Фармацевтические композиции, содержащие агонист или антагонист аденозинового рецептора

Фармацевтические композиции, содержащие агонист или антагонист аденозинового рецептора

Реферат

 

Предложено: новые фармацевтические композиции, содержащие агонисты аденозиновых рецепторов, в частности агонисты, связывающиеся с аденозиновым рецептором A3. Указанные композиции используют для индукции продуцирования или секреции G-CSF в организме, предупреждения или лечения токсичного побочного действия лекарственного средства или для лечения лейкопении, в частности лейкопении, вызываемой лекарственными средствами; и для ингибирования аномальных роста и пролиферации клеток. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 7 с. и 29 з.п. ф-лы, 20 ил.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области раковых заболеваний и касается лечения рака или лечения, предназначенного противодействовать побочному действию лечения рака.

Уровень техники

Далее приводится перечень работ, относящихся к описанию уровня техники в области, к которой относится изобретение. Упоминание данных ссылок в описании осуществляется путем указания в скобках номера ссылки из приведенного ниже перечня.

1. Linden J. The FASEB J. 5:2668-2676 (1991);

2. Stiles G.L. Clin. Res. 38:10-18 (1990);

3. Stolfi R.L., et al. Cancer Res. 43:561-566 (1983);

4. Belandinelli L. et al. Prog. Cardiovasc. Dis. 32:73-97 (1989);

5. Collis M.G. Pharmacol. Ther. 41:143-162 (1989);

6. Clark В. and Coupe M. Int. J. Cardiol. 23:1-10 (1989);

7. Dubey R.K. et al. Circulation 96:2656-2666 (1997);

8. Soderback U. et al. Clin. Sci. 81:691-694 (1994);

9. Gilbertsen R.B. Agents actions 22:91-98 (1987);

10. Bouma M.G. et al. J. Immunol. 153:4159-4168 (1994);

11. Rozengurt E. Exp. Cell Res. 139:71-78 (1982);

12. Gonzales F.A. et al., PNAS USA 87:9717-9721 (1990);

13. Sandberg G. and Fredholm B.B. Thymus 3:63-75 (1981);

14. Pastan I.H. et al. Annu. Rev. Biochem. 44:491-495 (1975);

15. WO 99/02143;

16. Fishman P., et al. Cancer Res. 58:3181-3187 (1998);

17. Djaldetti M. et al. Clin. Exp. Metastasis 14:189-196 (1996);

18. Fishman P. et al. Cancer Research 58:3181-3187 (1998).

Предпосылки создания изобретения

Миелотоксичность является распространенным тяжелым осложнением химиотерапии и одним из факторов, ограничивающих дозу химиотерапевтического лекарственного средства, которую можно вводить. Она вызывает угрожающие жизни заболевания у проходящих лечение пациентов и большую фактическую смертность, чем любое другое побочное действие химиотерапии, и может привести к более длительному пребыванию пациента в стационаре. Кроме того, вызываемая лекарственным средством миелосупрессия ограничивает назначение больших, возможно, более эффективных доз химиотерапии больным со злокачественными заболеваниями. Некоторые подходы к решению вопроса о таком побочном эффекте включают применение лития, простагландина Е, интерферона, лактоферрина и факторов роста - гранулярно-макрофагиального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). В настоящее время применение факторов роста, таких как G-CSF, является обычной терапией для раковых пациентов с нейтропенией. Такая терапия стимулирует пролиферацию и дифференциацию гематопоэтических предшественников и также регулирует функциональную активность нейтрофилов и макрофагов. Однако лечение G-CSF является дорогостоящим, так как G-CSF является рекомбинантным белком, и сопровождается побочными действиями.

Эндогенный пуриновый нуклеозид аденозин является ubiquitous в типах клеток млекопитающих. Аденозин, присутствующий в плазме и других внеклеточных жидкостях, опосредует многие свои физиологические действия через рецепторы клеточной поверхности и является важным регуляторным белком. Он высвобождается во внеклеточную окружающую среду из метаболически активных или подвергнутых действию внешней среды клеток. Известно, что аденозин действует через связывание со специфическими ассоциированными с G-протеином мембранными рецепторами A1, A2 и А3^(1-2). Взаимодействие аденозина со своими рецепторами инициирует пути сигнальной трансдукции, главным образом, аденилатциклазную эффекторную систему, утилизирующую сАМР в качестве второго переносчика. В то время как рецепторы A1 и A2, сочетающиеся с Gi-протеинами, ингибируют аденилатциклазу и приводят к снижению уровня внутриклеточного сАМР, рецептор A2, сочетающийся с Gs-протеинами, активирует аденилатциклазу, причем посредством этого повышается уровень сАМР⁽³⁾ .

