Производные 1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепинов и лекарственное средство на их основе

Производные 1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепинов и лекарственное средство на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описываются производные 1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепинов общей формулы I

где Х обозначает -N=, =N-, -N<, >С= или =С<, Y обозначает -N=, =N-, -NH-, -СН= или =СН-, пунктирная линия может обозначать связь, а радикалы R¹-R¹⁶ такие, как это описано в формуле изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли в их рацемической и оптически активной форме. Также описывается лекарственное средство, которое может найти применение при лечении или предупреждении острых и/или хронических неврологических нарушений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к 1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепиновым производным общей формулы

где R¹ обозначает водород, (низш.)алкил, кислород, галоген или -OR-,

-O(С₃-С₆)циклоалкил, -O(СНR)_n-(C₃-С₆)циклоалкил, -O(chr)_nCN,

-O(СНR)_nСF₃ , -O(chr)(chr)_nNR₂, -O(chr)(chr)_n OR, -O(chr)_n-(низш.)алкенил, -ОСF₃, -OCF ₂-R, -ОСF₂-(низш.)алкенил, -OchrF,

-ОСНF-(низш.)алкенил, -OCF₂CRF₂, -OCF ₂Br, -O(chr)_nCF₂Br,

-O(СНR) _n-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу,

-O(chr)(СНR)_n -морфолино, -O(chr)(СНR)_n-пирролидино,

-O(chr)(СНR) _n-пиперидино, -O(chr)(СНR)_n-имидазоло,

-O(chr)(СНR)_n-триазоло, -O(СНR)_n-пиридино,

-O(СНR)(СНR)_n-OSi-(низш.)алкил, -O(chr)(chr) _n-OS(O)₂-(низш.)алкил, -O(CH₂ )_nCH=CF₂, -O(СНR)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан,

-O(chr)_n-CHOR-CH₂OR, -O(chr) _n-CHOR-(chr)_n-CH₂OR, или

-SR либо -S(chr)_nCOOR, или

-NR², -N(R)(chr)(chr) _nOR, -N(R)(chr)_nCF₃,

-N(R)(chr)(СНR) _n-морфолино, -N(R)(chr)(СНR)_n-имидазоло,

-N(R)(chr)(СНR)_n-пирролидино,

-N(R)(chr)(СНR) _n-пирролидин-2-он,

-N(R)(chr)(СНR)_n -пиперидино, -N(R)(chr)(СНR)_n-триазоло,

-N(СНR) _n-пиридино,

n равно 1-6,

R обозначает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкенил, выбранные независимо друг от друга, если присутствуют более чем один радикал R,

R² обозначает нитро или циано,

R³ обозначает водород, (низш.)алкил, =O, =S, -SR, -S(O)₂ - (низш.)алкил,

-(С₃-С₆)циклоалкил или пиперазино, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или

-CONR₂, -(chr)_nCONR₂, -(chr) _nOR, -(СН₂)_n-СF₃, -СF₃,

-(СНR)_nОС(O)СF₃, -(chr)_nCOOR, -(СНR)_nSС₆Н ₅, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу, -(СНR)_n-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол,

-(СНR)_n-тетрагидропиран-2-илокси или -(СНR) _n-S-(низш.)алкил, или

-NR₂, -NRСО-(низш.)алкил, -NRCHO, -N(R)(chr)_nCN,

-N(R)(chr)_n CF₃, -N(R)(chr)(chr)_n-OR, -N(R)C(O)(chr) _nO-(низш.)алкил, -N(R)(chr)_n-(низш.)алкил, -NR(chr)(chr)_n-OR,

-N(R)(СНR)(СНR)_n -O-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу,

-NR(chr)_n-(низш.)алкенил, -N(R)(chr)(chr)_n-O-(chr)_nOR,

-N(R)(chr) _nC(O)O-(низш.)алкил, -N(R)(chr)_nC(O)NR-(низш.)алкил, -N(R)(СН₂)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан,

