Композиция для модулирования сексуальной реакции человека

Композиция для модулирования сексуальной реакции человека

Реферат

 

Изобретение относится к улучшенным составам для введения сосудорасширяющих агентов в систему кровообращения человека для модулирования сексуальной реакции по потребности. Предпочтительным вариантом сосудорасширяющего агента является мезилат фентоламина. Предпочтительный состав для перорального введения содержит сосудорасширяющий агент в составе быстрорастворимой таблетки. Быстрорастворимые таблетки имеют время распадаемости от 1 минуты до порядка 10 минут. Средство является удобным и простым в использовании, не требует постоянной схемы применения или многократных доз для получения желаемых результатов, является атравматичным и обеспечивает быструю и предсказуемую способность для получения требуемой эрекции в ответ на нормальное сексуальное стимулирование. 12 з.п. ф-лы, 11 табл.

Область изобретения

Изобретение относится к улучшенным составам для введения сосудорасширяющих агентов в систему кровообращения человека для модулирования сексуальной реакции по потребности.

Предпосылки изобретения

Сексуальная реакция как у мужчин, так и у женщин возникает в результате сложного взаимодействия психологических, гормональных и других физиологических факторов. Важным аспектом сексуальной реакции, общим для мужчин и женщин, является эректильная реакция, которая возникает в результате взаимодействия между вегетативной нервной системой, эндокринной системой и системой кровообращения.

Отсутствие эректильной реакции является наиболее характерным для мужчин и носит название импотенции. Импотенция - это неспособность мужчины достигнуть или сохранить эрекцию пениса, достаточную для проникновения во влагалище и полового акта. В попытках излечить импотенцию пробовались различные методы. Эти методы включают использование внешнего или внутреннего имплантируемого протеза (См., например, патент США №5.065.744, Zumanowsky (Зумановский)). В попытках излечить импотенцию пробовались различные лекарственные составы и способы их введения. Например, в патенте США №3.943.246, Stumer (Штюрмер), рассматривается лечение импотенции у мужчин трансбуккальным и пероральным введением суточных доз, составляющих 300-1500 международных единиц окситоцина, или суточных разделенных доз по 150-250 международных единиц дезаминокситоцина. В патенте указывается, что трансбуккальное введение 100 международных единиц три раза в день в течение 14 дней дает улучшение потенции у 12 из 16 пролеченных пациентов.

Патент США №4.530920, Nestor et. al. (Нестор и др.), предлагает возможность введения нонапептидных и декапептидных аналогов лютеинизирующего гормона, обеспечивающих секрецию гормональных агонистов, что может оказаться полезным для возбуждения или улучшения сексуальной реакции или терапии импотенции и фригидности. Нестор и др. предлагает различные способы введения аналогов, включая трансбуккальный, подъязычный, пероральный, парентеральный (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное введение), ректальный, вагинальный и другие.

Патент США №4,139.617, Qrunwell et al. (Грунуэлл и др.), предлагает трансбуккальный и другие способы введения 19-оксигенированных-андрест-5-енов для усиления либидо у человеческих существ за счет эндокринного лечения.

Патент США №4.863.911, Anderson et al. (Андерсон и др.), рассматривает способы лечения половой дисфункции у млекопитающих с использованием биоокисляемого производного соединения эстрогена, проникающего через гематоэнцефалический барьер. Одной из подразумеваемых целей изобретения Андерсона и др. является лечение “психологической импотенции” у мужчин. Результаты испытаний показали, что лекарственные составы, использованные в настоящем исследовании, стимулировали стадию возбуждения, ввода половых органов и скрытое состояние полового акта у кастрированных крыс.

В ряде публикаций предлагается использование различных сосудорасширяющих средств для лечения импотенции у мужчин. Попытки использовать сосудорасширяющие средства для лечения импотенции были подсказаны тем фактом, что значительный процент случаев импотенции имели сосудистый характер, т.е. возникали в результате недостаточной работы сосудов.

