2238939 - Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция

Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

Изобретение относится к новым производным амидина общей формулы (I’)

где А представляет:

в котором R₁, R₂ и R₃ – ОН или С₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, R₄ – H, С₁-C₆ алкил, R₅ – H, С₁-C₆ алкил или радикал:

где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ – OH или Н, R₁₃ – H, С₁-C₆ алкил; или радикал:

где R₁₈, R₁₉ и R₂₀ – Н, ОН, С₁-C₆ алкил, R₂₁ и R₂₂ – Н, С₁-C₆ алкил или R₂₁-алкилсульфонил, алкилсульфоксид, алкилкарбонил, а R₂₂ – Н или радикал:

где Т – -(СН₂)_k-, k = 1, 2, R₂₇ – Н, С₁-C₆ алкил.

Соединения обладают ингибирующей способностью в отношении NO-синтазы и липидного перокисления. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.

Предметом настоящего изобретения являются новые производные амидинов, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO, и/или активностью, которая относится к улавливанию активной формы кислорода (АФК). Данное изобретение относится, в частности, к производным, соответствующим общей формуле (I), определенной ниже, способам их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим их, и их использованию для терапевтических целей, в особенности, их использованию в качестве ингибиторов NO-синтазы и селективных или неселективных ловушек для реакционноспособных форм кислорода.

При условии потенциальной роли NO и АФК в физиопатологии описанные новые производные, соответствующие общей формуле (I), могут индуцировать полезные или благоприятные эффекты при лечении патологий, в которых принимают участие данные химические виды. В частности, в:

- Пролиферативных и воспалительных заболеваниях, таких как, например, атеросклероз, легочная гипертензия, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит, портальная гипертензия, псориаз, артроз и ревматоидный артрит, фиброзы, развитие кровеносных сосудов, амилоидозы, воспаления желудочно-кишечной системы (неспецифический язвенный или неязвенный колит, болезнь Крона), диарея.

- Заболеваниях, поражающих легочную систему или дыхательные пути (астма, синусит, ринит).

- Сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных нарушениях, включающих, например, мигрень, артериальную гипертензию, септический шок, ишемические или геморрагические сердечные или церебральные инфаркты, ишемию и тромбозы.

- Нарушениях центральной или периферической нервной системы, таких как, например, нейродегенеративные заболевания, где можно, в особенности, упомянуть церебральные инфаркты, субарахноидальное кровоизлияние, старение, сенильную деменцию, включая болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба и заболевания, вызванные преонами, боковой амиотрофический склероз; глазные невропатии, такие как глаукома, но также боль, церебральные травмы и травмы костного мозга, аддикцию к опиатам, хронический алкоголизм и аддикцию к аддиктивным веществам, расстройство познавательной способности, энцефалопатии и энцефалопатии вирусного или токсичного происхождения.

- Нарушениях скелетных мышц и нервно-мышечных суставов (миопатия, миоз), а также кожных заболеваниях.

- Катарактах.

- Органах-трансплантатах.

- Аутоиммунных и вирусных заболеваниях, таких как, например, волчанка, СПИД, инфекции, вызванные паразитами и вирусами, диабеты и рассеянный склероз.

- Раковом заболевании.

- Неврологических заболеваниях, ассоциированных с интоксикацией (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестицидов, гербицидов), ассоциированных с лечениями (радиотерапия) или нарушениями генетического происхождения (болезнь Вильсона).

- Всех патологиях, характеризующихся избыточным продуцированием или дисфункцией NO и/или АФК.

Во всех указанных патологиях имеется экспериментальное доказательство, демонстрирующее вовлечение в патологический процесс NO или АФК (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1966) 20, 675-705; The Neuroscientist (1977) 3, 327-333).