-N(R)(chr)(chr)_n-морфолино, -N(R)(СНR)_n -пиридино,

-N(R)(chr)(СНR)_n-пиперидино, -N(R)(chr)(chr) _n-пирролидино, -N(R)(chr)(СНR)_n-О-пиридино,

-N(R)(СНR)(СНR)_n-имидазоло, -N(R)(chr) _n-CR₂-(chr)_n-OR,

-N(R)(chr) _n-CR₂-OR, -N(R) (СНR)_n-СНОR-СН ₂OR,

-N(R)(chr)_n-CHOR-(chr)_n -CH₂OR, или -OR, -O(СНR)_nСF₃ ,

-ОСF₃, -O(СНR)(СНR)_n-O-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу, -O(chr)(СНR)_n-О-(низш.)алкил,

-O(СНR)_n -пиридино или -O(СНR)(СНR)_n-морфолино и

R ⁴ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил или нитро, или

-OR, -ОСF₃, -OCF₂-R, -ОСF ₂-(низш.)алкенил, -OchrF, -OCHF-(низш.)алкенил, -O(СНR) _nСF₃, или

-(chr)_nchrF, -(СНR)_nСF₂R, -(СНR)_nСF₃ , -(С₃-С₆)циклоалкил,

-(СНR) _n(С₃-С₆)циклоалкил, -(chr) _nCN, -(СНR)_n-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу,

-(chr)(chr)_n OR, -(chr)_nCHORCH₂OR, -(chr)(chr)_n NR₂,

-(chr)_nCOOR, -(СНR)(СНR) _nOSi(низш.)алкил, -(chr)(chr)_n-OS(O) ₂-(низш.)алкил, -(CH₂)_n-CH=CF ₂, -СF₃, -СF₃-R, -CF₂-(низш.)алкенил, -chrF, -СНF-(низш.)алкенил, -(СНR)_n-2,2-диметил[1,3]диоксолан, -(СН₂)_n-2-оксоазепан-1-ил,

-(СНR)(СНR) _n-морфолино, -(СНR)_n-пиридино, -(chr)(chr) _n-имидазоло, -(СНR)(СНR)_n-триазоло, -(СНR)(СНR) _n-пирролидино, необязательно замещенный -(СН₂ )_nОН, -(chr)(chr)_n-3-гидроксипирролидино или -(СНR)(СНR)_n-пиперидино, или

-NR₂ , -N(R)(СНR)_n-пиридино, -N(R)С(O)O-(низш.)алкил,

-N(СН₂СF₃)С(O)O-(низш.)алкил, -N[С(O)O-(низш.)алкил] ₂, -NR-

NR-C(O)O-(низш.)алкил или -N(R)(chr) _nCF₃, -NRСF₃, -NRCF₂ -

R, -НRСF₂-(низш.)алкенил, -NRСНRF,-NRСНF-(низш.)алкенил,

или

отсутствует, если Х обозначает -N= или =N-, или

R⁴ и R¹ или R³ и R ⁴ соединены между собой группами -(СН₂) ^-_3-5,

-(CH₂)₂ -N=, -CH=N-N=-, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- или -NR-CH₂-CH ₂- и образуют с атомами N и С, к которым они присоединены, дополнительное кольцо,

R⁵, R⁶ обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, амино, нитро, -SO ₂NH₂ или галоген или

R⁵ и R ⁶ соединены с группой -O-СН₂-O- и образуют вместе с атомами С, к которым они присоединены, дополнительное 5-членное кольцо,

R⁷, R⁸ обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, амино, нитро или галоген,

R⁹, R¹⁰ обозначают водород или (низш.)алкил,

R¹¹, R¹² обозначают водород, (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.) алкоксикарбонилокси или (низш.) алканоилокси,

R¹³, R¹⁴ обозначают водород, тритий или (низш.)алкил,

R¹⁵, R ¹⁶ обозначают водород, тритий, (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонилокси или (низш.)алканоилокси или вместе образуют оксогруппу;

Х обозначает -N=, =N-, -N<, >C= или =С<,

Y обозначает -N=, =N-, -NH-, -СН= или =СН- и

пунктирная линия может представлять собой связь,

а также к их фармацевтически приемлемым солям в ихрацемической и оптически активной форме.

Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача нервных импульсов происходит путем взаимодействия нейромедиатора, посылаемого нейроном, с другим нейрорецептором.

L-глутаминовая кислота, являющаяся наиболее распространенным нейромедиатором в ЦНС, играет решающую роль в многочисленных физиологических процессах. Зависящие от глутамата рецепторы нервных импульсов подразделяют на две основные группы. В первую группу входят контролируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) относятся ко второй основной группе и, в частности, к семейству связанных с G-протеином рецепторов.

В настоящее время известны восемь различных представителей этих mGluR, некоторые из которых подразделяются на подтипы. На основе структурных параметров, различных вторичных путях передачи сигнала и их различной афинности к химическим соединениям с низкой молекулярной массой эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три следующие подгруппы: рецепторы mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I, mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II, a mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, относящихся к первой группе, могут использоваться для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как эпилепсия, удар, хроническая и острая боль, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности и дефицит памяти.

Другими показаниями, поддающимися лечению, в этой связи являются ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантатами, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановкой сердца и гипогликемией. Следующими показаниями, поддающимися лечению, являются хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), деменция, вызванная СПИДом, травмы глаза, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, приводящие к обусловленным дефицитом глутамата функциям, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, аддикция к никотину, аддикция к наркотикам, состояние тревоги, рвота, дискинезия и депрессия.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтические соли индивидуально и в виде фармацевтически активных веществ, способы их получения, лекарственные средства на основе соединений по изобретению и способ их приготовления, а также применение соединений по изобретению для контроля или предупреждения вышеперечисленных болезней, соответственно для приготовления соответствующих лекарственных средств. Кроме того, объектом настоящего изобретения также является применение радиоактивно-меченых антагонистов рецептора mGluR формулы I в анализе связывания.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых R¹ обозначает =О или гидрокси и R² обозначает NO₂.

Ниже приведены примеры таких соединений:

3-этил-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он,

3-(2-фторэтил)-2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он,

2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-пиримидин-4-он или

2-метил-5-нитро-6-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)пиримидин-4-ол.

Также являются предпочтительными соединения формулы I, в которых R¹ обозначает =О или гидрокси и R² обозначает -CN.

Ниже приведены примеры таких соединений:

2-амино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-этиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1,2-диметил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-этил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-1-этил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-циклопропилметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-аллил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-цианметил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-(2-диметиламиноэтил)-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробен-зо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-изопропил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

1-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил,

2-метил-1-метиламино-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил или

1-амино-2-метил-6-оксо-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых R¹ обозначает 2,2,2-трифторэтокси и R² обозначает -CN.

Ниже приведены примеры таких соединений:

2-(2-морфолин-4-илэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-(2-гидроксиэтиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил или

(3-имидазол-1-илпропиламино)-4-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-карбонитрил.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых R¹ обозначает 3-[1,2,4]триазол-1-илпропокси и R² обозначает –NO ₂ или -CN.

Ниже приведен пример такого соединения:

3-[2-метил-5-нитро-6-(3-[1,2,4]триазол-1-илпропокси)пиримидин-4-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых R³ и R ⁴ соединены с группой -(СН₂)₅ и образуют вместе с атомами N и С, к которым они присоединены, дополнительное 7-членное кольцо и R² обозначает –NO₂ или -CN.

Ниже приведен пример такого соединения:

4-оксо-2-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо[1,2-а] азепин-3-карбонитрил.

Понятие "(низш.)алкил" в контексте настоящего изобретения обозначает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п.

Понятие "(низш.)алкилен" в контексте настоящего изобретения обозначает ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 2-7 атомов углерода, предпочтительно 2-4 атома углерода.