Так как специфические для аденозина рецепторы поверхности обнаруживаются чуть ли не во всех клетках, почти все системы органов организма до некоторой степени регулируются его локальным высвобождением. Сюда относятся регуляция электрофизиологических свойств сердца, успокоение и подавление высвобождения нейротрансмиттеров и регуляция высвобождения реннина и сосудистого тонуса в почках ^(4-7). Аденозин проявляет различное действие на иммунную систему, включая противовоспалительную активность, через ингибирование высвобождения цитокинов, ингибирование агрегации тромбоцитов, индукцию продуцирования эритропоэтина и модуляцию функции лимфоцитов ^(8-10). Кроме того, обнаружено, что аденозин играет некую роль в модуляции некоторых функций центральной нервной системы (ЦНС), при заживлении ран, при диурезе и борьбе с болью. Также показано, что аденозин способен индуцировать пролиферацию самых разных типов здоровых клеток^(11-14). Такая модуляция клеточного роста, вероятно, опосредуется через аденилатциклазную эффекторную систему, описанную выше.

В исследованиях, проводимых в последнее время, обнаружено, что аденозин действует как хемозащитное средство, и такая активность связана, вероятно, с его способностью стимулировать пролиферацию клеток костного мозга. Также обнаружено, что аденозин проявляет ингибирующее действие на пролиферацию опухолевых клеток, по-видимому, через остановку клеточного цикла GO/G1 и уменьшение теломерного сигнала^(17-18). Такое двойственное действие аденозина является привлекательным для лечения рака.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению обнаружено, что агонисты аденозинового рецетора A3 (A3RAg) обладают двойным действием, проявляющимся в том, что они ингибируют пролиферацию злокачественных клеток, с одной стороны, и, с другой стороны, противодействуют токсичному побочному действию химиотерапевтических лекарственных средств. Конкретно, соединения A3RAg ингибируют пролиферацию и рост опухолевых клеток, проявляют синергизм с противоопухолевым цитотоксичным лекарственным средством по уменьшению опухолевой нагрузки, индуцируют пролиферацию и дифференциацию клеток костного мозга и клеток белой крови и противодействуют токсичному побочному действию других лекарственных средств, в частности химиотерапевтических лекарственных средств. Кроме того, согласно изобретению обнаружено, что A3RAg проявляет такие активности при различных формах введения, включая парентеральное введение и, в частности, пероральное введение. Также обнаружено согласно изобретению, что некоторые активности A3RAg можно имитировать с помощью других агонистов и антагонистов аденозиновых рецепторов A1 или А2: агонисты аденозинового рецептора А1 (A1RAg) делят с A3RAg его способность индуцировать секрецию G-CSF; агонист аденозинового рецептора А2 (A2RAg) делит с A3RAg его способность ингибировать пролиферацию злокачественных клеток; и антагонист аденозинового рецептора А2 (A2RAn) делит с A3RAg его способность противодействовать токсичному побочному действию лекарственных препаратов, например, при лечении или предупреждении лейкопении.

Изобретение, в самом широком смысле, относится к применению активного ингредиента с получением одного из следующих терапевтических/биологических эффектов: индуцирование продуцирования или секреции G-CSF в организме; предупреждение или лечение токсичного побочного действия лекарственного средства или предупреждение или лечение лейкопении, в частности лейкопении, вызванной лекарственным средством; и ингибирование аномального роста и пролиферации клеток. Активный ингредиент может представлять собой A3RAg или агониста, или антагониста системы аденозиновых рецепторов, которые могут дать один из указанных терапевтических эффектов, достигаемых применением A3RAg.

