Гормональные или антигормональные стероидные соединения, способы терапевтического воздействия, способ получения соединений

Гормональные или антигормональные стероидные соединения, способы терапевтического воздействия, способ получения соединений

Реферат

 

Изобретение относится к новым стероидом общей формулы I, которые проявляют себя, как эффективные антагонисты прогестинов и как смешанные или неполные агонисты прогестина

где

R¹ - (R²R³N(O)_r)-, где r=0, 1, каждый из R² и R³ независимо - Н, C_1-6алкил; или R¹ -

где q=0, - 1, Y-(CH₂)_m-, где m=1, 2, 3, 4, 5; или

R¹ - C_1-6алкил-СО-; R¹² - Н; Х - О или

,

где -(СН₂)_m-, где m=2; R⁶=Н; R⁷=Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, возможно замещенный ОН или ОСНО; S=0, 1; каждый из ⁸ и R⁹ независимо - Н, ОН, C_1-6алкил, R¹⁰CO, где R^10’ - Н, C_1-6алкил. Соединения I полезны для лечения фибром, эндометроза, в гормонозаместительной терапии и для регулирования фертильности. 5 с. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил.

Область изобретения

Данное изобретение относится к новому классу 17 -амино и гидроксиламиностероидов, которые, как полагают, связываются с рецептором прогестина и которые проявляют высокую антигестагенную активность, промежуточным стероидным соединениям, которые пригодны для получения вышеупомянутых стероидов и способам получения промежуточных стероидных соединений. Такие соединения пригодны для лечения фибром, эндометриоза и некоторых опухолей как факторы, вызывающие созревание шейки матки перед родоразрешением, в гормонозаместительной терапии и для регулирования фертильности и размножения.

Обсуждение предпосылок

Прогестерон играет основную роль в обеспечении репродуктивного здоровья и функционирования репродуктивной системы. Его воздействия, например, на матку, молочную железу, шейку матки и гипоталамо-гипофизарную единицу хорошо установлены. Он также обладает не связанными с репродукцией активностями, которые изучены хуже, такими как воздействия на мозг, иммунную систему, эндотелиальную сосудистую систему и на метаболизм липидов. При таком широком множестве эффектов, очевидно, что соединения, которые имитируют некоторые эффекты прогестерона (агонисты), противодействуют этим эффектам (антагонисты) или проявляют смешанные эффекты (неполные агонисты или смешанные агонисты/антагонисты) могут применяться для лечения ряда заболеваний и патологических состояний.

Стероидные гормоны проявляют свои эффекты частично благодаря связыванию с внутриклеточными рецепторами. Соединения, которые связываются с соответствующими рецепторами и являются антагонистами или неполными агонистами эстрогенных и андрогенных гормонов давно известны, но приблизительно до 1982 г. не было заявлено об открытии соединений, которые связываются с рецептором прогестерона и оказывают действие, противоположное действию прогестерона. После этого, в научной и патентной литературе было сообщено о ряде таких соединений, и были изучены их действия in vitro, на животных и человеке. Хотя такие соединения как эстрогены и некоторые ингибиторы ферментов могут препятствовать физиологическим действиям эндогенного прогестерона, в данном обсуждении термин "антипрогестин" ограничен такими соединениями, которые связываются с рецептором прогестина.

В настоящее время имеется информация, свидетельствующая о том, что антипрогестины могут быть эффективны при многих патологических состояниях. Эта информация суммирована в сообщении Медицинского Института (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993). Принимая во внимание центральную роль, которую прогестерон играет в репродукции, не удивительно, что антипрогестины могли бы играть роль в регулировании фертильности, включая контрацепцию (долговременную и в непредвиденных случаях или после полового акта), индукцию менструации и медицинское прерывание беременности, кроме этого существуют многие другие возможные применения, которые подтверждены немногочисленными клиническими или доклиническими исследованиями. Среди таких применений - следующие случаи:

1. Роды и родоразрешение - антипрогестины могут применяться для созревания шейки матки перед стимуляцией родов, как, например, при наступлении срока или когда роды должны быть стимулированы из-за гибели плода. Они могут также применяться как вспомогательные средства при стимуляции родов в срок или при переношенной беременности.

2. Лечение лейомиом матки (фибром) - эти не злокачественные опухоли могут поражать до 20% женщин в возрасте свыше 30 лет и являются одной из наиболее распространенных причин операций у женщин в репродуктивном возрасте. Гистерэктомия, общепринятое лечение при стойких симптомах, конечно приводит к стерильности.

