Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения

Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к области фармации. Сущность составляют фармацевтические композиции пролонгированного действия на основе полипептида, а именно содержат не растворимую в воде соль фармацевтически активного ионного пептида и противоионной макромолекулы-носителя. Пептид может быть представлен антагонистом LHRH (лютеинизирующий гормон-высвобождающего гормона), таким как цетрореликс, а макромолекула может представлять собой анионный полисахарид, такой как карбоксиметилцеллюлоза. Соль готовят с использованием ионообменных смол с целью раздельного удаления противоионов из пептида, и макромолекула-носитель таким образом образует свободные ионы пептида/макромолекулы. Данные свободные ионы пептида и макромолекулы затем смешивают с образованием не растворимой в воде соли пептида-макромолекулы. Технический результат - расширение арсенала фармсредств белковой природы пролонгированного действия. 2 н. и 53 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям фармакологически активных полипептидов, которые обеспечивают задержанный выход полипептида в течение продолжительного периода времени.

Уровень техники

Согласно предшествующему уровню техники (WO 98/25642) известны фармацевтические препараты, содержащие стабильный не растворимый в воде комплекс, состоящий из пептидного соединения (например, пептида, полипептида, белка, пептидомиметика и т.п.), предпочтительно фармацевтически активного пептидного соединения, и макромолекулы-носителя, которая обеспечивает задержанную доставку пептидного соединения in vivo при введении комплекса. В соответствии с предшествующим уровнем техники комплекс может обеспечить непрерывную доставку фармацевтически активного пептидного соединения субъекту в течение длительных периодов времени, например, в течение одного месяца. Более того, соединение пептидного соединения и макромолекулы-носителя в виде прочного стабильного комплекса позволяет нагружать препарат высокими концентрациями пептидного соединения.

Комплекс, представленный в изобретении, в соответствии с предшествующим уровнем техники образуют путем соединения пептидного соединения и макромолекулы-носителя в таких условиях, при которых образуется практически не растворимый в воде комплекс, например водные растворы пептидного соединения и макромолекулы-носителя перемешивают до тех пор, пока комплекс не выпадает в осадок.

Комплекс может находиться в форме твердого вещества (например, пасты, гранул, порошка или лиофилизата), или порошковая форма комплекса может быть распылена достаточно тонко для образования стабильных жидких суспензий или полутвердых дисперсий.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения пептидное соединение не растворимого в воде комплекса представлено аналогом LHRH, более предпочтительно антагонистом LHRH, а макромолекула-носитель представляет собой анионный полимер, предпочтительно натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Комплекс, соответствующий изобретению, является пригодным для стерилизации, например -облучением или облучением пучком электронов, перед применением in vivo. Предложены также способы лечения субъекта при состояниях, которые лечат аналогом LHRH, путем введения субъекту соответствующей изобретению композиции, содержащей аналог LHRH.

Проблемы, существующие в предшествующем уровне техники

Для производства заявленных комплексов должны быть приготовлены довольно высококонцентрированные растворы (5-25 мг/мл) пептидного соединения в воде. Вследствие присущей многим пептидным соединениям тенденции к образованию агрегатов нельзя гарантировать, что при использовании заявленной процедуры производства могут быть получены не содержащие агрегаты растворы. В зависимости от растворимости в воде конкретного пептидного соединения и технологии, использованной для приготовления данного раствора, концентрированный раствор пептида в воде может не содержать агрегаты или быть загрязненным различными концентрациями и разными типами пептидных агрегатов и осадков. Поскольку данный высококонцентрированный раствор пептида является исходным материалом для получения заявленных комплексов, растворение пептидного соединения в воде, по-видимому, представляет собой важную стадию.