Возможно несколько вариантов воплощения изобретения. Первый вариант, называемый в данном описании "вариантом для индуцирования G-CSF’’, включает применение активного ингредиента, который может представлять собой A3Rag или A1Rag, с получением секреции G-CSF в организме обработанного субъекта. Известно, что G-CSF стимулирует пролиферацию и дифференциацию гематопоэтических предшественников и регулирует функциональную активность нейтрофилов и макрофагов. Таким образом, G-CSF-индуцирующий агент, такой, какие указывались выше, может иметь большую лечебную ценность, например, при противодействии (т.е. предупреждении, снижении или уменьшении интенсивности) миелотоксичности.

Согласно такому варианту своего воплощения изобретение относится к способу индуцирования секреции G-CSF в организме субъекта, включающему введение указанному субъекту эффективного количества активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из A3RAg, A1RAg и сочетания A3RAg и A1RAg. Согласно такому варианту изобретение также относится к способу лечения, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества указанного активного ингредиента для достижения лечебного действия, включающего индукцию продуцирования или секреции G-CSF. К этому варианту относится также использование указанного активного ингредиента для получения фармацевтической композиции для индуцирования G-CSF секреции. К такому варианту также относится фармацевтическая композиция для индуцирования продуцирования или секреции G-CSF в организме, содержащая эффективное количество указанного активного ингредиента в фармацевтически приемлемом носителе.

Согласно другому варианту воплощения изобретения, называемому в описании "вариантом для предупреждения лейкопении" или конкретнее - "вариантом для предупреждения нейтропении", активный ингредиент, который может представлять собой A3RAg или A2RAn, применяют для предупреждения или лечения лейкопении, которая может быть результатом миелотоксичности.

Согласно такому варианту своего воплощения изобретение относится к способу индуцирования пролиферации или дифференциации клеток костного мозга или белой крови у субъекта, включающему введение указанному субъекту эффективного количества активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из A3RAg, A2RAn аденозина и сочетания A3RAg или A2RAn. Указанный вариант также относится к способу предупреждения или лечения лейкопении, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества указанного активного ингредиента. Согласно такому варианту изобретение также относится к применению указанного активного ингредиента для изготовления фармацевтической композиции для индуцирования пролиферации или дифференциации клеток костного мозга или белой крови. Еще согласно такому варианту изобретение также относится к применению указанного активного ингредиента для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения или лечения лейкопении. Фармацевтическую композицию можно применять, в частности, для предупреждения или лечения лейкопении.

Согласно родственному варианту, называемому в данном описании "вариантом для предупреждения токсичности", вышеуказанный активный ингредиент (а именно один из A3RAg или A2RAn, а также их сочетания) применяют для противодействия токсичному побочному действию лекарственных средств, таких как химиотерапевтические лекарственные средства или немолептические (nemoleptic) лекарственные средства.

Согласно указанному последнему варианту изобретение относится, таким образом, к способу предупреждения или лечения токсичных побочных действий лекарственного средства, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из A3RAg, A2RAn и сочетания A3RAg и A2RAn. Также указанный вариант относится к применению указанного активного ингредиента для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения или лечения токсичности, вызываемой лекарственными средствами. Такой вариант также относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения токсичных побочных действий лекарственного средства, содержащей эффективное количество указанного активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Вообще, для цели противодействия лейкопении, вызываемой лекарственными средствами, или токсичному побочному действию, вызываемому лекарственными средствами, иногда желательно составлять композицию из лекарственного средства, имеющего такое токсичное побочное действие, вместе с указанным активным ингредиентом для комбинированного введения обоих. Таким образом, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в сочетании лекарственное средство, которое может вызвать токсичное побочное действие у субъекта, которого лечат посредством него, и указанный активный ингредиент; а также к применению указанного активного ингредиента для изготовления такой фармацевтической композиции. Указанные активные ингредиенты, включенные в указанную композицию, находятся в количестве, эффективном для предупреждения или лечения токсичного побочного действия.

Согласно еще одному варианту воплощения изобретения, называемому в описании "вариантом для ингибирования пролиферации", активный ингредиент, который может представлять собой A3RAg, A2RAg или их сочетание, применяют для селективного ингибирования аномального роста клеток, например роста опухолевых клеток.

