Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов

Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов

Реферат

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касется производных N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина общей формулы (I), используемых для получения лекарственного средства, обладающего антипсихотической или анальгетической активностью, и способа лечения психозов с использованием указанных производных. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается замещенных N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и -гетероарилпиперазинов, обладающих антипсихотической и/или анальгетической активностью, их использования для получения лекарственного средства с указанной активностью, их использования в качестве антипсихотических лекарственных средств. Изобретение относится также к новым промежуточным соединениям для получения производных N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина и к способу лечения психозов с использованием указанных производных гетероарилпиперидина и -пиперазина.

Широко распространено терапевтическое лечение больных шизофренией введением нейролептических лекарственных средств, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульфирид и химически близкородственных соединений. Если регулирование симптомов шизофрении ведется успешно, то лечение этими препаратами не ведет к выздоровлению психотического больного, который почти определенно рецидивирует, если прекращает прием лекарств. Постоянно существует потребность в области нейролептических лекарственных средств для лечения психозов.

Более того, некоторые известные антипсихотические средства вызывают нежелательные побочные действия. Например, побочные действие многих антипсихотических средств включают экстрапирамидальные симптомы, такие как ригидность и дрожание, непрерывное возбужденное хождение, лицевое гримасничание и непроизвольные лицевые движения и подергивание конечностей. Обычной также является гипотензия. Таким образом, имеет также место потребность в области антипсихотических лекарственных средств, которые вызывают менее тяжелые проявления этих обычных побочных эффектов.

Кроме того, существует потребность в лекарственных средствах, которые могут вызывать другие биологические действия, например, снятие боли при аспирации в пожилом возрасте, которое привело к открытию природных и синтетических аналгетиков. И, тем не менее, потребность в надежных и эффективных аналгетиках остается и в настоящее время.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение преследует цель - восполнить эти потребности в данной области предложением производного N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина формулы (I):

в которой Х представляет собой -О-, -S-, -NH- или -N(R ²)-;

р - целое число, равное единице;

Y является водородом, Сl, Вr или F;

R² представляет бензоил;

Z представляет собой или ;

n равно 2, 3, 4 или 5;

R представляет собой водовод, гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, Вr, алкиламино, алкилтио, трифторацетил, аминокарбонил, -СО-алкил, -СОО-алкил, -CO-Ph, -СН(ОR₃)алкил, где алкил является низшим алкилом;

R₃ представляет собой водород или низший алкил;

m равно 1, 2 или 3 при условии, что Z не является группой , когда Х означает -S- и R означает водород, или их фармацевтически приемлемые соли.

Производные формулы (I) используются для производства лекарственного средства, обладающего антипсихотической и/или анальгетической активностью.

Это изобретение предусматривает также новые промежуточные соединения, используемые для получения производных формулы (I).

Эти новые промежуточные соединения представляют собой: [3-(3-бромпропокси)-4-метоксифенил]фенилметанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3-бромфенил]этанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3,5-дибромфенил]этанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3-(метилмеркапто)фенил]этанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3-метилфенил]этанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил]фенилметанон;

6-хлор-3-(1-пиперазинил)-lH-индазол и

4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензонитрил.

Изобретение касается также способа лечения психозов, включающего введение млекопитающему эффективного для лечения психозов количества соединения формулы (I).

Детальное описание изобретения

Соединения формулы (I) согласно изобретению являются полезными в качестве антипсихотических средств и в качестве аналгезирующих средств и используются для получения таких средств в качестве активного начала. Соединения согласно изобретению могут содержать разнообразие различных заместителей и химических групп. Использованный в описании термин "низший", упомянутый в связи с описанием конкретной группы, означает, что описываемая группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов.

Термин алкил, использованный в описании, касается углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, не содержащей ненасыщенных связей, например метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил или н-гексил.