При добавлении водного раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы к данным плохо определенным и охарактеризованным высококонцентрированным растворам пептидов в различных соотношениях (от 0,1:1 до 0,5:1 мас./мас.) комплексы и осадки образуются спонтанно неопределенным неконтролируемым образом. Осадки собирают фильтрацией или центрифугированием, отмывают, прополаскивая в воде, и сушат. Затем твердый материал превращают в порошок с помощью ступки и пестика. Потом аналитически определяют содержание пептидного соединения. В связи с данной процедурой изготовления нельзя гарантировать образование стехиометрических комплексов воспроизводимым и хорошо определенным образом.

Кроме того, при добавлении раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (содержащего 6,5-9,5% натрия согласно USP (Фармакопея США)) значительное количество ионов металла, т.е. ионов натрия, контактирует с пептидным соединением. Пептиды и белки могут выпасть в осадок в присутствии солей. Вследствие этого неясно, образуются ли комплексы или осадки, описанные в предшествующем уровне техники, в результате взаимодействий между пептидным соединением и функциональными группами самой карбоксиметилцеллюлозы, или исключительно за счет осаждающего пептид действия ионов натрия, или в результате неизвестной и неконтролируемой комбинации данных двух процессов.

После сушки и измельчения пептидные препараты, описанные в предшествующем уровне техники, суспендируют в солевом растворе, что также может привести к дальнейшим нежелательным неконтролируемым процессам взаимодействия.

Сущность изобретения

В данном изобретении представлены фармацевтические композиции пролонгированного действия на основе пептидного соединения, содержащие стабильную хорошо определенную стехиометрическую соль, состоящую из кислого или основного пептидного соединения (например, пептида, полипептида, белка, пептидомиметика и т.п.) и ионной основной или кислой макромолекулы-носителя соответственно, обеспечивающей задержанную доставку пептидного соединения после введения in vivo соли конкретного пептидного соединения.

Ионная макромолекула-носитель может быть представлена анионным полимером, например анионным многоатомным спиртом, его производным или фрагментом.

Более того, ионная макромолекула-носитель может являться анионным полисахаридом, его производным или фрагментом. Предпочтительно, когда макромолекула-носитель представлена карбоксиметилцеллюлозой. Макромолекула-носитель в фармацевтической композиции может быть, кроме того, выбрана из группы, состоящей из альгина, альгиновой кислоты, альгината натрия, анионных ацетатных полимеров, ионных акриловых и метакриловых полимеров и сополимеров, пектина, камедей трагаканта и ксантана, анионных производных карагинана, анионных производных полигалактуроновой кислоты, сульфатированного и сульфонированного полистирола, натриевой соли гликолата крахмала и их фрагментов и производных.

Ионная макромолекула-носитель может также являться альбумином, желатином (типа А или типа В) и их фрагментом или производным.

Катионные полимеры могут быть также представлены поли-L-лизином и другими полимерами основных аминокислот.

Пептид в соединении представляет собой фармацевтически активное пептидное соединение и может быть одно-, двух- или поливалентным катионным или анионным полипептидом, причем полипептид имеет длину 5-100 аминокислот, предпочтительно длину 5-20 аминокислот, более предпочтительно пептид имеет длину 8-12 аминокислот. Более конкретно пептидное соединение представлено аналогом LHRH, и аналог LHRH является антагонистом LHRH. Аналог LHRH, например, представлен цетрореликсом, тевереликсом, антареликсом (см. статью Deghenghi и соавт., Biomed. & Pharmacother., 47, c.107, (1993)), абареликсом (см. статью Molineaux и соавт., Molecular Urology, 2, с.265, (1998)), ганиреликсом (см. статью Nestor и соавт., J. Med. Chem., 35, с.3942, (1992)), азалином В, антидом, А-75998 (см. статью Cannon и соавт., J. Pharm. Sci., 84, с.953, (1995)), детиреликсом (см. статью Andreyko и соавт., J. Clin. Endocrinol. Metab., 74, с.399, (1992)), RS-68439, рамореликсом (см. статью Stoeckemann и Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 119 с.457, (1993)), Nal-Glu. Структуры вышеупомянутых аналогов LHRH представлены, например, в приведенных выше ссылках и следующих обзорах: Behre и соавт., Обзор антагонистов GnRH (гонадотропин-высвобождающий гормон), Труды 2-ой Всемирной конференции по вопросам индукции овуляции (Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction), The Parthenon Publishing Group Ltd, UK; Kutscher и соавт., Angew. Chem., 109. с.2240, (1997)).

