Фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или ингибирования развития простой ретинопатии и препролиферирующей ретинопатии

Фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или ингибирования развития простой ретинопатии и препролиферирующей ретинопатии

Реферат

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновую кислоту или 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилат, для предотвращения, лечения или ингибирования развития простой ретинопатии или препролиферативной ретинопатии; способа предотвращения, лечения или ингибирования развития простой ретинопатии или препролиферативной ретинопатии; а также применения 2-этокси-1-[[2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты или 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилата. Фармацевтическая композиция обладает повышенной эффективностью и биодоступностью. 3 н.п. ф-лы, 1 табл.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения, лечения или ингибирования развития простой ретинопатии и препролиферирующей ретинопатии, которая включает в качестве активного ингредиента соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, или его соль.

Известный уровень техники

Диабетическая ретинопатия представляет собой осложнение диабета, которое вызвано микроангиопатией, связанной с гипергликемией, и длительность диабета пациентов с осложненной диабетической ретинопатией становится все больше и больше. Сообщается, что не менее 80% страдающих диабетом пациентов будут страдать от ретинопатии, сопровождающей диабет, до истечения двух десятилетий с момента развития диабета. Диабетическая ретинопатия развивается в простую ретинопатию, препролиферирующую ретинопатию и пролиферирующую ретинопатию. При простой ретинопатии наблюдаются увеличение проницаемости сосудов, отек сетчатки, уплотнение основания мембран, нарушения в сосудистых эндотелиальных клетках, исчезновение перицитов и т.д. Если наблюдается ухудшение потенциала сетчатки (зрительная функция) с последующей закупоркой сосудов, тогда диагностируется препролиферирующая ретинопатия, которая в итоге развивается в пролиферирующую ретинопатию, при которой наблюдаются гиперплазия мембран соединительной ткани и неоваскуляризация. В некоторых случаях пролиферирующая ретинопатия сопровождается отторжением сетчатки. Пациенты не чувствуют субъективных симптомов пролиферирующей ретинопатии. Поэтому, когда они чувствуют, что с глазами что-то не в порядке, во многих случаях оказывается слишком поздно. Поэтому очень важно предотвратить, или вылечить ретинопатию, или ингибировать ее развитие на ранней стадии. Кроме того, диабетическая ретинопатия является основной причиной слепоты у взрослых, и это вызывает серьезные социальные проблемы в плане комфортной общественной жизни.

Основными способами лечения ретинопатии в настоящее время являются лазерная фотокоагуляция, когда неоваскуляризация наблюдается в глазном дне, или витрэктомию проводят на стекловидном теле, когда диабет уже развился, и наблюдаются гиперплазия мембран соединительной ткани и отторжение сетчатки. Однако лечение с помощью фотокоагуляции или операции на стекловидном теле в некоторых случая оказываются невозможными в зависимости от участка, затронутого болезнью, и в других случаях, четкость зрения не восстанавливается даже, если операция прошла успешно. С учетом этих обстоятельств весьма желательно создание фармацевтической композиции, способной лечить диабетическую ретинопатию на ранних стадиях.

Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, известны как агенты для лечения циркуляторных заболеваний, таких как гипертония, болезни сердца сердца и т.д.), церебральное кровотечение, нефрит и т.д. (см. японскую патентную публикацию без экспертизы №4-364171/1992 и т.д.). Считается, что механизм действия такого соединения осуществляется в результате ингибирования связывания ангиотензина II (сильного вазоконстриктора) с рецептором ангиотензина II.

Пациенты, страдающие диабетом, имеют осложненную гипертонию гораздо чаще, чем пациенты без диабета, и гипертония является одним из основных критических факторов, вызывающих возникновение и развитие ретинопатии. У пациентов, страдающих диабетом с осложненной ретинопатией, имеют в крови более высокие уровни ангиотензин-трансформирующих ферментов, способных продуцировать ангиотензин II, обладающий сильным вазоконстрикторным действием, нежели у пациентов без диабета, и из пациентов, страдающих диабетом, пациенты с пролиферирующей ретинопатией, имеют тенденцию к более высоким уровням в крови таких ферментов, нежели пациенты без пролиферирующей ретинопатии.