Термин алкокси, использованный в описании, касается одновалентного заместителя, содержащего алкильную группу, связанную через эфирный кислород, имеющую свою свободную валентную связь от эфирного кислорода, т.е. метокси, этокси, пропокси, бутокси или пентокси.

Термин низший алкилтио касается одновалентного заместителя, имеющего формулу: низший алкил -S-.

На протяжении описания и в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название будет включать все геометрические и стереоизомеры соединения, если таковые существуют.

А. Соединения согласно изобретению

Соединения согласно изобретению могут быть представлены следующей формулой:

в которой Х представляет собой -О-, -S-, -NH- или -N(R ²)-;

р - целое число, равное единице;

Y является водородом, Сl, Вr или F;

R² представляет бензоил;

Z представляет собой или ;

n равно 2, 3, 4 или 5;

R представляет собой водовод, гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, Вr, алкиламино, алкилтио, трифторацетил, аминокарбонил, -СО-алкил, -СОО-алкил, -CO-Ph, -СН(ОR₃) алкил, где алкил является низшим алкилом и R₃ представляет собой водород или низший алкил;

m равно 1, 2 или 3, при условии, что Z не является группой , когда Х означает -S- и R означает водород, или их фармацевтически приемлемые соли.

Заместитель Y предпочтительно находится в 5- или 6-положении кольца. Кроме того, в предпочтительных осуществлениях изобретения заместитель Y является водородом, хлором или фтором и в особенно предпочтительных соединениях согласно изобретению Y является фтором, в особенности в 6-положении кольца.

Значение n в формуле (I) может быть два, три, четыре или пять и предпочтительно 2, 3 или 4. В особенно предпочтительных соединениях согласно изобретению n равно трем.

Если X в соединениях согласно изобретению представляет собой -N(R²)-, то заместитель R² представляет бензоил.

Заместитель Z в формуле (I) может быть , и в этом случае соединения согласно изобретению являются производными гетероарилпиперидина, или , и в этом случае соединения являются производными гетероарилпиперазина. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются гетероарилпиперидины.

Соединения согласно изобретению могут содержать один, два или три R-заместителя. Заместитель R может быть водородом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, гидроксилом, атомом брома, низшим алкилтио, алкиламино, трифторацетилом (т.е. ), аминокарбонилом (т.е. ), алкилом, алкилом, фенилом, гетероарилом или алкилом, алкил представляет собой низший алкил,

R₃ представляет собой водород или низший алкил,

m равное единице, двум или трем.

Если соединения согласно изобретению содержат два или три R-заместителя, то каждый заместитель R может быть выбран независимо друг от друга среди перечисленных выше заместителей. Предпочтительно каждый из R-заместитель выбран из группы, включающей водород, алкил с 1-3 углеродными атомами, алкокси с 1-3 углеродными атомами, окси, атом бора, C₁ -С₃-алкиламино, алкил и алкил.

Соединения согласно настоящему изобретению получают следующим ниже образом. Заместители R, R₁, R² , R₃, X, Y и Z и целые числа m, n и р имеют указанные выше значения, если не оговорено специально.

В. Получение соединении согласно изобретению

Соединения согласно изобретению могут быть получены взаимодействием пиперидина или пиперазина формулы:

в алкилирующих условиях с соединением формулы:

в которой Hal означает атом хлора, брома или йода. Процесс, который может быть использован для получения пиперидинов, пиперазинов и алкилирующих агентов указанных выше формул, будет далее описан подробно.

1. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперазинил)-lH-индазолов

Соединения формул

и

используемые в синтезе индазоилзамещенных пиперазинов согласно изобретению, могут быть получены следующим образом.