Более того, в изобретении предложен способ получения данных солей.

Перечень фигур чертежей и иных материалов

На Фиг.1 представлены уровни цетрореликса в плазме крыс после однократного введения в дозе 1,5 мг/кг в различных препаратах цетрореликс-КМЦ, определенные согласно Примеру 6.

На Фиг.2 представлены уровни цетрореликса в плазме после подкожной инъекции депо-препаратов цетрореликса самцам собак, определенные согласно Примеру 6.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Согласно изобретению свободное основание или свободную кислоту пептидного соединения получают путем удаления противоиона с использованием ионообменников. Свободное основание или свободную кислоту макромолекулы-носителя также получают удалением противоиона с использованием ионообменников (например, ионообменных смол). После этого соединяют эквивалентные количества свежеприготовленного раствора основания пептида или кислоты пептида соответственно и не содержащего противоион раствора макромолекулы-носителя. Соотношение пептидного соединения и макромолекулы-носителя (мас./мас.) может составлять, например, 1:0,1, 1:0,213, 1:0,5, 1:2,13. Неограничивающие примеры условий и способов получения не растворимого в воде комплекса, соответствующего изобретению, описаны в Примерах 1-4.

Данный процесс приводит к образованию хорошо определенных стехиометрических и чистых солей пептидного соединения и макромолекулы противоиона. Данные чистые соли не содержат примеси других ионов, ни анионов (например, ацетата), ни катионов (например, натрия).

Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, обеспечивают задержанную доставку пептидного соединения субъекту in vivo после введения композиции субъекту. Продолжительность и уровень задержанной доставки могут варьировать в зависимости от концентрации пептидного соединения и макромолекулы-носителя, использованных для получения соли.

Пример 1

Лиофилизат соли цетрореликса-КМЦ (карбоксиметилцеллюлозы) с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,1, примерно соответствующим молярному соотношению цетрореликс:карбоксильные группы КМЦ 1:0,48, получают следующим образом. 0,22 г Na-КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, Hercules) растворяют в 40 г воды и добавляют 3 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. 2,21 г цетрореликса ацетата растворяют в 23,4 г воды и добавляют 74,6 г 96% (об./об.) этанола. Добавляют 20 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. Отфильтрованный раствор цетрореликса основания добавляют при непрерывном перемешивании в раствор не содержащей натрия КМЦ с получением прозрачного раствора. Через 1 час перемешивания раствор выпаривают под вакуумом для удаления этанола и получают дисперсию.

Наконец, дисперсию замораживают и сушат вымораживанием.

Пример 2

Лиофилизат соли цетрореликса-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,213, примерно соответствующим молярному соотношению цетрореликс:карбоксильные группы КМЦ 1:1, получают следующим образом. 0,426 г Na-КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, Hercules) растворяют в 40 г воды и добавляют 5 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 25 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. 2,21 г цетрореликса ацетата растворяют в 23,4 г воды и добавляют 74,6 г 96% (об./об.) этанола. Добавляют 20 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. Отфильтрованный раствор цетрореликса основания добавляют при непрерывном перемешивании в раствор не содержащей натрия КМЦ с получением прозрачного раствора. Через 1 час перемешивания раствор выпаривают под вакуумом для удаления этанола и получают дисперсию. Наконец, дисперсию замораживают и сушат вымораживанием.