3. Лечение эндометриоза - это распространенное (охватывает от 5 до 15% женщин, гораздо больше среди бесплодных женщин) и часто болезненное состояние в настоящее время лечится лекарственными средствами, такими как даназол или аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона, которые обладают существенными побочными действиями, или надо обращаться к хирургической операции.

4. Гормонозаместительная терапия, при которой антипрогестины могут предлагаться, чтобы прервать или сократить активность прогестинов.

5. Раковые болезни, особенно рак молочной железы, - присутствие рецепторов прогестина во многих случаях заболевания раком молочной железы, наводит на мысль о применении антипрогестинов для лечения рака с метастазами или для профилактики рецидива или начального развития рака.

6. Другие опухоли, такие как менингиомы - эти опухоли оболочки мозга, хотя и не злокачественны, но приводят к смерти пациентов, и нехирургические способы лечения отсутствуют.

7. Мужская контрацепция - антипрогестины могут отрицательно влиять на жизнеспособность спермы, хотя существует такой эффект антипрогестинов или нет, является спорным, так как это может быть связано с антиглюкокортикоидной активностью таких соединений.

8. Антиэстрогенные эффекты - по меньшей мере, некоторые антипрогестины препятствуют действию эстрогенов в некоторых тестах, но очевидно посредством механизма, в который не вовлечены классические рецепторы гормонов. Это открывает множество возможностей для их применения в медицине.9. Антиглюкокортикоидные эффекты - это распространенное побочное действие антипрогестинов, которое может быть использовано в некоторых случаях, таких как лечение синдрома Кушинга, и может играть роль, например, при иммунных заболеваниях. В других случаях желательно минимизировать такие эффекты.

Эффекты и применения агонистов прогестерона хорошо известны в данной области. Кроме того, недавно было показано, что некоторые соединения, структурно близкие к известным антипрогестинам, обладают сильной агонистической активностью в определенных биологических системах (например, классические эффекты прогестина в примированной эстрогеном недоразвитой матке кролика; сравни, С.Е.Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Такие соединения являются неполными агонистами в рецепторных системах, полученных на основе клеток человека, в которых они связываются с сайтом, отличным от сайта связывания прогестина и от сайта связывания антипрогестина (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Таким образом, общий класс антипрогестинов может иметь подклассы, которые могут отличаться по совокупности своих клинических параметров.

В общем антигестагенная активность связана с наличием 11 -арильного заместителя в ядре стероида, наряду с ^4,9-3-кетонным или ⁴-3-кетонным фрагментом. Однако показано, что заместители в D-кольце стероида могут оказывать заметное влияние на биологические параметры этих соединений (смотри выше). Ранее предложенные антипрогестины были замещены 17 -гидроксильной группой и различными 17 -заместителями. (Смотри, например, Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, Daniel, and Deraedt, Roger. Novel steroids. US 4386085. 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain, and Deraedt, Roger. 3-Keto-19-nor- -4,9-steroids. US 4477445. 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, inventors. Steroid derivatives. Roussel Uclaf, assignee. US 4447424. 1984; Cook, С. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R., and Wani, Mansukh C. 17 -(Substituted-methyl)-17 -hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them. US 4774236 (1988) и 4861763 (1989)). Затем было обнаружено, что 17 -ацетил, 17 -ацилоксигруппа также могут оказывать антигес-тагенные действия (Cook, С, Edgar; Lee, Y.-W.; Reel, Jerry R.; Wani, Mansukh C., Rector, Douglas. lip-Substituted Progesterone Analogs. U.S. Patent Nos. 4954490 (1990) и 5073548 (1991)), и также были выполнены различные перестановки этих найденных вариантов. Однако, введение 16 -этильной группы или заместителя водорода в Цех-положение в серии соединений, содержащих 17 -ацил, приводит к агонистической или неполной агонистической активности (С.Е.Cook et al., Life Science, 52, 155-162 (1993)). Таким образом, изменения в D-кольце стероида приводит к широкому ряду воздействий на биологическую активность. Соответственно остается необходимость в соединениях антипрогестинов, которые проявляют более высокую специфичность.