В последнее время были предприняты исследования для выяснения патологии диабетической ретинопатии, и считают, что сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который оказывает потенциальное действие на рост эндотелиальных клеток, и стеническое действие на проницаемость сосудов, будет индуцировать пролиферирующую ретинопатию, которая является конечным симптомом диабетической ретинопатии, благодаря физиологическому действию VEGF, вызовет повышение уровня VEGF в стекловидном теле у пациентов с пролиферирующей ретинопатией и возникновение экспрессии VEGF на сетчатке в модельных опытах на животных. VEGF обладает также потенциальным стеническим действием на проницаемость сосудов, и считают, что VEGF вызывает отек сетчатки, наблюдающийся при простой ретинопатии или препролиферирующей ретинопатии. Сообщают, что в сетчатке была обнаружена индивидуальная система ренин-ангиотензин, и становится очевидным, что ангиотензин II ускоряет продуцирование VEGF в тканях сетчатки. Эти факты дают возможность предположить, что система ренин-ангиотензин принимает участие в диабетической ретинопатии.

Описание изобретение

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которую можно использовать для предотвращения, лечения или ингибирования развития простой ретинопатии или препролиферирующей ретинопатии.

Учитывая вышеизложенные обстоятельства, авторы настоящего изобретения предприняли интенсивные исследования фармацевтических композиций, пригодных для предотвращения, лечения или ингибирования развития ретинопатии или препролиферирующей ретинопатии, и в результате обнаружили, что использование соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, особенно соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, конкретной формулы очень эффективно не только в отношении улучшения потенциала сетчатки (зрительной функции) и уменьшения отека сетчатки (нарушения в тканях), но также предотвращает, лечит или ингибирует развитие простой ретинопатии или препролиферирующей ретинопатии. Они провели дальнейшие исследования на основании этих открытий и выполнили настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изображение относится к следующему.

(1) Фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или ингибирования развития простой ретинопатии или препролиферирующей ретинопатии, которая включает соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II (соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II), или его пролекарственную форму, или его соль;

(2) композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, является непептидным соединением;

(3) композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, имеет в молекуле атом кислорода;

(4) композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, представляет соединение, содержащее простую эфирную связь или карбонильную группу;

(5) композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, является соединением формулы (I):

где R¹ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, способную превращаться в него, Х указывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны друг с другом непосредственно или через спейсер, содержащий в цепи два атома или менее, n является целым числом 1 или 2, кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно содержащее заместитель, в дополнении к группе R², R² представляет группу, способную образовывать анион, или группу, способную в него превращаться, и R³ представляет необязательно замещенный углеводородный остаток, который может связываться через гетероатом.

(6) композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, является Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan или Tasosartan;

(7) композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, является 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислотой;

(8) композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, является 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоксилатом;

(9) Композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, является 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бифенил-4-ил]метил]бензимидазол-7-карбоновой кислотой; и

(10) композиция по вышеуказанному (1), где соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, является композицией по (1), которая является агентом для улучшения потенциала сетчатки или уменьшения отека сетчатки.

В настоящем описании антагонистическая активность ангиотензина II состоит в полном или неполном ингибировании связывания ангиотензина II с рецепторами ангиотензина II на клеточных мембранах с тем, чтобы ослабить потенциальное вазоконстрикторное действие или пролиферативное действие сосудов гладкой мускулатуры, вызванное ангиотензином II, и ослабить симптомы гипертонии.

Соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, пригодное для использования в настоящем изобретении, может быть либо пептидным, либо непептидным соединением. С учетом преимуществ пролонгированного действия предпочтительны непептидные соединения. обладающие антагонистической активностью в отношении ангиотензина II. В качестве соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, предпочтительны соединения, содержащие в молекуле атом кислорода, более предпочтительны соединения содержащие простую эфирную связь или карбонильную группу (указанная карбонильная группа может образовывать гидроксильную группу при резонансе), еще более предпочтительны соединения, содержащие простую эфирную связь или производное кетона, и особенно предпочтительны эфирные соединения.

Для целей настоящего изобретения можно использовать любое непептидное соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении ангиотензина II.