Пример 3

Лиофилизат соли цетрореликса-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,5, примерно соответствующим молярному соотношению цетрореликс:карбоксильные группы КМЦ 1:2,41, получают следующим образом. 1,1 г Na-КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, Hercules) растворяют в 200 г воды и добавляют 15 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. 2,21 г цетрореликса ацетата растворяют в 23,4 г воды и добавляют 74,6 г 96% (об./об.) этанола. Добавляют 20 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. Отфильтрованный раствор цетрореликса основания добавляют при непрерывном перемешивании в раствор не содержащей натрия КМЦ с получением прозрачного раствора. Через 1 час перемешивания раствор выпаривают под вакуумом для удаления этанола и получают дисперсию. Наконец, дисперсию замораживают и сушат вымораживанием.

Пример 4

Лиофилизат соли цетрореликса-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:2,13, примерно соответствующим молярному соотношению цетрореликс:карбоксильные группы КМЦ 1:10, получают следующим образом. 4,26 г Na-КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, Hercules) растворяют в 400 г воды и добавляют 50 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 25 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. 2,21 г цетрореликса ацетата растворяют в 23,4 г воды и добавляют 74,6 г 96% (об./об.) этанола. Добавляют 20 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. Отфильтрованный раствор цетрореликса основания добавляют при непрерывном перемешивании в раствор не содержащей натрия КМЦ с получением прозрачного раствора. Через 1 час перемешивания раствор выпаривают под вакуумом для удаления этанола и получают дисперсию. Наконец, дисперсию замораживают и сушат вымораживанием.

Пример 5

Растворимость не содержащих натрий очищенных солей КМЦ с различными композициями пептида в форме основания:КМЦ в форме кислоты определяют в изотоническом растворе Рингера. Соли цетрореликса-КМЦ готовят согласно Примерам 1-4. Кроме того, выход in vitro цетрореликса в растворе Рингера из данных не содержащих натрия солей КМЦ тестируют в течение 168 ч, используя проточную систему. Количество цетрореликса, освобождающегося через 168 ч, выражают как процент дозы цетрореликса, использованной в данном способе тестирования in vitro.

Данные полученные in vitro результаты для не содержащих натрия солей КМЦ, соответствующих изобретению, сравнивают с комплексами цетрореликса, изготовленными с использованием Na-КМЦ с идентичными массовыми соотношениями пептида и КМЦ, в соответствии с предшествующим уровнем техники (WO 98/25642).

Удаление ионов натрия и ацетата из солей пептида-КМЦ приводит к значительным улучшениям поведения данных препаратов in vitro, т.е. характеристик растворимости и освобождения in vitro.

У комплексов Na-КМЦ, соответствующих предшествующему уровню техники, растворимость в растворе Рингера является очень низкой и не может быть модифицирована соотношением компонентов пептида и Na-КМЦ. Таким образом, кинетика освобождения пептидного соединения из данных препаратов не может быть модифицирована.

Напротив, для не содержащих натрия солей КМЦ пептидного соединения, полученных согласно изобретению, показана четкая зависимость между массовым соотношением компонентов соли и их поведением in vitro. Повышение процента не содержащей натрий КМЦ в форме кислоты в данных препаратах приводит к значительному повышению растворимости пептидного соединения в растворе Рингера. Таким образом, кинетика освобождения пептидного соединения из не содержащих натрий препаратов соли КМЦ может быть модифицирована и проконтролирована. Вследствие этого в зависимости от желательной кинетики освобождения для определенных клинических применений могут быть получены определенные препараты соли КМЦ с соответствующими характеристиками освобождения.

Пример 6

Готовят как не содержащие натрий соли КМЦ цетрореликса, соответствующие Примерам 1-4, так и комплексы Na-КМЦ и цетрореликса с эквивалентным массовым соотношением цетрореликс:КМЦ в соответствии с предшествующим уровнем техники. Получают суспензии данных не содержащих натрия солей КМЦ цетрореликса и комплексов Na-КМЦ и цетрореликса соответственно и однократно инъецируют крысам внутримышечно в дозе 1,5 мг/кг. Уровни тестостерона в плазме и уровни цетрореликса в плазме определяют в различных точках времени. Кроме того, в конце супрессии тестостерона крыс забивают. Мышцу, в которую вводят дозу, удаляют и анализируют на остаточное количество введенной дозы цетрореликса в области инъекции.