Можно видеть, что 17 -положение данных антипрогестинов характеризуется замещением атомом углерода или атомом кислорода. Не сообщалось о влиянии на гормональную и антигормональную активность азотных заместителей, таких как амины, амиды аминов и гидроксиламины в 17 -положении 11 -арилстероидов. До настоящего изобретения не существовало способов их синтеза. В общей химической литературе и в патентах сообщалось об очень немногих 17 -амино и гидроксиламиностероидах и совсем не сообщалось о 11 -замещении. Действительно, в одном из немногочисленных сообщений о таком типе 17 -замещения (Р.Kaspar and Н.Witzel, J.Steroid. Biochem., 23:259(1985)) показано, что этот тип замещения в области эстрогена приводит к появлению соединений, которые на порядок и на несколько порядков величин менее эффективны (как измерено по связыванию с рецептором или стандартными тестами in vivo на эстрогенную активность), чем соответствующие 17 -гидроксисоединения. Одной из новых особенностей данного изобретения является обнаружение того, что 17 -азотные заместители в 11 -арилстероидах приводят к появлению соединений с хорошей связывающей способностью с рецептором прогестина и с неожиданно высокоэффективной антигестагенной активностью, или с высокой антигестагенной активностью и такой же сопутствующей гестагенной активностью. Другой новой особенностью данного изобретения является обнаружение того, что 17 -азотные заместители в 11 -арилстероидах приводят к появлению соединений, обладающих необычной антиэстрогенной активностью.

Кроме того, данное изобретение предоставляет группу новых 11,17-спироциклотетрагидропирролстероидов. Хотя известны очень немногие 17,17-спироциклотетрагидропирролстероиды (сравни, Keana, John F.W.; Tamura, Toshinari; McMillen, Debra A., and Jost, Patricia C. Synthesis and characterization of novel cholesterol nitroxide spin label. Application to the molecular organization of human high-density lipoprotein. J. Am. Chem. Soc. 1981; 103 (16):4904-4912), они были использованы для создания спиновых меток, а не для применения их биологических свойств. Не сообщалось о таких соединениях с 11 -арильными заместителями. Кроме того, новой особенностью данного изобретения является обнаружение того, что эти соединения неожиданно хорошо связываются с рецептором прогестина и проявляют антигестагенную активность.

Поэтому целью данного изобретения являются новые и эффективные антагонисты прогестина (антипрогестинов) и смешанные или неполные агонисты прогестина, способы их применения в медицинских целях на млекопитающих, включая человека, и способы их синтеза.

Несмотря на перспективное клиническое применение антипрогестинов, по состоянию на 1 мая 1998 г. не было зарегистрировано антипрогестинов в качестве лекарственных средств ни в Соединенных Штатах, ни в многих других странах. Только одно антипрогестинное лекарственное средство одобрено и доступно для клинического применения повсеместно в мире и это лекарственное средство, мифепристон, главным образом используется для медицинского прерывания беременности. Причиной такой ситуации является ряд факторов, но несомненно существует необходимость в новых антигестагенных лекарственных средствах, которые могут применяться при состояниях, описанных выше.

Поэтому целью данного изобретения являются новые и эффективные антагонисты прогестина (антипрогестинов) и смешанные или неполные агонисты прогестина, а также способы их применения в медицинских целях на млекопитающих, включая человека.

Краткое изложение сути изобретения

Данное изобретение относится к группе новых 17 -амино и гидроксиаминостероидов, которые характеризуются 11 -замещением, в частности замещением 11 -арилом.

Согласно данному изобретению одним из вариантов является гормональное или антигормональное стероидное соединение структуры I,

где R¹ означает (R²R³N(О)_r)-, где r равно 0 или 1 и каждый из R² и R³ независимо представляет Н, C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, любой из которых может быть необязательно замещен; или

R¹ означает

где q равно 0 или 1, Y означает -(СН2)m-, где m является целым числом от 0 до 5, или Y означает (СН₂)_n-Z-(СН₂)_р-, где n является целым числом от 0 до 2, p является целым числом от 0 до 2, и Z означает гетероатом (необязательно замещенный) и где СН₂ группы могут быть необязательно замещены; или