Примеры указанных соединений включают производные имидазола, раскрытые в японской патентной публикации без экспертизы No. 71073/1981, в японской патентной публикации без экспертизы No. 71074/1981, в японской патентной публикации без экспертизы No. 98270/1982, в японской патентной публикации без экспертизы No. 157768/1983, в патенте США 4355040, в патенте США 4340598 и т.д.; модифицированные производные имидазола, раскрытые в ЕР-253310, ЕР-291969, ЕР-324377, ЕР-403158, МО-9100277, в японской патентной публикации без экспертизы No.23868/1988, в японской патентной публикации без экспертизы No.117876/1989 и т.д.; производные пиррола, пиразола и триазола, раскрытые в патенте США 5183899, в ЕР-323841, в ЕР-409332, в японской патентной публикации без экспертизы No.287071/1989 и т.д.; производные бензимидазола, раскрытые в патенте США 4880804, в ЕР-0392317, в ЕР-0399732, в ЕР-0400835, в ЕР-425921, в ЕР-459136, в японской патентной публикации без экспертизы No.63264/1991 и т.д.; производные азаиндена, раскрытые в ЕР-399731, и.т.д.; производные пиримидона, раскрытые в ЕР-407342, и т.д.; производные хиназолина, раскрытые в ЕР-411766, и т.д.; производные ксантина, раскрытые в ЕР-430300, и т. д.; конденсированные производные имидазола, раскрытые в ЕР-434038, и т.д..; производные пиримидиндиона, раскрытые в ЕР-442473, и т.д.; производные тиенопиридона, раскрытые в ЕР-443568, и т.д.; гетероциклические соединения, раскрытые в ЕР-445811, в ЕР-483683, в ЕР-518033, в ЕР-520423, в ЕР-588299, в ЕР-603712, и т.д. Кроме того, их представительные соединения раскрыты в Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, No.3, pages 625-656 (1996). В качестве непептидных соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, можно использовать любые соединения в дополнении к соединениям, указанным в вышеприведенных ссылках, если только они обладают антагонистической активностью в отношении ангиотензина II.

Наряду с другими предпочтительны Losartan (DuP753), Eprosartan (SK&F108566), Candesartan cilexetil (TCV-116), Valsartan (CGP-48933), Telmisartan (BIBR277), Irbesartan (SR47436), Tasosartan (ANA-756), их активные метаболиты (Candesartan и т.д.).

Предпочтительные примеры непептидных соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, включают, например, производные бензимидазола формулы (I):

где R¹ представляет группу, способную образовывать анион, или группу, способную в него превращаться, Х указывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны друг с другом непосредственно или через спейсер, цепочка которого состоит из 2 или менее атомов, n представляет целое число 1 или 2, кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно содержащее заместитель в дополнение к группе R², R² представляет группу, способную образовывать анион, или группу, способную в него превращаться, и R³ представляет необязательно замещенный углеводородный остаток, который может быть связан через гетероатом (предпочтительно необязательно замещенный углеводородный остаток, который связывается через атом кислорода), и т.д., или его соль.

В вышеприведенной формуле (I) группа, способная образовывать анион (группа, содержащая атом водорода, способный отщепляться в виде протона) в качестве R¹ включает, например, (1) карбоксильную группу, (2) тетразолильную группу, (3) амидогруппу трифторметансульфоновой кислоты (-NHSO₂ CF₃), (4) фосфоногруппу, (5) сульфогруппу, (6) остаток необязательно замещенного 5- до 7-членного (предпочтительно 5- или 6-членного) моноциклического гетероциклического кольца, которое содержит один или более из N, S и О, и т.д.

Примеры вышеуказанного "остатка необязательно замещенного 5- до 7-членного (предпочтительно 5- или 6-членного) моноциклического гетероциклического кольца, которое содержит один или более из N, S и О" включают

и т.д. Химическая связь между остатком гетероциклического кольца, представленного R¹, и фенильной группой, с которой связан указанный остаток гетероциклического кольца, может быть углерод-углеродной связью, как представлено выше, или азот-углеродной связью через один из нескольких атомов азота, если символом g обозначен -NH-, и т.д. в вышеуказанных формулах. Например, если R¹ представлен формулой

его конкретными вариантами являются

Другие примеры связывания R¹ через атом азота включают

и т.д.