Более того, в более ранних патентах авторы данного изобретения уже описали ингибиторы NO-синтазы и их использование (патент США 5081148; патент США 5360925) и совсем недавно описали сочетание этих ингибиторов с продуктами, обладающими антиоксидантными или антирадикальными свойствами (заявка на патент РСТ WO 98/09653). В заявках, еще не опубликованных, они описали также другие производные амидинов или, совсем недавно, производные аминопиридинов. Эти производные амидинов или аминопиридинов имеют характерную особенность, заключающуюся в том, что они являются как ингибиторами NO-синтаз, так и ингибиторами АФК.

Предметом заявки WO 95/05363 являются соединения, которые являются ингибиторами NO-синтаз, общей формулы (А1)

в которой

D представляет фенил, пиридинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, Ни S, причем эти три группы, необязательно, замещены одной или несколькими группами, выбранными из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогена, (C₁-C₆)перфторалкила, или D представляет (C₁-C₆)перфторалкил;

R¹ представляет водород, (C₁-C₆)алкил или галоген;

R² представляет -X(СН₂)_nZCONR³R⁴; -X(СН₂)nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴, -X(CH₂)_pNR³R⁴, -X(CH₂)_nNHCOR⁵ или (CH₂)_qNHC(NH)R⁶, R³ и R⁴ представляют, независимо, водород, (C₁-C₆)алкил, -(СН₂)_rА, -(СН₂)_mОА или -СН(СН₃)(CH₂)_tA;

или группа NR³R⁴ представляет 1-инданил, пиперониламино, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил или пиперазинил, необязательно замещенный в положении 4 (C₁-C₆)алкилом;

R⁵ представляет (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)перфторалкил, -(СН₂)_rА или -O(CH₂)_wA;

А представляет фенил, пиридинил, пиримидинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем эти 4 группы, необязательно, замещены одной или несколькими группами, выбранными из (C₁-C₆)алкила, галогена, нитро, циано и трифторметила;

R⁶ представляет фенил, пиридинил или ароматический гетероцикл с 5 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем эти три группы, необязательно, замещены одной или несколькими группами, выбранными из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галогена, (C₁-C₆)перфторалкила, или R⁶ представляет (C₁-C₆)перфторалкил;

n и r независимо равны целым числам от 0 до 6;

p и w независимо равны целым числам от 1 до 5;

m равно целому числу от 2 до 5;

q и t, независимо, равны целым числам от 0 до 5;

s равно целому числу от 1 до 3;

Х представляет О или связь;

Z представляет О, NR⁷ или связь;

R⁷ представляет водород или (C₁-C₆)алкил;

причем предполагается, что:

(a) D, когда он содержит гетероатом, не связан с остальной частью соединения формулы (А1) посредством гетероатома;

(b) когда R² представляет -X(CH₂)_nZCONR³R⁴ и ни X, ни Z не представляют связь, тогда n равно целому числу от 2 до 6;

(c) когда R² представляет -X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴ или -X(СН₂)_nNHCOR⁵ и X представляет О, тогда n равно целому числу от 2 до 6;

(d) когда R² представляет -X(СН₂)_pNR³R⁴ и Х представляет О, тогда p равно целому числу от 2 до 5;

(e) когда R² представляет -(СН₂)_qNHC(NH)R⁶, R¹ представляет водород, D представляет фенил и R⁶ представляет фенил, тогда q не равно 0;

(f) когда R² представляет -(CH₂)_qNHC(NH)R⁶, R¹ представляет водород, D и R⁶ представляют 2-хлорфенил, тогда q не равно 0;

(g) когда R² представляет (CH₂)_qNHC(NH)R⁶, R¹ представляет водород, D и R⁶ представляют 3-пиридинил, тогда q не равно 0; и

(h) когда R² представляет -(СН₂)_qNHC(NH)R⁶, R¹ представляет водород, D и R⁶ представляют 4-пиридинил, тогда q не равно 0.