R¹ означает N-имидазолил, N-пирролил-, Н, атом галогена, НО-, СF₃SО₂О-, C_1-6алкил-О-, C_1-6алкил-S-, C_1-6алкил-S(О)-, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-СО-, C_1-6алкил-СН(ОН)-, NC-, НСС-, С₆Н₅СС-, 2'-фурил, 3'-фурил, 2'-тиофенил, 3'-тиофенил, 2'-пиридил, 3'-пиридил, 4'-пиридил, 2'-тиазолил, 2'-N-метилимида-золил, 5'-пиримидинил, С₆Н₅-, Н₂С=СН-, C_1-6алкил или МеС(=СН₂)-;

R¹² является Н или атомом галогена; или

R¹ и R¹² объединяются с образованием кольца

где W означает CH₂, CH, NH, N, О или S, и R⁴ означает Н или C_1-6алкил;

Х означает О или NOR⁵, где R⁵ представляет собой Н или C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_6-12арил или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен; или

Х означает (Н,Н), (Н,ОН), (Н, OSi (C_1-6алкил)₃) или (H, OCOR⁵), где R⁵ представляет собой C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен; или

Х означает

где Y представляет -(CH₂)_m-, где m является целым числом 0 до 3, или Y представляет собой (CH₂)_n-Z-(CH₂)_р-, где n является целым числом от 0 до 2, p является целым числом от 0 до 2 и Z является гетероатомом (необязательно замещенным) или Z является атомом углерода, замещенным одной или двумя C_1-6алкильными группами;

R⁶ означает Н, C_1-6алкил или галоген;

R⁷ означает Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен, CN, COOR¹⁰ или CONHR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой Н, С_1-18алкил, С_2-18алкенил, С_2-18алкинил, С_3-8циклоалкил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен;

s равно 0 или 1;

каждый из R⁸ и R⁹ независимо означает Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, R^10'CO, OR¹¹, любой из которых может быть необязательно замещен,

где R^10' означает Н, С_1-18алкил, С_2-18алкенил, С_2-18алкинил, С_3-8циклоалкил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен, и

где R¹¹ означает Н, C_1-6алкил, Si(C_1-6алкил)₃, 2'-тетрагидропиранил или R¹⁰CO, где R¹⁰ имеет значение, определенное выше;

где, когда s равно 0, R⁸ может также быть О^- и R⁹ представляет собой =СН₂ или =C(H, C_1-6), =С(Н, арил) или =C(C_1-6)₂ и азот, присоединенный в положении 17, является положительно заряженным;

и его фармацевтически приемлемые соли.

Согласно данному изобретению другим вариантом является гормональное или антигормональное стероидное соединение структуры II,

где R¹ означает (R²R³N(О)_r)-, где r равно 0 или 1 и каждый из R² и R³ независимо представляет Н, C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, любой из которых может быть необязательно замещен; или

R¹ означает

где q равно 0 или 1, Y означает -(CH₂)_m-, где m является целым числом от 0 до 5, или Y означает -(CH₂)_n-Z-(СН₂)р-, где n является целым числом от 0 до 2, р является целым числом от 0 до 2, и Z означает гетероатом (необязательно замещенный), и где СН₂ группы могут быть необязательно замещены; или

R¹ означает N-имидазолил-, N-пирролил-, атом галогена, НО-, СF₃SO₂О-, C_1-6алкил О-, C_1-6алкил S-, C_1-6алкил S(O)-, C_1-6алкил-S(О)₂-, C_1-6алкил СО-, C_1-6алкил СН(ОН)-, NC-, НСС-, C₆H₅CC-, 2'-фурил, 3'-фурил, 2'-тиофенил, 3'-тиофенил, 2'-пиридил, 3'-пиридил, 4'-пиридил, 2'-тиазолил, 2'-N-метил- имидазолил, 5'-пиримидинил, C₆H₅-, H₂C=CH-, C_1-6алкил или МеС(=СН₂)-;

R¹² является Н или атомом галогена; или

R¹ и R¹² объединяются с образованием кольца

где W означает СН₂, СН, NH, N, О или S, и R⁴ означает Н или С_1-6алкил;

Х означает О или NOR⁵, где R⁵ представляет Н или C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_6-12арил или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен; или

Х означает (Н,Н), (Н,ОН), (Н, OSi(C_1-6алкил)₃) или (H,OCOR⁵), где R⁵ представляет C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен; или

Х означает

где Y представляет собой -(СН₂)_m-, где m является целым числом 0 до 3, или Y представляет собой -(СН₂)_n-Z-(CH₂)_р-, где n является целым числом от 0 до 2, р является целым числом от О до 2 и Z является гетероатомом (необязательно замещенным) или Z является атомом углерода, замещенным одним или двумя C_1-6алкилами;