в вышеуказанных формулах g представляет -СН ₂-, -NH-, -О- или S(O)_m; >=Z, >=Z' и >=Z" независимо представляют карбонильную группу, тиокарбонильную группу или необязательно окисленный атом серы (например, S, S(O), S(O)₂ и т.д.) (предпочтительно карбонильную группу или тиокарбонильную группу, более предпочтительно карбонильную группу); и m представляет целое число 0, 1 или 2.

Предпочтительные примеры остатка гетероциклического кольца, представленного R ¹, включают остаток гетероциклического кольца, одновременно содержащий -NH- или -ОН группу в качестве донора протонов, и карбонильную группу, тиокарбонильную группу, сульфинильную группу, и т.д. в качестве акцептора протонов, такой, как остаток оксадиазолонового кольца, оксадиазолотионового кольца, или тиадиазолонового кольца, и т.д.

Хотя остаток гетероциклического кольца, представленный R¹, может образовывать конденсированное кольцо, соединяясь с заместителями у гетероциклического кольца, он предпочтительно является остатком 5- или 6-членного кольца, более предпочтительно остатком 5-членного кольца.

Предпочтительные примеры остатка гетероциклического кольца, представленного R¹, включают группу формулы

где i представляет -O- или -S-, j представляет >=O, >=S или >=S(O)_m, и m принимает указанные выше значения (предпочтительно 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил; более предпочтительно 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил).

Вышеуказанный остаток гетероциклического кольца (R ¹) имеет следующие таутомерные изомеры. Например, в

если Z представляет О и g представляет О,

существуют три таутомерных изомера а', b' и с', и группа формулы

включает все вышеуказанные а', b' и с'.

Группа, способная образовывать анион в качестве R¹ , может быть защищена необязательно замещенной низшей (C _1-4) алкильной группой, ацильной группой (например, низшим (С_2-5)алканоилом, бензоилом и т.д.), и т.д., в ее возможных положениях.

Примеры необязательно замещенной низшей (C_1-4) алкильной группы включают (1) низшую (C_1-4) алкильную группу, необязательно замещенную одной-тремя фенильными группами, которые могут содержать атом галогена, нитро, низший (С_1-4) алкил, низшую (C _1-4)-алкокси, и т.д. (например, метил, трифенилметил, р–метоксибензил, р-нитробензил, и т.д.); (2) низшую (C_1-4) алкокси-низшую (C_1-4) алкильную группу (например, метоксиметил, этоксиметил и т.д.); (3) группу формулы -CH(R⁴) -OCOR⁵ , где R⁴ представляет (а) водород, (b) неразветвленную или разветвленную низшую (С_1-6) алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), (с) неразветвленную или разветвленную низшую С_2-6 алкенильную группу или (d) С_3-8 циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), и R⁵ представляет (а) неразветвленную или разветвленную низшую C_1-6 алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), (b) неразветвленную или разветвленную низшую С_2-6 алкенильную группу, (с) низшую С_1-3 алкильную группу, замещенную С_3-8 циклоалкильной группой (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.), или необязательно замещенную арильную группу (например, фенильную группой, нафтильную группой и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (С_1-4)алкил, низшую (C _1-4) алкокси и т.д.) такую как бензил, р-хлорбензил, фенэтил, циклопентилметил, циклогексилметил, и т.д., (d) низшую С_2-3 алкенильную группу, замещенную С_3-8 ациклоалкилом, или необязательно замещенную арильную группу (например, фенильную группу, нафтильную группу и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (С_1-4) алкил, низшую (C_1-4) алкокси и т.д.) такую как циннамил, и т.д., содержащую алкенильный фрагмент, такую как винил, пропенил, аллил, изопропенил, и т.д., (е) необязательно замещенную арильную группу (например, фенильную группу, нафтильную группу и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (C_1-4) алкил, низшую (C_1-4) алкокси и т.д.), такую как фенил, р-толил, нафтил, и т.д., (f) неразветвленную или разветвленную низшую C_1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.), (g) неразветвленную или разветвленную низшую C_2-8 алкенилоксигруппу (например, аллилокси, изобутенилокси и т.д.), (h) С_3-8 циклоалкилоксигруппу (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.), (i) низшую C_1-3 алкоксигруппу, замещенную С_3-8 циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.) или необязательно замещенную арильную группу (например, фенильную группу, нафтильную группу и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (С_1-4)алкил, низшую (C_1-4) алкокси и т.д.), такую как бензилокси, фенэтилокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и т.д., содержащую алкокси фрагмент, такой как метокси, этокси н-пропокси, изопропокси, и т.д.), (j) низшую С_2-3 алкенилоксигруппу, замещенную С_3-8 циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.), или необязательно замещенную арильную группу (например, фенильную группу, нафтильную группу и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (C _1-4) алкил, низшую (C_1-4) алкокси и т.д.), такую как циннамилокси и т.д., содержащую алкенилокси фрагмент, такой как винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси, и т.д. или (k) необязательно замещенную арилоксигруппу (например, феноксигруппу, нафтоксигруппу и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (C_1-4)алкил, низшую (C_1-4 ) алкокси и т.д.), такую как фенокси р - нитрофенокси, нафтокси, и т.д.;

