тому подобное.

(18) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая 1 атом азота, 1 атом кислорода и 1 атом серы.

Конкретные примеры включают оксатиолопирролил (например, 4Н[1,3]-оксатиоло[5,4-b]пирролил) и тому подобное.

(19) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая 1 или 2 атома селена.

Предпочтительные примеры включают бензоселенофенил (например, бензо[b](или [с])селенофенил) и тому подобное.

(20) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая 1 или 2 атома селена и от 1 до 3 атомов азота.

Конкретные примеры включают селенопиридил (например, селено[3,2-b]пиридил) и тому подобное.

Предпочтительно "арильная группа" "арилокси" представляет собой вышеуказанную "арильную группу", которая представляет собой более предпочтительно фенил.

"Защищенный карбокси" представляет собой предпочтительно этерифицированный карбокси.

Примеры предпочтительной сложноэфирной группы этерифицированного карбокси включают: низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и гексиловый эфир, необязательно содержащие по меньшей мере один подходящий заместитель, который представлен низшим алканоилокси(низшим)алкиловым эфиром (например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый сложный эфир, 1 (или 2)-ацетоксиэтиловый эфир, 1 (или 2 или 3)-ацетоксипропиловый эфир, 1 (или 2, 3 или 4)-ацетоксибутиловый эфир, 1 (или 2)-пропионилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2 или 3)-пропионилоксипропиловый сложный эфир, 1 (или 2)-бутирилоксиэтиловый сложный эфир, 1 (или 2)-изобутирилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)-пивалоилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)-гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3-диметилбутирилоксиметиловый эфир, 1 (или 2)-пентаноилоксиэтиловый эфир), низший алкансульфонил(низший)алкиловый эфир (например, 2-мезилэтиловый эфир), моно-(или ди- или три-)-галоген(низший)алкиловый эфир (например, 2-йодэтиловый эфир и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир), низший алкоксикарбонилокси-(низший)алкиловый эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, 2-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир и 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир), фталидилиден(низший)-алкиловый эфир и (5-низший алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)(низший)алкиловый эфир (например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир и (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир); низший алкениловый эфир (например, виниловый сложный эфир и аллиловый эфир); низший алкиниловый эфир (например, этиниловый эфир и пропиниловый сложный эфир); арил(низший)алкиловый сложный эфир, необязательно содержащий по меньшей мере один подходящий заместитель, такой как моно(или ди- или три-)фенил(низший)алкиловый эфир, необязательно содержащий по меньшей мере один подходящий заместитель, который представлен бензиловым эфиром, 4-метоксибензиловым эфиром, 4-нитробензиловым эфиром, фенилэтиловым эфиром, тритиловым эфиром, бензгидриловым эфиром, бис(метоксифенил)метиловым эфиром, 3,4-диметоксибензиловым эфиром и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиловым сложным эфиром; ариловый сложный эфир, необязательно содержащий по меньшей мере один подходящий заместитель, такой как фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир и кумениловый эфир; цикло(низший)алкиловый эфир (например, циклогексиловый сложный эфир); фталидиловый сложный эфир и тому подобное.

Когда вышеуказанные заместители замещены, число заместителей составляет предпочтительно от 1 до 4, если не оговорено особо.

Предпочтительными примерами целевого соединения (I) является соединение формулы (IA):

где R² представляет собой метил;

R³ представляет собой хлор;

R⁴ представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный арилом, (2) арил, (3) низший алкил или (4) гетероциклическую группу, необязательно замещенную галогеном;

R⁶ представляет собой (1) арил, (2) гетероциклическую группу, (3) бром, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, замещенный арилом, (8) низший алкинил, замещенный арилом, (9) низший алкокси необязательно замещенный цикло(низший)алкилом или арилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный арилокси или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбокси или низшим алкилом;

L представляет собой этенилен,

и его соль.

Из вышеуказанных соединений (IA) соединение, где R⁴ представляет собой арил или низший алкенил, необязательно замещенный арилом, R⁶ представляет собой бром, низший алкенил, замещенный арилом, низший алкинил, замещенный арилом, или низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низший)алкилом, и его соль являются особенно предпочтительными.

Из вышеуказанных соединений (I) соединение, где R¹ представляет собой гетероциклическую группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, включающей (1) арил, (2) гетероциклическую группу, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный арилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный арилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низший)алкилом или арилом, (10) арилокси и (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбокси или низшим алкилом, и его соль являются более предпочтительными.

Из них особенно предпочтительные группы конкретно представлены следующими примерами.

R¹: 2-хлор-4-(2-фурил)фенил, 2-хлор-4-(2-тиенил)фенил, 2-хлор-4-(фенилэтинил)фенил, 4-бром-2-хлорфенил, 3-хлор-4-бифенилил, 2-хлор-4-(1-пропокси)фенил, 2-хлор-4-(1-пентилокси)фенил, 2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)фенил, 2-хлор-4-((циклогексил)-метилокси)фенил, 4-бензилокси-2-хлорфенил, 2-хлор-4-(метилтио)-фенил, 2-хлор-4-(трифторметил)фенил, 2-хлор-4-(феноксиметил)-фенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)фенил, 1-бром-2-нафтил,

R²: метил,

R³: хлор,

R⁴: п-толил, (Е)-2-фенилэтенил, пентил, фенил, 5-хлор-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил,

R⁶: 2-фурил, 2-тиенил, фенилэтинил, бром, фенил, 1-пропокси, 1-пентилокси, (циклопентил)метилокси, (циклогексил)метилокси, бензилокси, метилтио, трифторметил, феноксиметил, нитро, (Е)-2-фенилэтенил,

А: метилен,

L: этенилен.

Предпочтительные конкретные соединения в качестве целевого соединения (I) представлены следующими примерами.

(1) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(2) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2 пропенамид,

(3) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2 пропенамид,

(4) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2 пропенамид,

(5) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2 пропенамид,

(6) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2 пропенамид,

(7) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2 пропенамид,

(8) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2 пропенамид,

(9) (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-N- (1-пентансульфонил)-2 пропенамид,

(10) (Е)-N-бензолсульфонил-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2 -пропенамид,

(11) (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(12) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(13) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((5-хлор-2-тиенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(14) (Е)-N-((5-бром-2-тиенил)сульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(15) (Е)-3-((4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(16) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(17) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(18) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(19) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(20) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(21) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(22) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(23) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(24) (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(25) (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(26) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(27) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метил -имидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(28) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(29) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(30) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(31) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(32) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(33) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(34) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(35) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид

(36) (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(37) (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(38) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(39) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(40) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(41) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(42) (Е)-(3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(43) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(44) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(45) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(46) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(47) (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенилсульфонил)-2-пропенамид,

(48) (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(49) (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(50) (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(51) (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(52) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(53) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(54) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(55) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(56) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(57) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(58) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(59) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(60) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(4-метилбензолсульфонил)-2-пропенамид,

(61) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(62) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(63) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(64) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(65) (Е)-3-(4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(66) (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-4-этил-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(67) (Е)-2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(68) (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(1-пентил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(69) (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(3-пиридил)метил-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(70) (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(71) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(72) 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-5-((Е)-2-фенилэтенсульфонилкарбамоил)-1H-имидазол,

(73) (4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил) метил N-(4-метилбензолсульфонил)кар