R⁶ означает Н, C_1-6алкил или галоген;

s равно 0 или 1;

R⁹ означает Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, R¹⁰CO, OR¹¹, любой из которых может быть необязательно замещен,

где R¹⁰ означает Н, С_1-18алкил, С_2-18алкенил, С_2-18алкинил, С_3-8циклоалкил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен, и

где R¹¹ означает Н, C_1-6алкил, Si(C_1-6алкил)₃, 2'-тeтpaгидропиранил или R¹⁰CO, где R¹⁰ имеет значение, определенное выше;

каждый из R¹³ и R¹⁴ независимо представляет собой Н, С_1-18алкил, С_2-18алкенил, С_2-18алкинил, С_3-8циклоалкил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил или аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен; или

R¹³R¹⁴ является О; и

каждый из R¹⁵ и R¹⁶ является Н, или они объединяются с образованием группы =СН₂, необязательно замещенной,

и его фармацевтически приемлемые соли.

Краткое описание чертежей

Более полное понимание изобретения и многих присущих ему преимуществ будет легко достигнуто, поскольку вышеупомянутое становится более понятным благодаря обращению к следующему детальному описанию, которое обсуждается в связи с сопровождающими чертежами, где:

на фиг. 1 - схема реакции получения соединений аминов и гидроксиламинов согласно данному изобретению;

на фиг. 2 - схема реакции получения соединений циклических аминов согласно данному изобретению;

на фиг. 3 - схема реакции получения соединений циклических гидроксиламинов согласно данному изобретению. Детальное описание предпочтительных вариантов

Идентифицированные выше соединения формулы I и II в частности включают соединения, которые замещены в 3-положении А-кольца двумя атомами водорода.

Полагают, что эти соединения подвергаются окислению in vivo до соответствующего карбонильного соединения.

В рамках данного изобретения термин гетероатом означает кислород, азот, серу, кремний или бор. Галоген означает фтор, хлор, бром или иод, и Halo означает фторо, хлоро, бромо или иодо. Аралкил, аралкенил или аралкинил означают C₁-C₄aлкильную, С₂-С₄алкенильную или С₂-С₄алкинильную группу, несущую арильный заместитель. Низший алкил означает C₁-С₆алкильную группу. Гетероарил означает единицу из 5-12 не водородных атомов, состоящую из одной или большего количества циклических структур, которые могут быть конденсированы или связаны друг с другом, которые содержат от 1 до 5 гетероатомов и которые специалистами в данной области общепринято считаются единицами, обладающими электронной системой ароматического характера.

Гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил означают ₁-С₄алкильную, С₂-С₄алкенильную или С₂-С₄алкинильную группу, несущую гетероарильный заместитель.

"Необязательно замещенный" означает незамещенный или замещенный одним или большим количеством гетероатомов и/или галогенами, и/или алкильными группами, в которые входят от 1 до 4 атомов углерода, и/или алкенильными, и/или алкинильными группами, в которые входят от 2 до 4 атомов углерода, и/или циклоалкильными группами, в которые входят от 3 до 7 атомов углерода, и/или арильными группами, в которые входят от 6 до 12 атомов углерода, и/или гетероарильными группами, и в которых алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная или гетероарильная группа может быть, кроме того, замещена одним или большим количеством гетероатомов и/или галогенов. Замещение может осуществляться непосредственно в СН₂ группах гетероциклов циклических аминов. Там, где позволяет валентность, замещение гетероатомами может быть либо в пределах углеродной цепи, либо путем присоединения к ней с помощью одинарной или двойной связей. Например, - CH₂CH₂C(=O)Н, -СН₂(С=O)СН₃, -СН₂СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂СН₂OН, СН₃СН₂СН₂O-, CH₂CH2C(=O)NH₂, СН₃СН₂С(=O)NН-, -СН₂СН₂СООСН₃, СН₃СН₂СОО-, и СF₃СС- все подпадают под это определение.

Во всех случаях, где позволяет валентность и стерические соображения, алкильные, алкенильные, алкинильные и циклоалкильные группы могут содержать дополнительные двойные или тройные связи и/или разветвленные цепи.

В структурах I и II группа R⁶, как она показана, при С₆ может быть либо в , либо в -положении. В предпочтительном варианте группа R⁶ находится в -положении.