Группа, способная образовывать анион, в качестве R¹ может быть замещенной, в дополнении к вышеуказанной защитной группе, такой как необязательно замещенная низшая (С _1-4) алкильная группа, или ацильная группа (например, низший (С_2-5) алканоил, бензоил и т.д.), и т.д., необязательно замещенной низшей (C_1-5) алкильной группой (например, необязательно замещенной низшей (C_1-4) алкильной группой, аналогичной "необязательно замещенной низшей (C_1-4 ) алкильной группе", примеры которой представлены в качестве защитной группы для вышеуказанной группы, способной образовывать анион в качестве R¹), атомом галогена, нитро, циано, низшей (C_1-4) алкокси, амино, необязательно замещенной 1-2 низшими (C_1-4)алкильными группами и т.д., в ее возможных положениях.

В вышеуказанной формуле группа, превращаемая в группу, способную образовывать анион (группа, содержащая атом водорода, способный отщепляться в виде протона), в качестве R' может быть группой, превращаемой в группу, способную образовывать анион в биологических или физиологических условиях (например, в in vivo реакциях и т.д., таких как окисление, восстановление, гидролиз и т.д. за счет in vivo ферментов, и т.д.) [так называемые пролекарства], или группа, превращаемая в группу, способную образовывать анион, представленная R¹, может быть группой, химическим путем превращаемой в группу, способную образовывать анион, такой как циано, N-гидроксикарбамимидоилгруппа (-С(=N-OH)-NH₂ ), группой, выбранной из класса, состоящего из (1) карбоксильной группы, (2) тетразолильной группы, (3) амидогруппы трифторметансульфоновой кислоты (-NHSO₂СF₃), (4) фосфоногруппы, (5) сульфогруппы и (6) необязательно замещенного остатка моноциклического 5- до 7-членного (предпочтительно 5- или 6-членного) гетероциклического кольца, которое содержит один или более из N, S и O, каждый из которых защищен необязательно замещенной низшей (C_1-4 ) алкильной группой или ацильной группой, и т.д. [так называемое синтетическое промежуточное].

В качестве группы R¹ предпочтительны карбоксил, тетразолил или 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил (предпочтительно тетразолил), каждый из которых может быть защищен необязательно замещенным низшим (C_1-4) алкилом (например, метилом, трифенилметилом, метоксиметилом, этоксиметилом, р-метоксибензилом, р-нитробензилом и т.д.) или ацильной группой (например, низшим (С_2-5) алканоилом, бензоилом и т.д.); или циано, или N-гидроксикарбамимидоил (предпочтительно циано). Среди других предпочтительно циано.