Согласно такому варианту изобретение относится к способу ингибирования аномального роста клеток у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из A3RAg, A2RAg и сочетания A3RAg и A2RAg. Согласно такому варианту изобретение также относится к применению указанного активного ингредиента для изготовления фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток. Еще согласно такому варианту изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток, содержащей указанный активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном из вариантов воплощения изобретения введение активного ингредиента предназначается для достижения двойного терапевтического эффекта: ингибирования аномального роста клеток и уменьшения токсичного побочного действия лекарственного средства, вызывающего такое действие.

Предпочтительным активным ингредиентом согласно изобретению является A3RAg. Предпочтительным способом введения активного ингредиента согласно изобретению является пероральный способ. Однако указанное предпочтение не исключает ни другие активные ингредиенты, ни другие способы введения активных ингредиентов.

Дозировка активного ингредиента, в частности, в случае, когда активный ингредиент представляет собой A3RAg, предпочтительно составляет менее 100 мкг на кг массы тела, как правило менее 50 мкг и, желательно, находится в интервале 1-10 мкг на кг массы тела.

Подробное описание изобретения

Согласно изобретению предлагается новое лечебное применение некоторых активных веществ, в частности агонистов и антагонистов аденозиновых рецепторов. По одному из вариантов воплощения изобретения - варианту для индуцирования G-CSF некоторые такие вещества используют для опосредования продуцирования и секреции G-CSF из клеток. Согласно другому варианту для предупреждения токсичности некоторые такие вещества используют для противодействия токсичному побочному действию лекарственных средств, например химиотерапевтических или немолептических лекарственных средств. Еще в одном из вариантов - варианте для предупреждения лейкопении некоторые такие вещества используют для противодействия лейкопении, в частности лейкопении, вызываемой лекарственными средствами. Согласно еще одному из вариантов - варианту для ингибирования пролиферации некоторые такие вещества используют для селективного ингибирования аномального роста клеток.

Термин "лейкопения", используемый в данном описании, относится к уменьшению в кровотоке числа клеток белой крови. Хотя, как правило, лейкопения обычно характеризуется пониженным числом нейтрофилов в крови (нейтропения), время от времени может обнаруживаться пониженное число лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов или базофилов.

Лейкопения, которая может явиться результатом пониженного продуцирования или избыточной селезеночной секвестрации нейтрофилов, может происходить из-за наследственных или врожденных заболеваний. Однако она наблюдается, главным образом, после лечения лекарственными средствами, такими как цитостатические противораковые лекарственные средства, антитиреоидные лекарственные средства, фенотиазины, противосудорожные средства, пенициллины, сульфонамиды и хлорамфеникол. Некоторые антибластомные средства вызывают лейкопению как предсказуемое побочное действие.

В дальнейшем в данном описании снижение числа лейкоцитов или числа нейтрофилов лекарственными средствами будет называться "лейкопенией, вызываемой лекарственными средствами" или "нейтропенией, вызываемой лекарственными средствами". Кроме того, когда упоминается лейкопения, этот термин следует понимать как относящийся, в частности, к "нейтропении".

Далее, термин "предупреждение или лечение лейкопении" следует понимать как обозначение процедуры, посредством которой снижение числа лейкоцитов, которое может происходить в противном случае, уменьшается, полностью предотвращается или, если такое снижение имеет место, процедуры, которая приводит к повышению числа лейкоцитов. Лейкопения проявляется посредством многих побочных действий, таких как повышенная возможность заражения инфекционными факторами, и других. Термин "предупреждение или лечение лейкопении" также следует понимать как обозначение улучшения таких параметров, которые могут иметь место в результате лейкопении.