Предметом заявки на патент РСТ WO 98/42696 являются соединения, которые являются ингибиторами NO-синтаз и ловушками для АФК, общей формулы (А2)

в которой А представляет один из радикалов формул

в которых R₁ и R₂ представляют, независимо, атом водорода, галоген, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

R₃ представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -COR₄,

R₄ представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и R₅ представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

Х представляет –Z₁, -Z₁-CO-, -CH=CH-CO-, -Z₁-NR₃CO-, -Z₁-NR₃-CS-, -Z₁NR₃-SO₂- или одинарную связь;

Y представляет радикал, выбранный из радикалов –Z₂-Q, пиперазина, гомопиперазина, 2-метилпиперазина, 2,5-диметилпиперазина, 4-аминопиперидина, -NR₃-Z₂-Q-, -NR₃-CO-Z₂-Q-, -NR₃-NH-CO-Z₂-, -NH-NH-Z₂-, -NR₃-O-Z₂-, -NR₃-SО₂-NR₃-Z₂-, -Q-Z₂-Q-, -O-CO-Z₂-Q- или -S-Z₂-Q-, в которых Q представляет одинарную связь, -О-Z₃, -R₃N-Z₃ или -S-Z₃,

Z₁, Z₂ и Z₃ представляют, независимо, одинарную связь или неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

и R₆ представляет атом водорода или ОН-группу.

Предметом настоящего изобретения являются новые производные амидинов, их получение и их терапевтическое использование.

Соединения данного изобретения соответствуют общей формуле (I), характеризующейся тем, что она включает соединения общей формулы (I’):

в которой А представляет либо радикал

в котором R₁, R₂ и R₃ представляют, независимо, галоген, группу ОН или SR₆ или неразветвленный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR₇R₈,

R₄ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₅ представляет атом водорода, группу ОН или SR₆ или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₆ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₇ и R₈ представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R₉, в котором R₉представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

либо радикал

в котором R₁₀, R₁₁ и R₁₂ представляют, независимо, атом водорода, группу ОН или SR₁₄, галоген или неразветвленный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR₁₅R₁₆,

R₁₃ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₁₄ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₁₅ и R₁₆ представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R₁₇, в котором R₁₇представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

либо радикал

в котором R₁₈, R₁₉ и R₂₀ представляют, независимо, атом водорода, галоген, группу ОН или SR₂₃ или неразветвленный или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал NR₂₄R₂₅,

R₂₁ и R₂₂ представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

или R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота образуют, необязательно, замещенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже присутствующий атом азота, причем дополнительные гетероатомы независимо выбраны из группы, составленной атомами О, N и S, или, кроме того, R₂₁ представляет алкилсульфонильный, алкилсульфоксидный или алкилкарбонильный радикал, и тогда R₂₂ представляет Н,

R₂₃ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₂₄ и R₂₅ представляют, независимо, атом водорода, ОН-группу, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-R₂₆, в котором R₂₆ представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

либо радикал

в котором Т представляет радикал -(СН₂)_k-, k равно 1 или 2 и R₂₇ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

либо радикал

в котором R₂₈ и R₂₉ представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,

либо радикал

в котором R₃₀ представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

либо радикал

в котором Т представляет радикал -(CH₂)_k-, k равно 1 или 2 и R₃₁ представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал или R₃₁ представляет также (гетероцикло)алкильный радикал, в котором гетероцикл насыщен или ненасыщен, имеет от 3 до 7 членов и включает, по меньшей мере, один атом азота, причем указанный атом азота, необязательно, замещен атомом водорода или алкильным радикалом, или радикал

в котором R₃₂ и R₃₃ представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,

либо, наконец, один из радикалов

В представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арил с 5 или 6 членами, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N, и, особенно, радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных и алкоксирадикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или В представляет также радикал NR₃₄R₃₅, в котором R₃₄ и R₃₅ представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или R₃₄ и R₃₅ вместе с атомом азота образуют неароматический гетероцикл с пятью или шестью членами, причем элементы цепи выбраны из группы, включающей -СН₂-, -NH-, -О- или -S-;

Х представляет связь или радикал -(CH₂)_m-, (CH₂)_m-CO-, -O-(СН₂)_m-, -S-(СН₂)_m-, -NR₃₆-(СН₂)_m-, -СО-NR₃₆-, -О(CH₂)_m-CO-, -S-(CH₂)m-CO-, -NR₃₆-(СН₂)_m-СО-, -(СН₂)_m-С(ОН)(СН₃)-СО-, -СН=СН- или -CH=N-,