В другом варианте С₁₁ -арильная группа может быть заменена группой пиридина, замещенной группами R¹ и R¹², как описано ранее.

В предпочтительном варианте стероид, имеющий структуру I, замещен следующим образом:

где R¹-Ph означает 4-аминофенил, 4-(N-метиламино)фенил, 4-(N,N-диметиламино)фенил, 4-(N-пиперидино)фенил, 4-(N-пирролидино)фенил, 4-(N-морфолино)фенил, 1-метилиндол-5-ил или 1-метил-2,3-дигидроиндол-5-ил или R¹-Ph означает N-оксид 4-(N,N-диметил)фенила, 4-(N-пиперидино)фенила, 4-(N-пирролидино)фенила, 4-(N-морфолино)фенила;

Х означает О, NOH или NОСН₃;

R⁶ означает Н, СН₃, F или Сl;

R⁷ означает Н, метил, этинил, 1-пропинил, 3-пропинил, 3-гидроксипропил, 3-гидрокси-1-пропенил (Е- или Z-), 3,3,3-трифторпропин-1-ил, 3-гидроксипропин-1-ил, (СН₂)₂СООСН₃, (СН₂)₂СООС₂Н₅, (СН₂)₂СОСН₃, СС-С₆Н₅, СH₂С₆Н₅, CN или СООСН₃;

R⁸ означает Н, СН₃ или CH₂C₆H₅; и

R⁹ означает Н, ОН, ОСН₃, СНО, СН₃СО, C₆H₅CO или С₆Н₅СН₂СО.

В предпочтительном варианте соединение структуры II является замещенным, где

R¹Ph означает 4-аминофенил, 4-(N-метиламино)фенил, 4-(N,N-димeтилaминo)фенил, 4-(N-пиперидино)фенил, 4-(N-пирролидино)фенил, 4-(N-морфолино)фенил, 1-метилиндол-5-ил или 1-метил-2,3-дигидроиндол-5-ил;

Х означает О, NOH или NOCH₃;

R⁶ означает Н, СН₃, F или С1;

R⁹ означает Н, ОН, СНО, СН₃СО, С₆Н₅СО или C₆H₅CH₂CO.

R¹³ и R¹⁴ являются О, (Н, Н), (Н, СН₃) или (СН₃, СН₃); и

R¹⁵ и R¹⁶ являются (Н, Н) или объединяются с образованием (=СН₂).

В предпочтительном варианте спироциклической аминогруппой у ₁₇ атома соединения структуры II является такая группа, в которой азот амина расположен с передней стороны относительно плоскости соединения, в син-положении относительно С₁₁ арильной группы.

Соединение структуры I также может нести функциональную группу нитрона, когда s равно О, R⁸ представляет собой О^- и R⁹ является алкеном. В этом случае азот в 17 положении несет положительный заряд.

Конкретные, не ограничивающие изобретение примеры включают следующие соединения:

11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(N-гидроксиламино)-17 -(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-17 -(N-гидроксиламино)-17 -(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(N-гидрокси-N-метиламино)-17 -(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-17 -(N-гидрокси-N-метиламино)-17 -(1-пропинил)-эстра-4,9-диен-3-он; 17 -амино-11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он; 17 -амино-11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-17 -(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он; 17 -(N-ацетамидо)-11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он; 17 -(N-ацетиламидо)-11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-17 -(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(N-формамидо)-17 -(1-пропинил)-эстра-4,9-диен-3-он и его N-оксид; 17 -(N-формамидо)-11 -(4- (N-пиперидино)фенил)-11 -(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он и его N-оксид; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(N-гидроксиламино)-17 -(3-гидроксипропил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-17 -(N-гидроксиламино)-17 -(3-гидроксипропил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(N-гидрокси-N-метиламино)-17 -(3-гидроксипропил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-17 -(N-гидрокси-N-метиламино)-17 -(3-гидроксипропил)эстра-4,9-диен-3-он; 17 -амино-11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(3-гидроксипропил)эстра-4,9-диен-3-он; 17 -амино-17 -(3-гидроксипропил)-11 -(4-(N-пиперидино)фенил)эстра-4,9-диен-3-он; 17 -(N-ацетамидо)-11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(3-гидроксипропил)эстра-4, 9-диен-3-он; 17 -(N-ацетамидо)-17 -(3-гидроксипропил)- 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(N-формамидо)-17 -(3-гидроксипропил)эстра-4,9-диен-3-он; 17 -(N-формамидо)-17 -(3-гидроксипропил)-11 -(4-(N-пиперидино)фенил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-17 -(N-формамидо)-17 -(3-формилокси-1-пропил)эстра-4,9-диен-3-он; 17 -(N-формамидо)-17 -(3-формилокси-1-пропил)-11 -(4-(N-пиперидино)фенил)эстра-4,9-диен-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-1'-гидрокси-5'-метилспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-1'-гидрокси-5'-метилспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-1'-гидроксиспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-1'-гидроксиспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-5'-метил-спиро [эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-5'-метилспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)спиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-спиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)фенил)-5'-оксоспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-5'-оксоспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он; 11 -(4-(N,N-диметиламино)-фенил)-1'-формилспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он и 11 -(4-(N-пиперидино)фенил)-1'-формилспиро[эстра-4,9-диен-17 ,2'-пирролидин]-3-он.