Фармацевтически или терапевтически "эффективное количество" для целей, о которых идет речь в данном описании, определяется такими соображениями, которые могут быть известны в технике. Количество должно быть эффективным для достижения нужного терапевтического действия, которое зависит от типа и способа лечения. Как ясно специалисту, количество должно быть эффективным для получения улучшения коэффициента выживаемости, для получения более быстрого восстановления, для получения ослабления или устранения симптомов или любых других показателей, выбранных в качестве соответствующих единиц измерений специалистами в данной области. Когда, например, указанный активный ингредиент вводят для индуцирования продуцирования G-CSF, эффективное количество активного ингредиента может представлять собой количество, которое приводит к продуцированию и секреции G-CSF из мононуклеарных клеток периферической крови, эндотелиальных клеток или фибробластов, в которых продуцируется G-CSF, посредством, например, стимуляции созревания предшественников гранулоцитов до зрелых нейтрофилов. Когда активный ингредиент вводят для противодействия лейкопении, вызываемой лекарственными средствами, эффективное количество активного ингредиента может представлять собой количество, которое защищает индивидуума от вызываемого лекарственным средством снижения числа лейкоцитов, в частности нейтрофилов; количество активного ингредиента, которое может вызвать повышение уже пониженного содержания таких клеток, например восстановить содержание до нормального уровня, а иногда даже более высокого; и т.п. Когда активный ингредиент вводят для того, чтобы уменьшить токсичное побочное действие лекарственного средства, количество активного ингредиента может представлять собой, например, количество, эффективное для снижения потери массы, происходящей из-за вводимого лекарственного средства. Когда активный ингредиент вводят для того, чтобы ингибировать аномальный рост клеток, что подробнее определяется далее, эффективное количество может представлять собой количество, ингибирующее пролиферацию таких клеток у субъекта, которого лечат, и даже устранить опухоль. Когда активный ингредиент вводят для того, чтобы усилить действие противоракового химиотерапевтического лекарственного средства, эффективное количество может представлять собой количество, которое или повышает специфическую противораковую токсичность химиотерапевтического лечения; или количество, эффективное для снижения количества химиотерапевтического лекарственного средства или сочетания лекарственных средств, необходимых для достижения нужного действия химиотерапевтического лекарственного средства или сочетания лекарственных средств, т.е. снижения опухолевой нагрузки; и т.п. Примером эффективного количества является введение A3RAg в количестве менее 100 мкг на кг массы тела в сутки, как правило менее 50 мкг на кг массы тела и, необязательно, даже менее 10 мкг на кг массы тела, например 3-6 мкг на кг массы тела. Такое количество A3RAg, как правило, вводят в виде однократной суточной дозы, хотя иногда суточную дозу можно разделить на несколько доз, вводимых в течение суток, или иногда несколько суточных доз можно объединить в одну дозу, которую дают пациенту один раз в несколько дней, в частности, если вводят композицию с отсроченным высвобождением.

Активный ингредиент по изобретению представляет собой предпочтительно A3RAg. A3RAg является агонистом, который связывается с рецепторами A3 и затем активирует их с получением лечебного действия. Следует отметить, что иногда A3RAg также может взаимодействовать с другими рецепторами, например с рецепторами А1 и А2. Однако A3RAg, используемый согласно изобретению, проявляет свое основное действие через рецептор A3 (а именно могут также иметь место незначительные действия, проявляемые через взаимодействие с другими аденозиновыми рецепторами).

По одному из вариантов воплощения изобретения активный ингредиент по изобретению представляет собой нуклеозидное производное. Термином "нуклеозид" обозначается любое соединение, содержащее сахар, предпочтительно рибозу или дезоксирибозу, или пуриновое или пиримидиновое основание, или сочетание сахара с пуриновым или пиримидиновым основанием, предпочтительно за счет N-гликозильной связи. Термин "нуклеозидное производное" будет использоваться для обозначения в данном описании нуклеозида, встречающегося в природе, как определено выше, синтетического нуклеозида или нуклеозида, подвергнутого химическим модификациям путем вставки/вставок, делеции/ий или экзоциклического(их) и эндоциклического(их) замещения(ий) его группы/групп, или конформационным модификациям, дающим производное с нужным биологическим действием.

Согласно одному из предпочтительных вариантов воплощения изобретения активный ингредиент представляет собой A3RAg.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения активный ингредиент представляет собой нуклеозидное производное общей формулы (I)

где R₁ представляет собой (C₁-С ₁₀)-алкил, (C₁-С₁₀)-гидроксиалкил, (C₁-С₁₀)-карбоксиалкил или (C₁ -С₁₀)-цианоалкил, или группу общей формулы (II)

где

- Y представляет собой кислород, серу или -СН ₂-;