Y представляет связь или радикал -(СН₂)n- или (СН₂)_r-Q-(CH₂)_s-,

Q представляет пиперазиновый, гомопиперазиновый, 2-метилпи-перазиновый, 2,5-диметилпиперазиновый, пиперидиновый, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновый, пирролидиновый, азетидиновый или тиазолидиновый радикал или насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов;

Ф представляет связь или радикал -(CH₂)_p-O-(CH₂)_q-, -(CH₂)_p-S-(CH₂)_q-, -(CH₂)_p-NR₃₇-(CH₂)_q-, (CH₂)_р-СО-NR₃₇(CH₂)_q- или -СО-(CH₂)_p-NR₃₇-(CH₂)_q-;

R₃₆ и R₃₇ представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R₃₈, в котором R₃₈ представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

R₃₉ представляет атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

причем m, n, р, q, r и s равны целым числам от 0 до 6;

причем предполагается, что:

- если А представляет радикал

тогда Y представляет пиперидиновый радикал;

- если А представляет радикал

тогда Y представляет радикал -(СН₂)_r-Q-(CH₂)_s-, в котором Q представляет насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов, причем указанная общая формула (I) включает также следующие соединения:

- 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;

- 2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;

- 2-гидрокси-3-изопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2,6-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;

- 2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-3,5-диизопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-4-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-3-изопропил-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)-метил)амино]фенил]этил}бензамид;

- N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)-метил]амино}бензолбутанамид;

- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил (имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид

- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{1-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]метил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;

- N-(4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(2-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3-гидрокси-4-метилфенил) -2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-2-тиофенкар- боксимидамид;

- N-{4-[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- 1-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-[(имино(2-тиенил)-метил)амино]фенокси}азетидин;

- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолбутанамид;

- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолпропанамид;

- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидрокси-5-метокси-3-метилбензамид;

- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;

- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид;

- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;

- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;

- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]пропанамид;

- N’-(4-{2-[(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

или также соли продуктов общей формулы (I).

Под термином алкил, когда он не указывается более точно, подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Под термином циклоалкил, если он не указывается более точно, подразумевается углеродная моноциклическая система, имеющая от 3 до 7 атомов углерода. Под термином алкенил, если он не указывается более точно, подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь (двойная связь). Под термином алкинил, если он не указывается более точно, подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну двойную ненасыщенную связь (тройная связь). Под термином карбоциклический или гетероциклический арил подразумевается карбоциклическая или гетероциклическая система, включающая, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, причем система является указанной гетероциклической, когда, по меньшей мере, один из циклов, который составляет ее, включает гетероатом (О, N или S). Под термином гетероцикл подразумевается моно- или полициклическая система, причем указанная система включает, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из О, N и S, и является насыщенной, частично или полностью насыщенной или ароматической. Под термином галогеналкил подразумевается алкильный радикал, по меньшей мере, один из атомов водорода (и, необязательно, все из них) которой заменен на атом галогена.

Под терминами алкилтио, алкокси, галогеналкильный, галогеналкокси, алкенильный, алкинильный и аралкильный радикалы подразумеваются, соответственно, алкилтио, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, аминоалкил, алкенил, алкинил, аралкил и (гетероцикло)алкил, алкильный радикал которых имеет указанные ранее значения.