Понятие "(низш.)алкокси" обозначает (низш.)алкильный радикал, как он определен выше, связанный с атомом кислорода.

Понятие "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем

а) взаимодействия соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения, или

б) взаимодействия соединения формулы

с получением соединения формулы

или с получением соединения формулы

где радикалы R²-R¹⁶ имеют указанные выше значения и R^I’ обозначает (низш.)алкил, -(С ₃-С₆)циклоалкил, -(СНR)_n-(С₃ -С₆)циклоалкил,

-(chr)_nCN, -(СНR)_nСF₃, -(chr)(chr)_nNR ₂, -(chr)(chr)_nOR, -(chr)_n-(низш.)алкенил, -СF₃, -CF₂-R, -СF₂-(низш.)алкенил, -chrF, -CHF-(низш.)алкенил, -CF₂CRF₂, -CF ₂Br, -(chr)_nCF₂Br, -(СНR) _n-фенил, где фенильная группа необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, нитро- или цианогруппу,

-(chr)(СНR)_n -морфолино, -(chr)(СНR)_n-пирролидино, -(chr)(chr) _n-пиперидино, -(СНR)(СНR)_n-имидазоло, -(СНR)(СНR) _n-триазоло, -(СНR)_n-пиридино, -(СНR)(СНR) _n-OSi-(низш.)алкил, -(chr)(chr)_nOS(O) ₂-(низш.)алкил, -(CH₂)_nCH=CF ₂, -(СНR)_n-2,2-диметил[1.3]диоксолан,

-(chr)_n-CHOR-CH₂OR или -(chr)_n -CHOR-(chr)_n-CH₂OR,

в) взаимодействия соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения,

или

г) взаимодействия соединения формулы

со спиртом, тиолом, первичным или вторичным амином с получением соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения, или

д) взаимодействия соединения формулы

где R^II в формуле VII обозначает фтор, хлор, бром или трифторметансульфони-локсигруппу, с соединением формулы

с получением соединения формулы

где заместители имеют указанные выше значения, или

е) взаимодействия соединения формулы

где R^IV обозначает фтор, хлор, бром или трифторметансульфонилоксигруппу, с соединением формулы

с получением соединения формулы 1-5

где заместители имеют указанные выше значения,

и при необходимости путем введения и удаления защитных групп в соединения формулы I, алкилирования функций ОН или NH в соединениях формулы I, отщепления функций простого эфира, превращения функциональной группы в соединении формулы I в другую функциональную группу прямым путем или с помощью пригодной активирующей группы и при необходимости путем превращения соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или в его оптически активную форму.

На схемах I-VIII (см. в конце описания) и в примерах 1-273 стадии реакций и варианты реакций а)-е) описаны более подробно.

Хлорметоксинитро- или цианпиримидины формулы II (схема I) являются известными [например, 6-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитропиримидин: Helv. (1958), 41, 1806] или могут быть получены аналогично методам, описанным для известных соединений, например из 4,6-дихлор-5-цианпиримидина [Monatshefte Chemie (1965), 96, 1573-1578] и метоксида натрия в метаноле при низкой температуре, предпочтительно при температуре от -20°С до +20°С. Их подвергают взаимодействию с необязательно замещенными аминами III в присутствии основания, такого как триэтиламин, в таких растворителях, как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, метилэтилкетон или тетрагидрофуран, при температурах от 0°С до 100°С с получением третичных аминов формулы 1-3а; однако при повышенных температурах, предпочтительно при 100-150°С, в присутствии карбоната калия в таких растворителях, как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, образуются третичные амины формулы 1-1, при этом одновременно метоксигруппа превращается в гидроксигруппу. Известные аналоги соединений формулы II, несущие карбонильную функцию вместо метоксигруппы, например 2-амино-6-хлор-5-нитро-4(2Н)-пиримидинон [J. Chem. Soc. 1964, 4769-4774], подвергают взаимодействию с необязательно замещенными вторичными аминами формулы III предпочтительно при повышенных температурах, предпочтительно при 100-150°С, в присутствии карбоната калия, триэтиламина или этилдиизопропиламина в таких растворителях, как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, с получением аддуктов формулы 1-1. Алкилирование аддуктов формулы 1-1 с помощью необязательно замещенных галоалкилов, тозилатов, мезилатов или трифторметансульфонатов в таких растворителях, как этанол, метанол, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, метилэтилкетон или тетрагидрофуран, в присутствии таких оснований, как карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат натрия, калия или цезия, третичных аминов, таких как триэтиламин или этилдиизопропиламин, гидридов щелочных металлов, таких как гидрид натрия или калия, или межфазных катализаторов, таких как хлорид бензилтриметиламмония, в присутствии твердого или концентрированного водного раствора гидроксида натрия приводит к получению различных смесей N- и/или O-алкилированных продуктов формул 1-2 и 1-3. Продукты формул 1-2 и 1-3 могут содержать в N- или O-алкильных функциях функциональные группы в защищенной форме, что позволяет осуществлять дальнейшие структурные модификации после удаления защитных функций.