- X₁ представляет собой Н, (C ₁-С₁₀)-алкил, R^aR^b NC(=O)- или HOR^c-, где R^a и R^b могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-С₁₀)-алкила, амино, (C ₁-С₁₀)-галогеналкила, (C₁-С ₁₀)-аминоалкила, (C₁-С₁₀)-BOC-аминоалкила и (C₃-С₁₀)-циклоалкила, или соединяются вместе с образованием гетероциклического кольца, содержащего два-пять атомов углерода, и R^c выбирают из группы, состоящей из (C₁-С₁₀)-алкилена, -NH-, (C ₁-С₁₀)-галогеналкилена, (C₁-С ₁₀)-аминоалкилена, (C₁-С₁₀)-ВОС-аминоалкилена и (C₃-С₁₀)-циклоалкилена;

- Х ₂ представляет собой Н, гидроксил, (C₁-С ₁₀)-алкиламино, (C₁-С₁₀)-алкиламидо или (C₁-С₁₀)-гидроксиалкил;

- Х ₃ и X₄, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксил, амино, амидо, азидо, галоген, алкил, алкокси, карбокси, нитрило, нитро, трифтор, арил, алкарил, тио, сложную тиоэфирную группу, простую тиоэфирную группу, -OCOPh, -OC(=S)OPh, или Х₃ и Х₄ - оба представляют собой кислород, связанный с >C=S с образованием 5-членного цикла, или Х ₂ и Х₃ образуют цикл формулы (III)

где R’ и R’’ представляют собой, независимо, (C₁ -С₁₀)-алкил;

- R₂ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, простой (C₁-С ₁₀)-алкилэфирной группы, амино, гидразидо, (C₁ -С₁₀)-алкиламино, (C₁-С₁₀)-алкокси, (C₁-С₁₀)-тиоалкокси, пиридилтио, (C ₂-С₁₀)-алкенила, (C₂-С₁₀ )-алкинила, тио и (C₁-С₁₀)-алкилтио; и

- R₃ представляет собой группу -NR₄R ₅, причем R₄ представляет собой водород или группу, выбранную из алкила, замещенного алкила или арил-NH-C(Z)-, причем Z представляет собой О, S или NR^a, причем R ^a имеет указанные выше значения,

- и R₅ , когда R₄ представляет собой водород, выбирают из группы, состоящей из R- и S-1-фенилэтильной, бензильной, фенилэтильной или анилидной групп, незамещенных или замещенных в одном или нескольких положениях заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C₁-С₁₀)-алкила, амино, галогена, (C ₁-С₁₀)-галогеналкила, нитро, гидроксила, ацетамидо, (C₁-С₁₀)-алкокси и сульфоновой кислоты или ее соли; или R₄ представляет собой бензодиоксанметил, фурфурил, L-пропилаланиламинобензил, -аланиламинобензил, Т-ВОС--аланиламинобензил, фениламино, карбамоил, фенокси или (C₃-С₁₀ )-циклоалкил, или R₅ представляет собой группу формулы

или подходящую соль соединения, определение которому дается выше, например его триэтиламмониевую соль; или

- когда R₄ представляет собой группу, выбранную из алкила, замещенного алкила или арил-NН-С(Z)-, тогда R₅ выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного гетероарил-NR ^a-C(Z)-, гетероарил-С(Z)-, аралкил-NR^a-С(Z)-, аралкил-С(Z)-, арил-NR-C(Z)- и арил-С(Z)-;

где Z имеет значения, указанные выше.

Согласно данному варианту воплощения изобретения активный ингредиент предпочтительно является нуклеозидным производным общей формулы (IV)

где X₁, R₂ и R₄ имеют значения, указанные выше.

Предпочтительные активные ингредиенты по данному варианту воплощения изобретения можно, как правило, отнести к N6-бензиладенозин-5'-уронамидам, и обнаружено, что их производные являются агонистами, селективными в отношении аденозинового рецептора A3. Примерами таких производных являются N⁶-2-(4-аминофенил)этиладенозин (APNEA), N⁶ -(4-амино-3-иодбензил)-аденозин-5'-(N-метилуронамид) (АВ-МЕСА) и 1-дезокси-1-{6-[({3-иодфенил}метил)амино]-9Н-пурин-9-ил}-N-метил--D-рибофурануронамид, последний также называют N⁶-3-иодбензил-5’-метилкарбоксамидоаденозином, N6-(3-иодбензил)-аденозин-5’-N-метилуронамидом, и обозначается выше и далее в описании аббревиатурой IB-MECA, или хлорированное производное IB-MECA (R₂=Сl), называемое Cl-IB-MECA. В настоящее время особенно предпочтительны IB-MECA и Cl-IB-MECA.