В вышеуказанной формуле Х указывает, что фениленовая группа связана с соседней фенильной группой непосредственно или через промежуточную цепочку, состоящую из 2 или менее атомов (предпочтительно непосредственно). Примеры промежуточной цепочки, содержащей 2 или менее атомов, включают любую двухвалентную цепочку, в которой число атомов, составляющих неразветвленную цепочку, составляет 1 или 2, и которая может иметь боковую цепочку, и конкретно низший (С_1-4) алкилен, в котором число атомов, составляющих неразветвленную цепочку, равно 1 или 2, -СО-, -О-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-СН₂-, -S-CH₂-, -СН=СН-, и т.д.

В вышеуказанной формуле n представляет целое число 1 или 2 (предпочтительно 1).

В вышеуказанной формуле кольцо А может содержать, помимо группы R², другой заместитель, например (1) галоген (например, F, Cl, Вr и т.д.), (2) циано, (3) нитро, (4) необязательно замещенный низший (C_1-4 ) алкил, (5) низшую (C_1-4) алкокси, (6) необязательно замещенную аминогруппу (например, амино, N-низшую (C_1-4 )алкиламино (например, метиламино и т.д.), N,N-ди-низшую (C _1-4) алкиламино (например, диметиламино, и т.д.), N-ариламино (например, фениламино и т.д.), адлициклическую аминогруппу (например, морфолино, пиперидино, пиперазино, N-фенилпиперазино и т.д.), и т.д.), (7) группу формулы -CO-D', где D' представляет гидроксильную группу, или низшую (C_1-4) алкокси, алкильный фрагмент которой может быть замещен гидроксильной группой, низшей (C_1-4) алкокси, низшей (С_2-6) алканоилокси (например, ацетокси, пивалоилокси и т.д.), низшей (C_1-6 ) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и т.д.), или низшей (C_1-4) циклоалкоксикарбонилокси (например, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.), или (8) тетразолил, амидную группу трифторметансульфоновой кислоты, фосфоногруппу или сульфогруппу, каждая из которых может быть защищена необязательно замещенным низшим (C_1-4) алкилом ("необязательно замещенная низшая (C_1-4) алкильная группа" аналогична той, примеры которой приведены в качестве защитной группы для вышеуказанной группы, способной образовывать анион, представленной R¹, и т.д.) или ацилом (например, низшим (С_2-5 ) алканоилом, бензоилом и т.д.), и т.д.

Из этих заместителей один или два могут одновременно присутствовать в любом возможном положении бензольного кольца, помимо группы R², и предпочтительные примеры заместителей у бензольного кольца, представленного А, включают необязательно замещенный низший (С_1-4)алкил (например, низший (C_1-4) алкил, и т.д., необязательно замещенный гидроксильной группой, карбоксильной группой, галогеном и т.д.), галоген и т.д. В качестве кольца А предпочтительно бензольное кольцо, у которого нет заместителей, кроме группы R² .

В вышеуказанной формуле примеры группы, способной образовывать анион (группы, содержащей атом водорода, способный отщепляться в виде протона), в качестве R², включают (1) необязательно эстерифицированную или амидированную карбоксильную группу (2) тетразолильную группу, (3) амидогруппу трифторметансульфоновой кислоты (-NHSО₂СF₃), (4) фосфоногруппу, (5) сульфогруппу, и т.д., каждая из которых может быть защищена необязательно замещенной низшей (C_1-4) алкильной группой (например, необязательно замещенной низшей (C_1-4) алкильной группой, аналогичной "необязательно замещенной низшей (C_1-4) алкильной группе", примеры которой приведены в качестве защитной группы для вышеуказанной группы, способной образовывать анион, в качестве R¹), или ацильной группой (например, низшим (С_2-5) алканоилом, бензоилом и т.д.), или любую из групп, способных в нее превращаться в биологических или физиологических условиях (например, в in vivo реакциях и т.д., таких как окисление, восстановление, гидролиз и т.д. под действием in vivo ферментов, и т.д.), или химическим способом.