Под термином гетероцикл подразумеваются, особенно, тиофеновый, пиперидиновый, пиперазиновый, хинолиновый, индолиновый и индольный радикалы. Под термином разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, подразумевается, особенно, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Наконец, под термином галоген подразумеваются атомы фтора, хлора, бром и иода.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I’) являются соединения, у которых:

А представляет либо радикал

в которой R₁, R₂ и R₃ представляют, независимо, группу ОН или SR₆ или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₄ представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₅ представляет атом водорода, группу ОН или SR₆ или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₆ представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

либо радикал

в котором R₁₈, R₁₉ и R₂₀ представляют, независимо, атом водорода, группу ОН, неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

или R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота образуют, необязательно, замещенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 членов и от 1 до 3 гетероатомов, включая уже присутствующий атом азота, причем дополнительные гетероатомы независимо выбраны из группы, составленной атомами О, N и S, или R₂₁ представляет также алкилсульфонильный или алкилкарбонильный радикал и тогда R₂₂ представляет Н,

либо радикал

в которой R₁₀, R₁₁ и R₁₂ представляют, независимо, атом водорода, группу ОН или SR₁₄, галоген или неразветвленный, или разветвленный алкильный, алкенильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₁₃ представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R₁₄ представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

либо радикал

в котором Т представляет радикал -(CH₂)_k-, k равно 1 или 2 и R₂₇ представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

либо радикал

в котором R₂₈ и R₂₉ представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,

либо радикал

в котором R₃₀ представляет атом водорода, ОН-группу или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

либо радикал

в котором Т представляет радикал -(СН₂)_k-, k равно 1 или 2 и R₃₁ представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или арилалкильный, диарилалкильный, бис-арилалкильный, аминоалкильный, алкиламиноалкильный или диалкиламиноалкильный радикал или R₃₁ дополнительно представляет (гетероцикло)алкильный радикал, в котором гетероцикл насыщен или ненасыщен, имеет от 3 до 7 членов и включает, по меньшей мере, один атом азота, причем указанный атом азота, необязательно, замещен атомом водорода или алкильным радикалом, либо радикал

в котором R₃₂ и R₃₃ представляют, независимо, атом водорода или ОН-группу,

либо, наконец, один из радикалов

Х представляет связь или радикал -(СН₂)_m-, -(СН₂)_m-СО, -O-(СН₂)_m-, -S-(CH₂)_m-, -NR₃₆-(СН₂)_m-, -СО-NR₃₆-, -О(СН₂)_m-СО-, -S-(CH₂)_m-CO-, -NR₃₆-(СН₂)m-СО- или (СН₂)_m-С(ОН)(СН₃)-СО-, Y представляет связь или радикал -(СН₂)n- или -(CH₂)_r-Q-(CH₂)_s-,

Q представляет пиперазиновый, пиперидиновый, 1,2,3,6-тетра-гидропиридиновый, азетидиновый или тиазолидиновый радикал или насыщенное углеродное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов;

Ф представляет связь или радикал (СН₂)_р-O-(CH₂)_q-,

R₃₆ и R₃₇ представляют, независимо, атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -СО-R₃₈, в котором R₃₈ представляет неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

R₃₉ представляет атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

причем m, n, p, q, r и s равны целым числам от 0 до 6.

Среди радикалов А, которые могут быть использованы в изобретении, предпочтительны радикалы типа

в котором R₃₁ представляет неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильный, алкиламиноалкильный, диалкиламиноалкильный, арилалкильный, диарилалкильный или бис-арилалкильный радикал, и, особенно те, у которых R₃₁ представляет метильный, бензильный или нафтилметильный радикал.

Соединения по данному изобретению, предпочтительно, представляют собой одно из следующих соединений:

- 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-5-метилтио-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;

- 2,5-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;

- 2-гидрокси-3-изопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)- амино]фенил]этил}бензамид;

- 2,6-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}бензамид;

- 2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил (имино) метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-4,5,6-триметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-3,5-диизопропил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2,4-дигидрокси-3,6-диметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- 2,7-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]-этил}-нафталинкарбоксамид;

- 2-гидрокси-4-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]-фенил]этил}бензамид;

- 2-гидрокси-3-изопропил-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)-метил)амино]фенил]этил}бензамид;

- N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)-метил]амино}бензолбутанамид;

- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{1-[4-[(2-тиенил (имино)метил)амино]фенил]метил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид;

- N-(4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(2-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)-2-тиофенкар-боксимидамид;