Согласно другому варианту воплощения изобретения активный ингредиент может представлять собой производное аденозина, как правило, имеют в виду N⁶-бензиладенозин-5'-алкилуронамид-N ¹-оксид или N⁶-бензиладенозин-5'-N-диалкилуронамид-N ¹-оксид.

Кроме того, активный ингредиент может представлять собой ксантин-7-рибозидное производное общей формулы (V)

где Х представляет собой О или S;

- R₆ представляет собой R^aR^bNC(=O)- или HOR ^c-,

где

- R^a и R^b могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₁₀)-алкила, амино, (С ₁-С₁₀)-галогеналкила, (С₁-С ₁₀)-аминоалкила и (С₃-С₁₀)-циклоалкила, или соединяются вместе с образованием гетероциклического кольца, содержащего два-пять атомов углерода, и

- R^c выбирают среди (С₁-С₁₀)-алкила, амино, (С₁-С₁₀)-галогеналкила, (С₁-С ₁₀)-аминоалкила, (С₁-С₁₀)-ВОС-аминоалкила и (С₁-С₁₀)-циклоалкила;

- R₇ и R₈ могут быть одинаковыми или разными, и их выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₁₀ )-алкила, (С₁-С₁₀) -циклоалкила, R- или S-1-фенилэтильной, незамещенной бензильной или анилидной группы и простого фенилового эфира бензильной группы, замещенной в одном или нескольких положениях заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С₁-С₁₀)-алкила, амино, галогена, (С₁-С₁₀)-галогеналкила, нитро, гидроксила, ацетамидо, (С₁-С₁₀)-алкокси и сульфоновой кислоты;

- R₉ выбирают из группы, состоящей из галогена, бензила, фенила, (С₃-С₁₀)-циклоалкила и (С₁-С₁₀)-алкокси;

или соль такого соединения, например его триэтиламмониевую соль.

Некоторые из описанных выше соединений и методику их синтеза можно найти в US 5688774; US 5773423, US 6048865, WO 95/02604, WO 99/20284 и WO 99/06053, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.

Активный ингредиент в случае варианта для индуцирования GSF также может представлять собой A1RAg. Он является, как правило, производным аденозина приведенной далее формулы

где R₁ представляет собой низший алкил, циклоалкил, предпочтительно (С₃-С₈)-циклоалкил (включая хорошо известные циклогексил- и циклопентилсодержащие производные, известные как СРА и СНА соответственно), циклоалкильная группа может быть замещена, например гидроксилом или низшим алкилом; R1 также представляет гидроксил или гидроксиалкил; фенил, анилид или низший алкилфенил, которые все, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, например галогеном, низшим алкилом, галогеналкилом, таким как трифторметил, нитро, циано, -(CH ₂)_mCO₂R^a, -(CH₂ )_mCONR₂R^aR^b, -(CH ₂)_mCOR^a, причем m равен целому числу от 0 до 6; -SOR^c, -SO₂R^c , -SО₃Н, -SO₂NR^aR^b , -OR^a, -SR^a, -NHSO₂R^c , -NHCOR^a, -NR^aR^b или -NHR ^aCO₂R^b; где

- R^a и R^b представляют, независимо, водород, низший алкил, алканоил, фенил или нафтил (последний может быть частично насыщенным), причем алкильная группа, необязательно, замещена замещенной или незамещенной фенильной или феноксигруппой; или, когда R₁ представляет -NR^aR^b, указанные R ^a и R^b образуют вместе с атомом азота 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом, выбранный среди кислорода или азота, и указанный второй гетероатом может быть, необязательно, также замещен водородом или низшим алкилом; или -NR^aR^b представляет собой группу общей формулы (VII) или (VIII)

где n равен целому числу от 1 до 4;

- Z представляет собой водород, низший алкил или гидроксил;