Voss et al. (Восс и др.), патент США №4.801.587, выданный 31 января 1989 г., предлагают использование мази, содержащей сосудорасширяющий агент и агент-носитель, для местного нанесения на пенис у мужчин, страдающих импотенцией. Патент Восса и др. также описывает нанесение такой мази на уретру полового члена с помощью катетера, а также многоступенчатую схему для нанесения сосудорасширяющего агента на кожу пениса. В дополнение Восс и др. предлагают хирургическое удаление части фиброзной оболочки, окружающей кавернозное тело, благодаря чему облегчается проникновение мази, содержащей сосудорасширяющий агент, в кавернозное тело. Сосудорасширяющие средства, предлагаемые для использования Воссом и др., включают папаверин, гидралазин, нитропруссид натрия, феноксибензамин и фентоламин. Патент Восса и др., однако, не дает информации относительно фактической эффективности предлагаемого лечения или характера реакции на такое лечение.

В патенте США №4.127.118, Latorre (Латорр), описывается лечение мужской импотенции путем прямой инъекции сосудорасширяющих средств в кавернозное тело и в губчатое тело пениса с помощью шприца и одной или нескольких игл для подкожного введения. В частности, патент Латорра предлагает интракавернозную и интрагубчатую инъекцию симпатомиметических аминов, таких как гидрохлорид нилидрина, адреноблокирующих средств, таких как гидрохлорид толазолина, и непосредственно действующих сосудорасширяющих средств, таких как гидрохлорид изоксуприна и никотиниловый спирт.

Brindley, G.S. (Бриндли, ГС. ) (Br.J.Pharmac., 87:495-500, 1986) показали, что при прямом введении в кавернозное тело с помощью иглы для подкожного введения некоторые средства, расслабляющие гладкую мускулатуру, такие как феноксибензамин, фентоламин, тимоксамин, имипрамин, верапамил, папаверин и нафтидрофурил, вызывали эрекцию. В исследовании указывается, что после инъекции “соответствующей дозы феноксибензамина или папаверина следовала эрекция, непрекращающаяся в течение нескольких часов”. Инъекция других изученных лекарственных средств вызывала эрекцию, продолжающуюся от порядка 11 минут до порядка 6,5 часов.

Zorgniotti et al. (Цоргниотти и др.), J.Urol. 133:39-41 (1985), показали, что интракавернозная инъекция комбинации папаверина и фентоламина могла вызывать эрекцию у мужчин, постоянно страдающих импотенцией. Точно так же Althof et al. (Альтоф и др.), J. Sex Marital Ther, 17(2): 101-112 (1991), описывали, что интракавернозная инъекция гидрохлорида папаверина и мезилата фентоламина вызывала улучшенную способность к эрекции у 84% пациентов, которым была сделана инъекция. Однако в этом исследовании частота несостоявшихся половых актов составила 57%, фиброзные узелки развивались у 26% пациентов, у 30% пациентов развивались ненормальные величины функций печени, и гематомы наблюдались у 19% пациентов.

Другие исследования, описывающие интракавернозную инъекцию лекарственных средств с использованием игл для подкожного введения для лечения импотенции, включают: Brindley (Бриндли), J.Physiol. 342:24P (1983); Brindley (Бриндли), Br.J.Psychiatr. 143:312 - 337 (1983); Virag (Вираг), Lancet ii: 978 (1982); и Virag, et al. (Вирог и др.), Angiology 35:79-87 (1984).

Хотя интракавернозная инъекция имеет определенные преимущества для получения эрекции у мужчин, страдающих импотенцией, сама техника такого лечения имеет многочисленные недостатки. Очевидные недостатки включают боль, риск инфекции, неудобства и помехи во время полового акта. Приапизм (длительная и болезненная эрекция) может также стать потенциальной проблемой при использовании методов инъекции (Бриндли (1986)). Другая проблема, возникающая в некоторых случаях интракавернозной инъекции, включает формирование фиброзных повреждений пениса (Corriere et al. (Корриер и др.) J.Urol. 140:615-617 (1988) и Larsen et al. (Ларсен и др.) J.Urol. 137: 292-293 (1987)).

Фентоламин, который, как было показано, имеет потенциальные возможности по формированию эрекции при интракавернозной подкожной инъекции, был также предметом перорального введения, чтобы проверить его воздействие на мужчин, имеющих неспецифичную эректильную недостаточность (Gwinup (Гвинап), Ann. Int. Med. 15 июля 1988, стр. 162-163). В этом исследовании 16 пациентов принимали внутрь или плацебо, или 50 мг перорально вводимой дозы фентоламина. У одиннадцати из 16 пациентов (включая три пациента, пролеченных плацебо) отмечалось увеличение размеров полового члена. Они становились более отзывчивыми на сексуальное стимулирование и были в состоянии обеспечить эрекцию, достаточную для проникновения во влагалище после ожидания в течение 1,5 часов до совершения полового акта.