Выбирали замещенный ариловый сложный эфир формулы (7):

в которой R₃ представляет собой низший алкил и Hal выбран из группы галогенов, включающий атом хлора, брома и йода. Сложный эфир формулы (7) подвергали взаимодействию с гидразином формулы H₂NNH₂ в стандартных условиях образования гидразида. Типично реакцию проводят в нереакционноспособном растворителе, т.е. в этаноле, метаноле или толуоле при температуре от комнатной до температуры образования флегмы растворителя в течение от 4 до 16 часов с образованием гидразида формулы (8):

Гидразид формулы (8) подвергали реакции с галоидом фенилсульфонилом формулы:

в которой Hal является галогеном, выбранным из группы, включающей атом хлора и брома, с образованием соединения формулы:

Соединение формулы (11) взаимодействует с соединением формулы (12):

в которой R₆ является низшим алкилом в традиционных условиях нуклеофильных реакций, например, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или диэтиловый эфир, при температуре от 5 до 50° С в течение от 1 до 16 часов с образованием соединения, имеющего формулу:

Соединение формулы (13) подвергают затем взаимодействию с конденсирующим агентом, таким как медь, сплав меди и бронзы или окись меди, в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или тетраметилмочевина, в интервале температур от 120 до 177° С в течение от 1 до 16 часов с образованием пиперазинзамещенного фенилсульфонилиндазола формулы:

Цианозамещенный пиперазинфенилсульфонилиндазол образуется затем при взаимодействии соединения формулы (14) с традиционным источником цианирования, таким как галоидный цианид, т.е. BrCN или ClCN, в обычных условиях цианирования, типично в инертном растворителе, например в диметилсульфоксиде или хлороформе, при температуре окружающей среды в течение от 2 до 16 часов с образованием соединения формулы (15):

Соединение формулы (15) затем подвергают восстановлению с помощью гидрида металла, т.е. алюмогидрида лития (LiA1H ₄). Обычно восстановление проводят в стандартных восстановительных условиях в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, в интервале температур от 35 до 67° С в течение от 6 до 16 часов с образованием соединения формулы (16):

Соединение формулы (16), где (Y)_p - атом хлора в 6 положении индазольного кольца, представляет собой новое промежуточное соединение - 6-хлор-3-(1-пиперазинил)-1H-индазол.

Соединение формулы (16) может быть получено альтернативным способом путем взаимодействия соединения формулы (14) с сильным основанием, таким как алкоголят металла, т.е. метилат натрия, этилат натрия или бутилат натрия, или гидроокисью калия в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы (17):

Эту реакцию обычно проводят в полярном растворителе, таком как, например, метанол или этанол, в интервале температур от комнатной до 50° С в течение от 1 до 16 часов.

Альтернативно соединение формулы (17) может быть получено восстановлением соединения формулы (14) алюмогидридом лития (LiAlH₄) в ранее описанных условиях.

Соединение формулы (17), в свою очередь, можно подвергнуть взаимодействию с реагентом цианирования, как описано выше, с образованием цианозамещенного пиперазининдазола формулы:

которое в свою очередь может быть восстановлено гидридом металла, как описано ранее, с образованием соединения формулы 16.

В альтернативном осуществлении соединение формулы (18) может быть подвергнуто взаимодействию с водной минеральной кислотой, например серной или хлористоводородной кислотой, в интервале температур от 50 до 120° С в течение 2-16 часов с образованием соединения формулы (16).

2. Получение 3(-1-незамещенных 4-пиперазинил)-1,2-бензизоксазолов

Соединение формулы (19):

может быть получено традиционными методами. Подходящие методы описаны в J. Меd. Сhem., 1986, 29: 359. Соединения формулы (19) полезны для синтеза бензизоксазол-замещенных пиперазинов согласно изобретению.

3. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперазинил)-1,2-бензизотиазолов

Соединение формулы:

используемое в синтезе бензизотиазол-замещенных пиперазинов согласно изобретению, может быть получено методом, описанным в J. Med. Chem., 1986, 29: 359 и в патенте Великобритании №2163432 А.

4. Получение 3(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1Н-индазолов

Соединение формул (21) и (22):

или

используемое в синтезе индазол-замещенных пиперидинов согласно изобретению, может быть получено с использованием известных методов. Например, подходящие методы описаны в существенных деталях в патенте СШA №4710573.

5. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолов

Соединение формулы:

может быть получено известными из нескольких источников методами. Например, патент США №4355037 содержит подробное описание соединений формулы (23) и способы получения соединений. Дополнительное раскрытие методов получения соединений формулы (23) можно найти в патенте США №4327103 и у Strupzewski et al., J. Med. Chem., 28: 761-769 (1985). Соединения формулы (23) могут быть использованы в синтезе бензизоксазол-замещенных пиперидинов согласно изобретению.

6. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазолов

Некоторые 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазолы можно использовать в синтезе N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Специфически бензизотиазол формулы:

может взаимодействовать с алкилирующим агентом, описанным ранее, с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Соединения формулы (24) и способы их получения подробно описаны в патенте США №4458076.

7. Получение алкилирующих средств

Соединения, описанные в разделах 1-6, могут взаимодействовать с алкилирующими средствами формулы:

с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и -пиперазинов согласно изобретению. Алкилирующие средства и способы их получения описаны в патенте США №4366162. Дополнительные сведения можно найти в публикации Южной Африки ZA 8614522.

Ряд из алкилирующих средств формулы (4) представляет один из аспектов настоящего изобретения - являются новыми промежуточными соединениями для получения производных формулы (I). Эти новые алкилирующие средства следующие:

[3-(3-бромпропокси)-4-метоксифенил]фенилметанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3-бромфенил]этанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3,5-дибромфенил]этанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3-(метилмеркапто)фенил]этанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3-метилфенил]этанон;

1-[4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил]фенилметанон и

4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензонитрил.

8. Алкилирование гетероарилпиперидинов и -пиперазинов для получения соединений согласно изобретению

Гетероарилпиперидины и -пиперазины, описанные в разделах 1-6 выше, могут взаимодействовать в алкилирующих условиях с алкилирующими агентами, описанными в разделе 7, с образованием соединений согласно изобретению. Реакция может быть проведена растворением реагентов в инертном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или бутанол, и взаимодействием реагентов в интервале температур от 50° С до температуры образования флегмы растворителя в присутствии кислотного рецептора, такого как основание. Примерами подходящих оснований являются карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат кадия, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Реакция может быть проведена с каталитическим количеством щелочного йодида или без него, например йодистого калия или йодистого натрия, в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (I) согласно изобретению. Вообще реакцию алкилирования проводят в течение 4-16 часов в зависимости от реакционной способности реагентов. Температура реакции может варьировать от 50 до 120° С. Продукт реакции может быть выделен обработкой водой, экстрагированием продукта в органический растворитель, не смешивающийся с водой, промывкой, сушкой и концентрированием органического растворителя для получения свободного основания и затем, если показано, обращением полученного соединения в кислотно-аддитивную соль традиционным образом.

Следующие примеры являются типичными для соединений согласно изобретению, которые могут быть получены описанным выше способом:

1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бенэизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-мотоксифенил]этанон

1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксаэол-3-ил)-1-пиперидинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанон

фумарат 1-[4-[2-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этокси]-3-метоксифенил]этанона

фумарат 1-[4-[4-[4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанона

1-[4-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]-этокси]-3-метоксифенил]этанон

4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метокси- -метилбензолметанол

1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-оксифенил]этанон

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[4-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[3-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[3-[4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

фумарат 1-[4-[4-[4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанона

1-[4-[3-[4-(5-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

фумарат 6-фтор-3-[1-[3-(2-метоксифенокси)-пропил]-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазола

[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]фенилметанон

1-[4-[4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[2-[4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этокси]-3-метоксифенил]этанон

фумарат 1-[3-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензиоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-фенил]этанона

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-2-метилфенил]этанон

1-[2-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-5-метилфенил]этанон

полуфумарат N-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]ацетамида

6-хлор-3-(1-пиперазинил)-1H-индазол

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

полуфумарат 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанона

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-фенил]этанон

1-[4-[3-[4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанон

4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксибензонитрил

1-[4-[4-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанон

сесквифумарат 1-[4-[3-[4-(1-бензоил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пидеразинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанона

1-[4-[4-[4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанон

полуфумарат 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-пропокси]-3-метоксифенил]этанона

1-[3,5-дибром-4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-фенил]этанон

1-[4-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-этокси]-3-метоксифенил]этанон

6-фтор-3-[1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол

1-[4-[2-[4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил]-этокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метилмеркаптофенил]этанон

1-[4-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]-бутокси]-3-метоксифенил]этанон

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]фенилметанон

1-[3-бром-4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-фенил]этанон

гидрохлорид 3-[1-[3-[4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси]-пропил]-4-пиперидинил]-6-фтор-1,2-бензизоксазола

фумарат 3-[1-[3-[4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси)-пропил]-4-пиперидинил]-6-фтор-1,2-бензизоксазола

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-метоксифенил]пентанон

полуфумарат 2-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-N-метилбензоламина

3-[1-[3-(4-бром-2-метоксифенокси)-пропил]-4-пиперидинил]-6-фтор-1,2-бензизоксазол

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксифенил]пропанон

4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-метоксибензамид

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-(метиламино)-фенил]этанон и

1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-пропокси]-3-этоксифенил]этанон.

Соединения согласно настоящему изобретению полезны для лечения психозов благодаря их способности вызывать антипсихотическую реакцию у млекопитающих, и способ лечения психозов является следующим аспектом настоящего изобретения.

Антипсихотическую активность определяли тестом карабкания мышей на стенки клеток по методу, аналогичному описанному P. Protais et al., Psychopharmacol. 50:1, (1976) and В. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39, (1978).

Подопытными животными служили самцы мышей линии СК-1 весом 23-27 г, которых содержали группами в стандартных лабораторных условиях. Мышей размещали отдельно в проволочные клетки (размером 10× 25 см) и оставляла на один час для адаптации и осмотра новой окружающей среды. Затем подкожно инъецировали 1,5 мг/кг апоморфина, дозу, вызывающую вскарабкивание на стенку у всех подопытных животных в течение 30 минут. Соединения, подлежащие испытаниям на антипсихотическую активность, инъецировали внутрибрюшинно или вводили пероральные дозы с различными временными интервалами, т.е. 30 минут, 60 минут и так далее до введения апоморфина в провоцирующей дозе 10-60 мг/кг.

Для оценки карабкания снимали три показания через 10, 20 и 30 минут после введения апоморфина по шкале, приведенной в табл. А.

Мыши, последовательно карабкавшиеся на стенку до инъекции апоморфина, не учитывались.

При полном развитии вызванного апоморфином поднимания вверх животные висели на стенках клетки, часто без движения, в течение длительного периода времени, в противоположность этому карабкание вследствие двигательного стимулирования обычно длится лишь несколько секунд.

Показатели карабканий на высоту суммировались индивидуально (максимальный балл 6 от трех показаний для мыши) и общий показатель контрольной группы (получавшей носитель внутрибрюшинно и апоморфин подкожно) принимали за 100%. Значения эффективной дозы (ЭД₅₀) с 95% пределом достоверности, рассчитанные методом линейной регрессии для некоторых соединений согласно настоящему изобретению, а также для стандартного антипсихотического средства, представлены в таблице I.

Антипсихотическая реакция достигается, если соединения согласно настоящему изобретению вводятся субъекту, требующему такое лечение, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозы от 0,01 до 50 мг/кг веса тела в день. Следует иметь, однако, в виду, что для каждого конкретного больного должны быть установлены специфические дозные режимы, согласующиеся с индивидуальной потребностью и профессиональной подготовкой лиц, вводящих или контролирующих введение упомянутых соединений. Следует также понимать, что определенные здесь дозы являются только примерными и они не должны никоим образом ограничивать объем или практику осуществления этого изобретения.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению полезны также в качестве аналгезирущих средств благодаря их способности смягчать боль у млекопитающих. Аналгетическую полезность демонстрировали в тесте письма (царапание лапками) у мышей, вызванного введением фенил-пара-хинона, стандартного теста на обезболивание, описанного в Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95:729 (1957). Так, например, подкожная доза, вызывающая приблизительно 50%-ное ингибирование симптома письма у мышей (ЭД₅₀), полученная в этом эксперименте, показана в таблице 2.