- N-{4-[4-{(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- 1-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензоил)-3-{4-{(имино(2-тиенил)-метил)амино]фенокси}азетидин;

- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолбутанамид;

- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолпропанамид;

- трет-бутил-2-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-амино]карбонил}-4-метоксифенилкарбамат;

- 2-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил-5-метоксибензамид;

- 5-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидроксибензамид;

- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидрокси-5-метокси-3-метилбензамид;

- N-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}анилино)-2-оксо-этил]-3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксибензамид;

- N-{4-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинилкарбонил)-1-пиперазинил] фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{4-[(метил-сульфонил)амино]фенил}бутанамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]бутанамид;

- 5-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]пентанамид;

- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(2-гидроксифенил)-2-пропенамид;

- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидроксифенил)-2-пропенамид;

- (Е)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-пропенамид;

- (E)-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенамид;

- (4R)-2-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]-1,З-тиазолидин-4-карбоксамид;

- N’-[4-(4-{2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетил}-1-пиперазинил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-{4-[4-(2-{[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]тио}ацетил)-1-пиперазинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-(4-{4-[2-(4-гидрокси-2,3,5,6-тетраметилфенокси)ацетил]- пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-[3,5-ди-(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]ацетамид;

- N-{4-[2-({2-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенокси]этил}-амино)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- трет-бутил-3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил-{3-[4-(диметиламино)анилино]-3-оксопропил}карбамат;

- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамид;

- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[3,5-ди(трет-бутил)4-гидроксифенил]пропанамид;

- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]пропанамид;

- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[4-(4-морфолинил)фенил]пропанамид;

- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;

- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пропанамид;

- 3-[(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанамид;

- N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидроксибензил]амино}этил)-фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-(4-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]-метил}фенил)ацетамид;

- N’-[4-(2-{[(8-гидрокси-2-хинолинил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-[4-(2-{[3-фенил-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропенил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-[4-(2-{[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил]-амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-[4-(2-{[5-(диметиламино)-2-гидрокси-3-метоксибензил]-амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-(4-{2-[(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-[4-(2-{[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил)метил]амино}этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-(4-{2-[[(Е)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропенил](метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- 4-{[(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)амино]метил}-1-пиридинийолат;

- N’-[4-(2-{[(2-гидрокси-4,6-диметоксифенил)метилиден]амино}-этил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- трет-бутил-4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил-(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)карбамат;

- N’-{4-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-(4-{2-[4-фенил-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-{4-{(1-бензгидрил-3-азетидинил)окси]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-[4-(2-хинолинилметокси)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-(4-{4-[2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1-ил)бутаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-{4-[2-(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-7Н-пурин-7-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-(4-{4-[2,6-ди-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]-1-пиперазинил}фенил)2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-{4-[2-({[4-(диметиламино)анилино]карбонил}амино)этил]-фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N-{[1-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)циклобутил]метил}-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-хроманкарбоксамид;

- N’-{4-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N’-(4-{2-[[5-(диметиламино)-2-гидрокси-3-метоксибензил]-(метил)амино]этил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-{1-[3-(диметиламино)пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}бутанамид;

- 3-[(5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксибензил)-амино]-N-[1-(1-нафтилметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]пропанами

или соль последнего соединения.

Более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются одно из следующих соединений:

- 2-гидрокси-5-метокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино] фенил]этил}бензамид;

- 2,3-дигидрокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил] этил}бензамид;

- 2-гидрокси-4,6-диметокси-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)-амино]фенил]этил}бензамид;

- N-(2-гидрокси-3-трет-бутил-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино) метил]амино}бензолбутанамид;

- 3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-N-{2-[4-[(2-тиенил(имино)метил)амино]фенил]этил}-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид

- N-(2-гидрокси-5-метокси)-4-{[2-тиенил(имино)метил]амино}-бензолпропанамид;

- 5-амино-N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенетил)-2-гидроксибензамид;

- 5-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(диметиламино)фенил]пентан

Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция

Патент 2238939