Sonda et al. (Сонда и др.) Sex & Marital Ther. 16(1): 15-21 (год) сообщали, что прием внутрь иохимбина давал субъективное улучшение эректильной способности у 38% пролеченных мужчин импотентов, но только 5% пролеченных пациентов сообщили о полном удовлетворении.

Zorgniotti et al. (Цоргниотти и др.), PCT/US94/09048, описывает введение через слизистые оболочки ряда сосудорасширяющих агентов, включая мезилат фентоламина для модулирования сексуальной реакции у человека. Определенный интерес с точки зрения обоснования данного изобретения представляет открытие Stanley et al. (Стенли и др.), патент США №4.885.173, которое касается способов введения лекарственных средств, имеющих сердечно-сосудистое или почечное действие, в виде леденца, значительно улучшающего поглощенные средства через слизистые ткани рта, глотки и пищевода. Патент Стенли и др. предполагает, что большое количество лекарственных средств, вводимых в виде леденцов, могут улучшать функцию сердечно-сосудистой системы, включая лекарственные средства, имеющие прямое сосудорасширяющее действие, включающие блокаторы кальциевого канала, -адреноблокирующие средства, средства, блокирующие рецепторы серотонина, средства, блокирующие стенокардию, другие анти-гипертензивные средства, сердечные стимулирующие средства и средства, которые улучшают сосудистую функцию почек.

Патент США №5.059.603, Rubin (Рубин), описывает местное нанесение на пенис изоксуприна и кофеина, а также нитроглицерина и кофеина в сочетании с соответствующими соединениями-носителями для лечения импотенции.

В этой области продолжает существовать необходимость эффективных средств модулирования сексуальной реакции человека и, в частности, повышения эректильной способности у лиц мужского пола, страдающих от импотенции. В идеале такие средства должны быть удобными и простыми в использовании, не должны требовать постоянной схемы применения лекарственного средства или даже многократных доз для получения желаемых результатов, должны быть атравматичными и обеспечивать быструю и предсказуемую способность для получения требуемой эрекции в ответ на нормальное сексуальное стимулирование.

Все ссылки, приведенные в данном описании, используются в их совокупности.

Резюме

Настоящее изобретение предоставляет улучшенные составы для модулирования сексуальной реакции человека путем введения сосудорасширяющего агента в систему кровообращения в количестве, позволяющем увеличить приток крови к гениталиям. В соответствии с изобретением модулирование трубуемым образом сексуальной реакции у мужчин и женщин обеспечивается путем перорального введения эффективного количества сосудорасширяющего агента. Сосудорасширяющие агенты, используемые в настоящем изобретении, включают группу, состоящую из мезилата фентоламина, гидрохлорида фентоламина, феноксибензамина, иохимбина, органических нитратов (например, нитроглицерина), тимоксамина, имипрамина, верапамила, изоксуприна, нафтидрофурила, толазолина и папаверина, но не ограничиваются только вышеприведенным. Предпочтительным вариантом сосудорасширяющего агента в данном случае является мезилат фентоламина. Предпочтительный по настоящему изобретению состав для перорального введения содержит сосудорасширяющий агент в составе быстрорастворимой таблетки. Предпочитаемые быстрорастворимые таблетки имеют время распадаемости от 1 минуты до порядка 10 минут. Наибольшее предпочтение отдается быстрорастворимым таблеткам, имеющим показатели времени распадаемости менее одной минуты. Предпочтительные пероральные дозы мезилата фентоламина в составах настоящего изобретения составляют от порядка 5 мг до порядка 80 мг.

Настоящее изобретение также направлено на создание сосудорасширяющего состава, содержащего в комбинации сосудорасширяющее средство и жевательную таблетку.

Настоящее изобретение в особенности направлено на улучшенные способы лечения мужской импотенции путем введения сосудорасширяющего средства в количестве, позволяющем увеличить приток крови к пенису, при этом требуемая эректильная способность обеспечивается путем перорального назначения сосудорасширяющего средства.

Предпочтительно количество сосудорасширяющего агента, используемого в практике изобретения для лечения мужской импотенции, эффективно улучшает эректильную способность от порядка 1 минуты до порядка 60 минут, следующих после введения агента.