Аналгезия достигается, если больному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективную пероральную, парентеральную или внутрибрюшинную дозу от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в день. Следует понимать, однако, что схема применения лекарственного средства приводится в соответствие с персональной потребностью больного и профессиональной подготовкой лица, вводящего или контролирующего введение упомянутого соединения. Далее следует понимать, что установленные выше дозы являются только примерными и они ни в коей мере не ограничивают объема или осуществления настоящего изобретения.

Дополнительно проводились следующие эксперименты для определения антипсихотической активности (СМА), аналгетической активности (PQW) и токсичности (ALD₅₀) некоторых соединений изобретения.

Антипсихотическая активность определялась посредством ингибирования апоморфин-индуцированного подъема вверх (карабкания) мыши при 20 мг/кг внутрибрюшинно 30 минут. Аналгетическая активность определялась на мышах ингибированием вызванных фенилхиноном болевых судорог мыши при 20 мг/кг подкожно 30 минут. Токсичность была измерена при острой летальной дозе (ALD₅₀ мг/кг, внутрибрюшинно). Полученные результаты представлены в таблице 3.

Для подтверждения преимуществ изобретения, связанных с меньшей токсичностью, приводятся результаты испытания представителя соединений изобретения 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]пропокси]-3-метоксифенил]-этанона (в дальнейшем называемого для краткости "соединение") в сравнении с хлорпромазином. Проводились испытания: (а) на стереотипию у крыс, вызванную апоморфином (APO-S) и (b) на индуцирование каталепсии у крыс (методика испытаний приведена выше).

Испытание APO-S было проведено с соединением и хлорпромазином, соединениями, которые предотвращают антагонизм APO-S допаминовыми рецепторами в нигростриатальной системе головного мозга, и антагонизм этого поведения является предсказателем склонности к развитию экстрапирамидальных побочных действий (EPS) и запоздалых (поздних) дискинезий (расстройств произвольных движений) (TD); результаты, полученные в этом стандартном испытании на животных, следующие:

хлорпромазин: ЭД₅₀=5,75 мг/кг, i.p.;

соединение: ЭД₅₀=34,8 мг/кг, i.p.

Следовательно, соединение с меньшей вероятностью (при соотношении 1/6) по сравнению с хлорпромазином, будет проявлять побочные действия EPS и TD (т.е. токсичность).

Из таблицы 1 видно, что соединение в 13,6 раз является более сильнодействующим, чем хлорпромазин в Испытании на карабкание мышей (СМА), что является показателем нейролептической эффективности; из результатов СМА и результатов APO-S, приведенных выше, был вычислен терапевтический индекс следующим образом:

хлорпромазин: TR=5,75

соединение: TR=366

и соответственно соединение значительно превосходит хлорпромазин.

Испытание на каталепсию у крыс было проведено с соединением и хлорпромазином (нейролептики, которые оказывают ингибирующее действие на нигростриатальную допаминную систему, индуцирующую каталепсию), каталептические симптомы у грызунов сравнивались с Паркинсоно-образными экстрапирамидальными побочными действиями, наблюдаемыми клинически при назначении нейролептических средств; результаты, полученные в этом стандартном испытании на животных, следующие:

хлорпромазин: 83% индуцирование каталепсии при 1,00 мг/кг, i.р.,

соединение: 10% индуцирование каталепсии при 10,00 мг/кг, i.p.;

следовательно, соединение превосходит хлорпромазин с точки зрения меньших побочных действий (токсичности).