Примеры необязательно эстерифицированного или амидированного карбоксила в качестве R² включают группу формулы -CO-D, где D представляет (1) гидроксильную группу, (2) необязательно замещенную амино (например, амино, N-низшую (C _1-4) алкиламино, N, N-ди-низшую (С_1-4) алкиламино и т.д.) или (3) необязательно замещенную алкокси [например, (1) низшую (C_1-6) алкоксигруппу, алкильный фрагмент которой необязательно замещен гидроксильной группой, необязательно замещенной амино (например, амино, N-низшей (C_1-4) алкиламино, N,N-ди-низшей (C_1-4) алкиламино, пиперидино, морфолино и т.д.), галогеном, низшей (C_1-6) алкокси, низшей (C_1-6) алкилтио, низшей (С_3-8) циклоалкокси или необязательно замещенным диоксоленилом (например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил и т.д.), или (ii) группу формулы -O-СН(R⁶)-OCOR ⁷, где R⁶ представляет (а) а водород, (b) неразветвленную или разветвленную C_1-6 низшую алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, и т.д.), (с) неразветвленную или разветвленную C_1-6 низшую алкенильную группу или (d) С_3-8 циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), и R⁷ представляет (а) неразветвленную или разветвленную C_1-6 низшую алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), (b) неразветвленную или разветвленную С _2-6 низшую алкенильную группу (с) низшую C_1-3 алкильную группу, замещенную C_3-8 циклоалкильной группой (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой (например, фенильной группой, нафтильной группой и т.д., необязательно содержащей атом галогена, нитро, низший (C_1-4) алкил, низшую (C_1-4) алкокси, и т.д.), такой как бензил, р-хлорбензил, фенэтил, циклопентилметил, циклогексилметил, и т.д., (d) низшую С_2-3 алкенильную группу, замещенную С_3-8 циклоалкилом или необязательно замещенной арильной группой (например, фенильной группой, нафтильной группой и т.д., необязательно содержащей атом галогена, нитро, низший (С_1-4)алкил, низшую (C _1-4) алкокси и т.д.), такой как циннамил, и т.д., содержащей алкенильный фрагмент, такой как винил, пропенил, аллил, изопропенил, и т.д., (е) необязательно замещенную арильную группу (например, фенильную группу, нафтильную группу и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (С_1-4)алкил, низшую (C_1-4) алкокси и т.д.), такую как фенил, р-толил, нафтил, и т.д., (f) неразветвленную или разветвленную низшую С_1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.), (g) неразветвленную или разветвленную низшую С_2-8 алкенилоксигруппу (например, аллилокси, изобутенилокси и т.д.), (h) C_3-8 циклоалкилоксигруппу (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.), (h) низшую C_1-3 группу, замещенную С _3-8 циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.), или необязательно замещенной арильной группой (например, фенильной группой, нафтильной группой и т.д., необязательно содержащей атом галогена, нитро, низший (С _1-4)алкил, низшую (С_1-4) алкокси и т.д.), такой как бензилокси, фенэтокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и т.д., содержащей алкокси фрагмент, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, и т.д., и т.д.), (j) низшую С_2-3 алкенилоксигруппу, замещенную C_3-8 циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, и т.д.), или необязательно замещенную арильную группу (например, фенильную группу, или нафтильную группу, и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (C_1-4) алкил, низшую (C_1-4) алкокси и т.д.), такую как циннамилокси и т.д., содержащую алкенилокси фрагмент, такой как винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси, и т.д. или (k) необязательно замещенную арилоксигруппу (например, феноксигруппу, нафтоксигруппу и т.д., необязательно содержащую атом галогена, нитро, низший (С _1-4)алкил, низшую (C_1-4) алкокси и т.д.), такую как фенокси, р-нитрофенокси, нафтокси, и т.д.], и т.д.

В качестве R² предпочтительна необязательно эстерифицированная карбокси, и ее конкретные примеры включают -СООН и ее соли, -СООМе, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, пивалоилоксиметоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонил, ацетоксиметоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н–бутирилоксиметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 1-(ацетокси)этоксикарбонил, 1-(изобутирилокси)этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил, циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил и т.д. Группа R² может быть любой из групп, способных образовывать анион в биологических или физиологических условиях (например, в in vivo реакциях и т.д, таких как окисление, восстановление, гидролиз и т.д. in vivo под действием ферментов и т.д.), из групп, способных химическим путем образовывать анион (например, СОО-, ее производных и т.д.), или из групп, способных в них превращаться.