Изобретение также специально направлено на способы модулирования фазы возбуждения и платофазы желательной женской сексуальной реакции путем перорального введения эффективного количества сосудорасширяющего агента.

Способы настоящего изобретения также применимы в подготовке полового акта благодаря способности модулировать сексуальную реакцию как у мужчин, так и у женщин.

Настоящее изобретение также направлено на использование лекарственного средства, имеющего сосудорасширяющее действие, для изготовления лекарственного средства для перорального введения для требуемого улучшения сексуальной реакции человека и, в частности, на улучшение эректильной способности в ответ на сексуальное стимулирование. Сосудорасширяющие лекарственные средства, используемые для изготовления лекарственного средства, включают, но не ограничиваются ими, мезилат фентоламина, гидрохлорид фентоламина, феноксибензамин, иохимбин, органические нитраты, тимоксамин, имипрамин, верапамил, изоксуприн, нафтидрофурил, толазолин и папаверин.

Другие многочисленные преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего детального описания изобретения, включая сопутствующие примеры и прилагаемые пункты формулы изобретения.

Детальное описание

Сексуальная реакция как у мужчины, так и у женщины включает в себя сложное взаимодействие между эндокринной, неврологической и психологической составляющими, что в результате формирует определенные психологические и аналитические реакции как у мужчин, так и у женщин.

При наличии очевидных различий в сексуальной реакции между мужчинами и женщинами имеется и один общий аспект сексуальной реакции - это эректильная реакция. Эректильная реакция как у мужчин, так и у женщин является результатом наполнения кровью кавернозных тканей гениталий в ответ на сексуальное стимулирование (физическое, психологическое или и то, и другое).

Сосудистая сеть кавернозной ткани как мужчин, так и женщин одинакова. В частности, как у мужчин, так и женщин артериальное кровообращение к эректильным тканям гениталий происходит от общей подвздошной артерии, которая ответвляется из брюшной аорты. Общая подвздошная артерия разветвляется на внутреннюю и внешнюю подвздошные артерии. Внутренняя артерия наружных половых органов восходит от меньшей из двух оконечных ветвей внутренней подвздошной артерии.

У женщин внутренняя артерия наружных половых органов разветвляется на поверхностную перинеальную артерию, которая снабжает внешние половые губы. Внутренняя артерия внешних половых органов также разветвляется на артерию луковицы, которая снабжает вестибулярную луковицу и эректильную ткань влагалища. Артерия кавернозного тела, другая ветвь внутренней артерии половых органов, снабжает кавернозное тело клитора. Еще одна ветвь внутренней артерии половых органов - это тыльная артерия клитора, которая снабжает тыльную поверхность клитора и заканчивается в железах и мембранных складках, окружающих клитор, что соответствует крайней плоти у мужчины.

У мужчины внутренняя артерия половых органов разветвляется на тыльную артерию пениса (которая сама разветвляется на левую и правую ветви) и артерию кавернозного тела, причем все эти артерии обеспечивают кровоснабжение кавернозного тела. Тыльная артерия пениса аналогична тыльной артерии клитора у женщины, в то время как артерия кавернозного тела у мужчины аналогична артерии такого же наименования у женщины.

Эректильная реакция мужчины регулируется вегетативной нервной системой, которая контролирует поток крови на пенис посредством взаимодействия периферических нервов, связанных с артериальными сосудами внутри и вокруг кавернозного тела. В невозбужденном или неэректильном состоянии артерии, снабжающие кавернозное тело, поддерживаются в относительно сокращенном состоянии, что уменьшает поток крови к кавернозному телу. Однако в возбужденном состоянии гладкие мышцы, связанные с артериями, расслабляются под влиянием катехоламинов и поток крови в кавернозное тело значительно возрастает, вызывая увеличение размеров и отвердение пениса. Вышеупомянутый Бриндли (1986) высказывает гипотезу о том, что сокращение гладкой мускулатуры открывает клапаны, через которые кровь может протекать из кавернозного тела в экстракавернозные вены. По Бриндли (1986) при расслаблении соответствующих гладких мускулов клапаны закрываются, уменьшая венозный отток от кавернозного тела. Когда это сопровождается увеличенным артериальным потоком крови в кавернозное тело, то в результате кавернозное тело наполняется кровью и происходит эрекция.