- Y представляет собой водород, низший алкил или OR', где R' представляет собой водород, низший алкил или низший алканоил;

- А представляет собой связь или низший алкилен, предпочтительно (C₁ -C₄)-алкенил; и

- Х и X' представляют собой, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший алканоил, нитро, галогеналкил, такой как трифторметил, галоген, амино, моно- или ди(низший алкил)амино, или Х и X', взятые вместе, представляют метилендиоксигруппу;

- R ^c представляет собой низший алкил;

- R₂ представляет водород; галоген; замещенную или незамещенную низшую алкильную или алкенильную группу; низший галогеналкил или галогеналкенил; циано; ацетамидо; низший алкокси; низший алкиламино; NR^d R^e, где R^d и R^e представляют собой, независимо, водород, низший алкил, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или галогеналкилом, таким как трифторметил, или алкоксилом; или -SR^f где R^f представляет собой водород, низший алкил, низший алканоил, бензоил или фенил;

- W представляет группу -ОСН ₂-, -NHCH₂-, -SCH₂- или -NН(С=O);

- R₃, R₄ и R₅ представляют, независимо, водород, низший алкил или низший алкенил, разветвленный или неразветвленный (C₁-C₁₂)-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, или R₄ и R₅ вместе образуют пятичленный цикл, необязательно замещенный низшим алкилом или алкенилом; R₃ также представляет, независимо, фосфат, вторичный фосфат или первичный фосфат, или щелочной металл или аммоний, или его двухосновный или диаммониевый ион;

- R ₆ представляет водород, атом галогена; или

- одна из групп R (т.е. R₁-R₆) представляет собой серосодержащий углеводородный радикал формулы R^g -SО³-R^h, где R^g представляет группу, выбранную из (C₁-С₁₀)-алифатической, фенильной и замещенной низшим алкилом ароматической группы, которая может быть замещенной или незамещенной, и R¹¹ представляет одновалентный катион. Подходящими одновалентными катионами являются ионы лития, натрия, калия и аммония или триалкиламмоний, которые делают возможной диссоциацию для замены в физиологических условиях. Остальные группы R представляют собой водород или атом галогена, незамещенный углеводородный остаток или любую другую не содержащую серы группу, имеющую указанные выше значения.

В данном случае углеводородные цепи могут быть линейными или разветвленными. В частности, термины "алкил" или "алкенил", используемые в данном описании, обозначают алкильные или алкенильные группы с линейными или разветвленными цепями. Термины "низший алкил" или "низший алкенил" обозначают соответственно (C₁-С₁₀)-алкильные или (C₂-С ₁₀)-алкенильные группы, и предпочтительно - (C ₁-С₆)-алкильные и (C₂-С₆ )-алкенильные группы.

Предпочтительными производными аденозина формулы (VI) являются производные N⁶-циклопентиладенозин (СРА), 2-хлор-СРА (ССРА) и N⁶-циклогексиладенозин (СНА), получение которых хорошо известно специалистам в данной области. Другие производные аденозина, о которых известно, что они селективны в отношении рецептора А1, представляют собой производные, где R₁ является анилидной группой, и последняя может быть незамещенной или замещена, например, гидроксилом, алкилом, алкокси или группой -СН₂С(О)R’’, причем R’’ представляет собой гидроксильную группу, -NHCH₃, -NHCH₂ CO₂C₂H₅ (этилглицинат), толуоидид (также где метильная группа замещена галогеналкильной группой), или группой -CH₂C(O)NHC₆H₄CH ₂C(O)R’’’, где R’’’ представляет группу, образующую метилэфирный заместитель (-ОСН₃), амидный заместитель (например, R’’’ представляет группу -NНСН₃), или R’’’ представляет собой гидразид, этилендиамин, -NHC₂H ₅NHC(O)СН₃, 4-(гидроксифенил)пропионил, биотинилированный этилендиамин или любой другой подходящий углеводород, который представляет соединение агонист A1.

С другой стороны, N ⁶-замещенные производные аденозина, применяемые согласно настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, могут представлять собой производные, содержащие эпоксидную группу и, конкретнее, представляющие собой циклоалкилэпоксисодержащие производные аденозина (например, оксабицикло, такие как норборнанил, или оксатрицикло, такие как а