1. Ингибирование апоморфиновой стереотипии у крыс

Цель:

Отбор нейролептических соединений, которые действуют непосредственно на допаминергическую систему путем блокирования действия аломорфина на постсинаптические допаминовые рецепторы (Andenetal, 1967; Ernst, 1967).

Методика:

Использовали группы крыс Wistar мужского пола (125-200 граммов), пища и вода были доступны без ограничений (досыта). Лекарства приготавливались с использованием дистиллированной воды и, если они были нерастворимы, добавляли подходящее поверхностно-активное вещество. Способ назначения мог меняться, объем дозы 10 мл/кг.

Для первичного скрининга использовали группу из шести крыс. Средство назначалось за один час до оценки показателей, и животных помещали в индивидуальные чистые пластиковые клетки (24× 14× 13 см). Контрольная группа получала наполнитель. Апоморфин· НСl (Merck и Со.) приготавливали в концентрации 15 мг/10 мл в 0,03% исходном растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном с использованием 30 мг аскорбиновой кислоты в 100 мл 1 солевого раствора, чтобы увеличить стабильность апоморфина· НСl в растворе. Апоморфин· НСl назначался в дозе 1,5 мг/кг s.с. (подкожно) с объемом дозы 1 мл/кг, через 50 минут после введения дозы средства наблюдали стереотипическое поведение. Стереотипическая активность определяется как принюхивание, облизывание или жевательное поведение, которое подразделяется следующим образом: постоянное принюхивание, облизывание или жевание без прерывания; животное считается защищенным, если это поведение прерывается.

Процентная эффективность средства определяется по количеству защищенных животных в каждой группе.

Определение ответной реакции на дозу проводится таким же образом, как и первичный скрининг, за исключением того, что использовалась группа из 10 крыс и животным давали дозу препарата случайным образом. Одна группа получала наполнитель. Показатель ЭД₅₀ для стереотипии вычислялся с помощью пробит анализа.

Ссылки:

Anden, N.E., Rubenson, A., Fuxe, K., Hokfelt, Т.: Evidenee for dopancine receptor stimulation by apomorphine. J. Pharm. Pharmacol., 19: 627-629, 1967. Ernst, A.M.: Mode of action of apomorphine and dexamphetamine on gnawing compulsion in rats. Psychopharmacological (Berl.) 10: 316-323, 1967.

2. Каталепсия

Методика:

Использовали группы крыс Wistar мужского пола (150-300 граммов). Животные содержались в колонии с контролируемыми климатическими условиями. Пища и вода были доступны без ограничений. В день испытания животных приносили в лабораторию и делили на группы по шесть.

Лекарства приготавливались в дистиллированной воде и назначались i.p. (внутрибрюшинно) в объеме дозы 10 мл/кг.

Испытание выполнялось через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 часов после введения дозы и проводилось в присутствии "белого шума". Испытание на каталепсию состоит в помещении отдельного животного в белый полупрозрачный пластиковый ящик (26× 20× 15 см) с деревянным штифтом, установленным горизонтально на 10 см от пола и 4 см от одного края ящика. Пол был покрыт приблизительно 2 см слоистого материала. Животным позволялось адаптироваться к ящику в течение двух минут. После двух минут каждое животное мягко охватывалось вокруг плеч и за передние лапы и аккуратно помещалось на перекладину (барьер). Определялось количество времени, которое животное проводит с, по крайней мере, одной передней лапой на перекладине. Когда животное убирало свои лапы, регистрировалось время и животное вновь помещалось на перекладину. Проводилось три опыта для каждого животного при каждом времени испытания, и время, проведенное на перекладине, регистрировалось для каждого опыта при каждом времени проведения испытания, в то время когда животное остается на перекладине в течение 60 секунд, никаких дополнительных испытаний не требуется.

Животное считалось каталептиком, если оно оставалось на перекладине в тече