Предшествующая оргазму сексуальная реакция у женщин может быть разбита на четкие фазы. Как фаза возбуждения, так и плато-фаза предполагают расширение сосудов и наполнение артериальной кровью (сосудистую гиперемию) гениталий способом, аналогичным эректильной реакции мужчин.

Фаза возбуждения сексуальной реакции женщин характеризуется сосудистой гиперемией стенок влагалища, что ведет к трансудации влагалищного отделяемого и влагалищной смазки. Далее внутренняя треть влагалищной полости расширяется, а шейка матки и тело матки приподнимаются. Это сопровождается уплощением и поднятием наружных половых губ и увеличением размера клитора [Kolodny et al., (Колодный и др.), Textbook of Sexual Medicine, Little abd Brown, Boston, MA (1979)].

В женской сексуальной реакции после фазы возбуждения следует плато-фаза, которая характеризуется заметной сосудистой гиперемией внешней трети влагалища, вызывая сужение отверстия влагалища и тела и желез клитора против лобкового симфиза. Эти реакции также сопровождаются заметной сосудистой гиперемией половых губ (вышеупомянутый Колодный (1979)].

Явления сосудистой гиперемии, характерные для женской сексуальной реакции, не ограничиваются только гениталиями. В околососковом пространстве также происходит наполнение кровью иногда в такой степени, что это маскирует предшествующую эрекцию сосков, которая обычно сопровождает фазу возбуждения.

Отсутствие эректильной реакции у мужчин в такой степени, что проникновение во влагалище и половой акт становятся невозможными, называется импотенцией. Импотенция имеет много возможных причин, которые можно разбить на несколько общих классификаций. Импотенция, связанная с процессами эндокринной системы может возникать в результате первичной недостаточности половой железы, прогрессирующих диабетических нарушений, гипотериоза, как одно из вторичных следствий аденомы гипофиза, гипогонадизма приобретенного или неясного происхождения, гиперпролактуремии и других эндокринных нарушений.

Хронические системные заболевания, такие как цирроз, хроническая почечная недостаточность, злокачественные опухоли и другие системные заболевания, могут также вызвать импотенцию. Нейрогенная импотенция, проистекающая из центральной нервной системы, может быть вызвана временными нарушениями в височной доле, обусловленными травмой, эпилепсией, новообразованиями и ударами, интрамедуллярными позвоночными травмами, параплегией и демиелинизационными нарушениями. Нейрогенные причины импотенции, возникающие в периферической нервной системе, включают соматическую и вегетативную невропатии, тазовые новообразования, гранулемы, травмы и др. Урологические причины импотенции включают полную простат-эктомию, локальные травмы, новообразования, болезнь Пейрони и др. В дополнение, как рассматривалось выше, значительный процент случаев импотенции носит сосудистый характер.

Как минимум половина случаев мужской импотенции может носить психогенный характер ввиду отсутствия явно очевидной причины для нарушения. Даже при выявлении органической причины импотенции психологические факторы могут играть определенную роль в нарушении.

Настоящее изобретение предназначено для улучшения факторов кровообращения требуемой эректильной характеристики с использованием сосудорасширяющих агентов, вводимых в систему кровообращения с помощью быстрорастворимого перорально вводимого состава.

В практике настоящего изобретения может использоваться большое количество сосудорасширяющих агентов, которые продемонстрировали систематическую эффективность в качестве сосудорасширяющих средств. Пригодные сосудорасширяющие средства включают средства, в общем классифицируемые как -адренергические антагонисты, симпатомиметические амины и те агенты, которые обеспечивают прямое расслабление васкулярных гладких мышц. Примерные -адренергические антагонисты включают в себя гидрохлорид фентоламина, мезилат фентоламина, феноксибензамин, толазолин, иохимбин и др. Предпочтение в практике настоящего изобретения отдается мезилату фентоламина в качестве сосудорасширяющего средства на основе -адренергического агента. Примерным симпатомиметическим амином, рассматриваемым для использования по способу настоящего изобретения, является нилидрин, но предполагается также и использование других симпатомиметических аминов, имеющих сосудорасширяющее действие.