Результаты представлены на Фиг. 1.

Абсолютная биодоступность солей цетрореликса-КМЦ показана в диапазоне 78-111%. Биодоступность комплексов цетрореликс-Nа-КМЦ составляет только 32%, указывая на отрицательное влияние ионов натрия на свойства препаратов, приготовленных в соответствии с предшествующим уровнем техники.

Пример 7

Не содержащие натрия соли КМЦ цетрореликса, соответствующие данному изобретению, в том виде, как они описаны в предшествующих примерах, готовят в виде лиофилизатов. Лиофилизаты диспергируют в водной среде и однократно инъецируют подкожно собакам в дозе 1,0 мг/кг.

Уровни тестостерона в плазме и уровни цетрореликса в плазме определяют в различных точках времени. Результаты представлены на Фиг. 2.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе пептидного соединения, отличающаяся тем, что она содержит нерастворимую в воде соль фармацевтически активного ионного пептидного соединения и противоионной макромолекулы-носителя и получена путем раздельного образования свободных ионов фармацевтически активного ионного пептидного соединения и макромолекулы-носителя, удаления противоионов посредством ионообменника, затем соединения не содержащего противоионы пептидного соединения и не содержащей противоионы макромолекулы-носителя в условиях, подходящих для образования нерастворимой в воде соли пептидного соединения и макромолекулы-носителя, и после этого приготовления фармацевтической композиции, содержащей полученную нерастворимую в воде соль.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически активное пептидное соединение является катионным, а макромолекула-носитель является анионной.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически активное пептидное соединение является анионным, а макромолекула-носитель является катионной.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что нерастворимая в воде соль образуется по меньшей мере частично за счет водородной связи между фармацевтически активным пептидным соединением и макромолекулой-носителем.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что нерастворимая в воде соль образуется по меньшей мере частично за счет гидрофобных взаимодействий между фармацевтически активным пептидным соединением и противоионной макромолекулой-носителем.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что при введении ее субъекту в количестве одной дозы нерастворимой в воде соли получают задержанную доставку фармацевтически активного пептида в течение по меньшей мере одной недели после введения.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что при введении ее субъекту в количестве одной дозы нерастворимой в воде соли получают задержанную доставку фармацевтически активного пептида в течение по меньшей мере двух недель после введения.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что при введении ее субъекту в количестве одной дозы нерастворимой в воде соли получают задержанную доставку фармацевтически активного пептида в течение по меньшей мере трех недель после введения.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что при введении ее субъекту в количестве одной дозы нерастворимой в воде соли получают задержанную доставку фармацевтически активного пептида в течение по меньшей мере четырех недель после введения.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного ионного пептидного соединения она содержит одно-, двух или многовалентный катионный или анионный пептид.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного ионного пептидного соединения она содержит одно-, двух или многовалентный амфолитный пептид.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что ионное пептидное соединение имеет длину 5-100 аминокислот.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что ионное пептидное соединение имеет длину 5-20 аминокислот.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что ионное пептидное соединение имеет длину 8-12 аминокислот.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит анионный полимер.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит амфолитный полимер.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит анионный многоатомный спирт, его производное или фрагмент.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит анионный полисахарид, его производное или фрагмент или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ).

20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что противоионная макромолекула-носитель выбрана из группы, состоящей из альгина, альгиновой кислоты, альгината натрия, анионных ацетатных полимеров, ионных акриловых или метакриловых полимеров и сополимеров, пектина, камедей трагаканта и ксантана, анионных производных карагинана, анионных производных полигалактуроновой кислоты, сульфатированного и сульфонированного полистирола, натриевой соли гликолата крахмала и их соответствующих фрагментов и производных.

21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что противоионная макромолекула-носитель выбрана из группы, состоящей из альбуминов, желатина типа А, желатина типа В и их фрагментов или производных.