К соединениям данного изобретения, которые несут аминогруппу, также может относиться соль, образованная с амином. Подходящие фармацевтически приемлемые соли известны специалистам в данной области и включают карбоксилаты, сульфаты, фосфаты и галогениды.

Амино- и гидроксиламиносоединения данного изобретения могут быть получены из промежуточного гидроксинитросоедиения структуры (III)

где R¹ означает (R²R3N(О)_r)-, где r равно 0 или 1 и каждый из R² и R³ независимо представляет Н, C_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, любой из которых может быть необязательно замещен; или

R¹ является

где q равно 0 или 1, Y означает - (CH₂)_m-, где m является целым числом от 0 до 5, или Y означает -(CH₂)_n-Z-(СН₂)_р-, где n является целым числом от 0 до 2, р является целым числом от О до 2, и Z означает гетероатом (необязательно замещенный) и где CH₂ группы могут быть необязательно замещены; или

R¹ означает N-имидазолил-, N-пирролил-, Н, атом галогена, НО-, СF₃SO₂O-, C_1-6алкил-О-, C_1-6алкил-S-, C_1-6алкил-S(О)-, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-СО-, C_1-6алкил-СН(ОН)-, NC-, НСС-, С₆Н₅СС-, 2'-фурил, 3'-фурил, 2'-тиофенил, 3'-тиофенил, 2'-пиридил, 3'-пиридил, 4'-пиридил, 2^,-тиaзoлил, 2'-N-метилимидазолил, 5'-пиримидинил, С₆Н₅-, Н₂C=СН-, C_1-6алкил или МеС(=СН₂)-;

R¹² является Н или атомом галогена; или

R¹ и R¹² объединяются с образованием кольца

где W означает СН₂, СН, NH, N, О или S, и R⁴ означает Н или C_1-6алкил;

X означает

где Y представляет собой -(СН₂)_m-, где m является целым числом от 0 до 3, или Y представляет собой -(CH₂)_n-Z-(СН₂)_p-, где n является целым числом от 0 до 2, р является целым числом от 0 до 2 и Z является гетероатомом (необязательно замещенным) или Z является атомом углерода, замещенным одной или двумя C_1-6алкильными группами;

R⁶ означает Н, C_1-6алкил или галоген;

R⁷ означает Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен, CN, COOR¹⁰ или CONHR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой Н, С_1-18алкил, С_2-18алкенил, С_2-18алкинил, С_3-8циклоалкил, С_6-12арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероаралкинил, любой из которых может быть необязательно замещен, путем восстановления нитрогруппы с последующим гидролизом кеталя и элиминированием гидроксильной группы. Такой способ может быть выполнен с помощью традиционных методов, известных специалистам в данной области. Например, нитрогруппа может быть восстановлена до амина или гидроксиламина путем обработки цинком и хлоридом аммония. Можно преимущественно получать в качестве продукта амин или гидроксиламин, подбирая соотношение между цинком и нитросоединением, при более низкой молярной доле цинка (2-18) преимущественно идет образование гидроксиламина и при более высокой молярной доле (20-80) преимущественно идет образование амина. Соединения структуры III могут быть получены способом, описанным в заявке на патент США, озаглавленной "17 -Nitro-11 -aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties" C.E.Cook, J.A.Kepler, R.S.Shetty, G.S.Bartley and D.Lee, зарегистрированной одновр