Никотиновая кислота (или никотиниловый спирт) имеют прямое сосудорасширяющее действие, пригодное для использования в практике настоящего изобретения. Также рассматривается использование папаверина, неспецифичного релаксанта гладких мышц, который обладает сосудорасширяющим действием и который может быть использован для лечения мужской импотенции путем прямой инъекции в кавернозное тело или в чистом виде или в сочетании с другими средствами, такими как фентоламин. Органические нитраты, такие как нитроглицерин и амилнитрат, имеют существенное сосудорасширяющее действие благодаря своей способности обеспечивать васкулярное расслабление гладких мышц и, таким образом, рассматриваются для использования в соответствии с настоящим изобретением. Другие сосудорасширяющие средства, пригодные в практике настоящего изобретения, включают (но не ограничиваются ими) тимоксамин, имипрамин, верапамил, нафтидрофурил и изоксуприн.

Составы также устраняют необходимость длительного лечения благодаря использованию одной дозы, обеспечивающей требуемое быстрое улучшение эректильной способности.

В соответствии с настоящим изобретением сосудорасширяющий агент вводится перорально в форме состава в виде быстрорастворимой таблетки, быстрорастворимой жевательной таблетки, растворов, газированных составов и других перорально вводимых составов, которые обеспечивают быстрое введение сосудорасширяющего вещества в систему кровообращения с тем, чтобы обеспечить требуемое улучшение эректильной способности в пределах короткого времени после введения одной дозы агента.

Составы и способы настоящего изобретения, таким образом, более удобны и помогают уменьшить любые побочные эффекты, которые могут возникнуть в результате постоянного или ежедневного приема лекарственных средств. Кроме того, способы настоящего изобретения дают большую спонтанность в сексуальной деятельности, чем это разрешается другими методами, такими как интракавернозная инъекция сосудорасширяющих средств.

Приводимые далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но не для ограничения сути настоящего изобретения, которая будет изложена в прилагаемых пунктах формулы изобретения.

В примере 1 описываются быстрорастворимые составы для перорального введения сосудорасширяющих агентов. В примере 2 описывается биодоступность мезилата фентоламина при введении быстрорастворяющегося перорального состава. В примере 3 описывается влияние перорального введения быстрорастворимого состава мезилата фентоламина на эректильную способность у мужчин. В примере 4 описываются другие сосудорасширяющие агенты, пригодные для модулирования сексуальной реакции человека. В примере 5 рассматривается модулирование эректильной реакции у женщин.

Пример 1

Быстрорастворимые составы для перорального введения сосудорасширяющих агентов

Настоящее изобретение направлено на создание быстрорастворимых перорально вводимых составов для быстрой доставки сосудорасширяющих агентов к сосудистой системе, благодаря чему обеспечивается требуемое ускоренное достижение улучшенной эректильной способности в ответ на сексуальное стимулирование, а также на создание других перорально вводимых составов для улучшения требуемой эректильной способности в ответ на сексуальное стимулирование, включая жевательные таблетки, газированные составы, растворы, лепешки, пастилки, порошки, растворы, суспензии, эмульсии или порошки в виде капсул желатинового или других типов.

Примерный состав быстрорастворимой таблетки, который включает мезилат фентоламина, указан в таблице 1.

Таблица 1

мг/таблетку

Мезилат фентоламина USP 40

Диоксид кремния, NF 8

Стеариновая кислота, NF 4

Лактоза, NF 212

Микрокристаллическая целлюлоза, NF 120

Кроскармеллозный натрий, NF 16

Общая масса таблетки 400

Примечание: USP - реагент фармацевтической чистоты согласно Фармакопеи США; NF - нормальная форма.

Компоненты, указанные в таблице 1 (и составы таблеток, приведенные ниже), были тонко измельчены и тщательно смешаны до того, как их под давлением сформовали в таблетки, имеющие общую массу около 400 мг. Другие способы смешивания и формования таблетки будут понятными для тех, кто имеет опыт в данной области. Физические характеристики таблетки, приготовленной по данному способу, включают среднюю твердость 10,7 Кп (твердость по Кнуппу), среднюю толщину около 5.08 мм и среднее время распадаемости около 0,71 минут.

Как показано в таблице 1, разрыхлитель - кроскармеллозный натрий NF (поставляемый как Ac-Di-Sol® от FMC Corporation) был использован для ускорения растворения таблетки, хотя для получения такого же эффекта могут использоваться и другие разрыхлители типа описанных ниже.