22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит катионную макромолекулу, предпочтительно поли-L-лизин и другие полимеры основных аминокислот.

23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-22, отличающаяся тем, что она представляет собой сухое твердое вещество.

24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-22, отличающаяся тем, что она представляет собой жидкую суспензию или полутвердую дисперсию.

25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-24, отличающаяся тем, что макромолекула представлена КМЦ и соль пептида-КМЦ имеет массовое соотношение пептид:КМЦ, лежащее в интервале от 1:0,006 до 1:40, предпочтительно от 1:0,04 до 1:14, более предпочтительно от 1:0,1 до 1:5, особенно от 1:0,1 до 1:3.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что пептидное соединение представляет собой аналог лютеинизирующего гормон-высвобождающего гормона (LHRH).

27. Фармацевтическая композиция по п.26, отличающаяся тем, что аналог LHRH представляет собой антагонист LHRH.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что антагонист LHRH выбран из группы, состоящей из цетрореликса, тевереликса, абареликса, ганиреликса RS-26306, азалина В, антида ORF-23541, А-75998, детиреликса RS-68439, рамореликса HOE-2013, Nal-Glu ORF-21234.

29. Фармацевтическая композиция по п.27 или 28, отличающаяся тем, что антагонист LHRH представлен цетрореликсом.

30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.25-29, отличающаяся тем, что она содержит комплекс цетрореликс-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,1.

31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.25-29, отличающаяся тем, что она содержит комплекс цетрореликс-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,213.

32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.25-29, отличающаяся тем, что она содержит комплекс цетрореликс-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,5.

33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.25-29, отличающаяся тем, что она содержит комплекс цетрореликс-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:2,13.

34. Способ получения фармацевтической композиции пролонгированного действия, содержащей пептидное соединение и макромолекулу-носитель, отличающийся тем, что вначале образуют свободные ионы пептидного соединения и макромолекулы-носителя путем удаления противоионов, затем соединяют ионное пептидное соединение и ионную макромолекулу-носитель в условиях, подходящих для образования нерастворимой в воде соли пептидного соединения и макромолекулы-носителя, и после этого получают фармацевтическую композицию, содержащую нерастворимую в воде соль.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что противоион удаляют посредством ионообменника.

36. Способ по п.34 или 35, отличающийся тем, что используют свежеприготовленные раствор ионного пептидного соединения и раствор макромолекулы-носителя, полученные перед их соединением с образованием нерастворимой в воде соли пептидного соединения и макромолекулы-носителя.

37. Способ по любому из пп.34-36, отличающийся тем, что раствор ионного пептидного соединения и раствор макромолекулы-носителя соединяют с образованием нерастворимой в воде соли пептидного соединения и макромолекулы-носителя.

38. Способ по любому из пп.34-37, отличающийся тем, что далее проводят стерилизацию нерастворимой в воде соли путем -облучения или облучения пучком электронов.

39. Способ по любому из пп.34-38, отличающийся тем, что нерастворимую в воде соль получают с использованием асептических процедур.

40. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что пептидное соединение выбирают катионным, а макромолекулу-носитель выбирают анионной.

41. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что пептидное соединение выбирают анионным, а макромолекулу-носитель выбирают катионной.

42. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что в качестве пептидного соединения выбирают одно-, двух или многовалентный катионный или анионный пептид.

43. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что в качестве пептидного соединения выбирают одно-, двух или многовалентный амфолитный пептид.

44. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что в качестве пептидного соединения выбирают аналог LHRH.

45. Способ по п.44, отличающийся тем, что аналог LHRH является антагонистом LHRH.

46. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен цетрореликсом.

47. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен тевереликсом.

48. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен абареликсом.

49. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен ганиреликсом RS-26306.

50. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен азалином В.

51. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен антидом ORF-23541.

52. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен А-75998.

53. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен детиреликсом RS-68439.

54. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен рамореликсом НОЕ-2013.

55. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен Nal-Glu ORF-21234.

РИСУНКИ