Таблетки, пригодные для использования в практике настоящего изобретения, могут содержать другие фармацевтические эксципиенты, приемлемые в фармацевтической практике соли, носители и другие вещества, хорошо известные в этой области. Могут использоваться также буферные агенты, ароматизирующие агенты и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, а также связывающие вещества, такие как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин. В качестве разрыхлителей может использоваться картофельный крахмал и аналгетическая кислота, а также другие, имеющиеся в продаже разрыхлители, включая крахмальный гликолат натрия Explotab®, Polyplasdone XL, кросповидон NF, предварительно желатинизированный крахмал NF Starch 1500°. Известны (Gissinger et al. "A Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants" (Джиссингер и др. “Сравнительная оценка свойств некоторых разрыхлителей таблеток”), Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5): 511-536 (1980)) другие разрыхлители и методы измерения времени распадаемости таблеток, и это использовано в данном патенте в качестве ссылки. Способ измерения показателей времени распадаемости таблеток также рассматривается в European Pharmacopeia 1980, который включен для ссылки. В практическом применении настоящего изобретения предпочтение отдается показателям времени распадаемости, составляющим менее 20 мин. Более предпочтительны показатели времени распадаемости порядка двух минут или менее. Наиболее предпочтительно время растворения менее одной минуты. Предпочтительные периоды растворения могут изменяться в зависимости от фармакокинетических свойств самого сосудорасширяющего агента.

Составы, используемые в практическом применении настоящего изобретения, могут изменяться до тех пор, пока состав сохраняет свойства быстрой растворимости и улучшенную биодоступность активного компонента или компонентов.

Другой пример быстрораспадающегося состава в виде таблетки описан в патенте США №5.298.261, Реblеу et al. (Пебли и др.) (патент 261), который использован здесь для ссылки. Патент 261 описывает быстрорастворимую таблетку, содержащую лекарственное средство и матричную сетку, которая была высушена в вакууме ниже температуры полного замерзания матрицы, но выше ее температуры распада. Матричная сетка, описанная в патенте 261, предпочтительно содержит камедь, углеводороды и лекарственное средство. В качестве гуммиарабика предпочтение отдается аравийской камеди, гуару, ксантину, каррагинану или трагаканту. Предпочитаемые углеводороды, описанные в патенте 261, включают в себя маннит, декстрозу, сахарозу, лактозу, мальтозу, мальтодекстрин или кристаллы кукурузного сиропа.

Другой быстрорастворимый состав описан в патенте США №5.079.018, Ecanow (Эканоу) (патент 018), который использован здесь в качестве ссылки. Патент 018 описывает легкорастворимый носитель, который содержит лекарственное средство, внутреннюю каркасную структуру из водорастворимого гидратируемого геля или пенообразующее вещество, предпочтительно белкового происхождения.

Вышеприведенные составы даны в качестве примера, и другие быстрорастворимые составы будут очевидными для имеющих опыт в данной области.

Пример 2

Биодоступность мезилата фентоламина в качестве быстрорастворимого перорально вводимого состава

Были проведены предварительные исследования для сравнения биодоступности одной дозы 40 мг мезилата фентоламина, вводимого перорально в виде быстрорастворимой таблетки, с биоактивностью мезилата фентоламина, вводимого перорально в виде твердой таблетки обычного высвобождения.

Быстрорастворимые таблетки, содержащие 40 мг мезилата фентоламина, были приготовлены по описанию таблицы 1. Твердые таблетки обычного высвобождения, содержащие 40 мг мезилата фентоламина, были приготовлены следующим образом (таблица 2).

Таблица 2

Твердая таблетка обычного высвобождения, мг/таблетку

Мезилат фентоламина, USP 40

Диоксид кремния, NF 8

Стеариновая кислота, NF 4

Двухосновный дикальций фосфат, USP 228

Микрокристаллическая целлюлоза, NF 120

Общая масса таблетки 400

Формование таблеток было выполнено методом прямого прессования. Физические характеристики таблеток, приготовленных по таблице 2, включают твердость 11,5 Кп, среднюю толщину таблетки 4,06 мм и среднее время распада порядка 26,33 минут.

В процессе предварительных исследований одну дозу 40 мг фентоламина или в виде быстрорастворимой таблетки или в виде твердой таблетки обычного высвобождения вводили группе добровольцев.

У каждого из участников эксперимента брали по 5 мл крови для анализа до введения дозы и через 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,5 и 2 часа после введения состава, и уровень фентоламина в плазме определяли с помощью газового хроматографа с электронными детекторами улавливания следующим образом.

Фентоламин (CIBA GEIGY AG) и внутренний стандарт ВА 11038 (CIBA GEIGY AG) извлекались из подщелачиваемой гепаринизированной человеческой плазмы с помощью 5%-ного изопропилового спирта в толуоле. Нужные составы повторно извлекались из органического слоя с помощью кислотного раствора (например, 0,05 М сульфоновой кислоты), опять подщелачивались и извлекались 5%-ным изопропиловым спиртом в толуоле. Органический растворитель затем выпаривался и высушенные вытяжки восстанавливались гексаном и обрабатывались гептафторбутирилимидазолом. Вытяжки затем промывались и восстанавливались гексаном. Вытяжки затем анализировались путем инжекции в газовый хроматограф, оснащенный капиллярной колонкой DB-5 с широким каналом и электронным детектором улавливания. Линейный диапазон концентрации фентоламина по этому методу составил 5-400 нг/мл, а нижний предел точного количества был 5 нг/мл. Уровни фентоламина определялись при сравнении со страндартной кривой, получаемой при использовании известной концентрации фентоламина в обрабатываемом растворе с использованием методики, описанной выше.

В таблице 3 приведены данные концентрации фентоламина в плазме обследуемой группы добровольцев, получивших дозу 40 мг мезилата фентоламина в составе стандартной твердой таблетки обычного высвобождения, приведенной в таблице 2, в разные периоды после введения.

Как видно по таблице 3, поддающиеся подсчету количества фентоламина были выявлены только у одного из трех проверяемых добровольцев и только через 2 часа после введения таблетки.

Однако, как видно из приводимой далее таблицы 4, когда этим же добровольцам давали 40 мг мезилата фентоламина в виде состава быстрорастворимой таблетки, приведенной в таблице 1, в плазме уже после 0,25 часа после введения обнаруживались поддающиеся количественному определению уровни фентоламина при максимальном уровне в плазме, имеющем место в промежутке между 0,5 часа и после 0,75 часа после введения препарата, в то время как снижение указанных выше уровней отмечалось в промежутке между 1,5 часа и 2,0 часа после введения.

Ввиду приведенных выше данных, которые показывают, что быстрорастворимый состав мезилата фентоламина для перорального введения обеспечивает более быстрое поглощение мезилата фентоламина в кровеносный поток, чем составы перорального введения обычного высвобождения, были проведены более обширные исследования биодоступности нескольких уровней дозировки мезилата фентоламина, вводимых перорально в виде быстрорастворимого вышеописанного состава (40 мг мезилата фентоламина). Составы готовились следующим образом (таблица 5, 6).

Таблица 5

мг/таблетку

Мезилат фентоламина, USP 20

Диоксид кремния, NF 8

Стеариновая кислота, NF 4

Лактоза, NF 232

Микрокристаллическая целлюлоза, NF 120

Кроскармеллозный натрий, NF 16

Общая масса таблетки 400

Таблица 6

мг/таблетку

Мезилат фентоламина, USP 60

Диоксид кремния, NF 8

Стеариновая кислота, NF 4

Лактоза, NF 192

Микрокристаллическая целлюлоза, NF 120

Кроскармеллозный натрий, NF 16

Общая масса таблетки 400

После смешивания всех составляющих таблетки готовились методом прямого прессования. Физические характеристики таблеток, приготовленных в соответствии с таблицами 5 и 6, были в значительной степени аналогичны физическим характеристикам таблеток, приготовленных в соответствии с таблицей 1.

В данном исследовании были выбраны несколько лиц мужского пола на основании их медицинской истории и физического обследования. Все пациенты страдали импотенцией органической этиологии на протяжении менее 3-4 лет.

В данном исследовании субъекты мужского пола получали один из вышеуказанных составов мезилата фентоламина в указанных дозах. У каждого пациента брали анализы крови пять миллилитров до введения дозы и через 0,083, 0,125, 0,167, 0,250, 0,50, 0,750, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0 и 8 часов после введения дозы, а уровень фентоламина в плазме измерялся, как описывалось выше.

В таблицах 7, 8 и 9 показаны результаты этих исследований.

В таблице 7 показаны уровни мезилата фентоламина в