Вводить такой заместитель R⁴, как ОН или NH₂, в пиримидинолы формулы 1-1 (схема I) можно с помощью пригодных реагентов переноса кислорода или азота. Для введения группы NH₂ пригодными агентами являются хлорамин или предпочтительно более стабильный мезитиленсульфонилгидроксиламин [Synthesis, 1972, 140]. Оба агента прменяют в растворителях, представляющих собой простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диметоксиэтан, или в N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде в присутствиии такого основания, как гидрид натрия или карбонат калия, при температурах в диапазоне от комнатной до 60°С. Превращение пиримидинолов формулы I-1 в их O-силилированные аналоги путем обработки пригодными силилирующими агентами, такими как гексаметилдисилазан и триметилхлорсилан, с последующей обработкой оксодипероксимолибденовым (пиридин) (НМРА) комплексом [J. Org. Chem. 43 (197), 188-196] в таких растворителях, как дихлорметан или хлороформ, при температурах в диапазоне от комнатной до 60°С приводит к получению пиримидинонов формулы 1-2, где R⁴ обозначает ОН. Соединения формулы 1-2, где R⁴ обозначает ОН, могут быть подвергнуты дальнейшей дериватизации известными методами, такими как алкилирование, с помощью пригодного галоалкила, тозилата или трифлата в присутствии такого основания, как карбонат калия или гидрид натрия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С. Соединения формулы 1-2, где R ⁴ обозначает NH₂, предпочтительно превращают в моно-Вос-защищенное производное (путем получения ди-Вос-защищенного производного с помощью ди-трет-бутилдикарбоната, 4-диметиламинопиридина в дихлорметане при комнатной температуре и последующего удаления одной Вос-группы путем перемешивания в дихлорметане в присутствии силикагеля) и затем алкилируют в условиях, аналогичных описанным для соединений формулы 1-2, где R⁴ обозначает ОН. После этого Вос-группа легко может быть удалена известными методами.

Бис(метилтио)акрилаты формулы IX подвергают взаимодействию с необязательно замещенными вторичными аминами формулы III в присутствии такого(их) основания(ий), как карбонат калия и/или триэтиламин, в таких растворителях, как этанол, метанол, ацетон или метилэтилкетон, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С с получением аддуктов формулы IV, которые могут быть представлены в виде Z-изомера, смеси Е- и Z-изомеров или в виде Е-изомера (схема II). Аддукты формулы IV могут быть подвергнуты взаимодействию с амидинами, производными мочевины или тиомочевины формулы V либо в присутствии 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ена в N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах от 70°С до 140°С, либо в присутствии этилата натрия в этаноле предпочтительно при нагревании с обратным холодильником, что приводит к получению пиримидинолов формулы 1-1а или пиримидинонов формулы 1-2а. После этого пиримидинолы формулы 1-1а могут быть алкилированы в соответствии с последовательностью реакций I-1I-2 и I-3, представленной на схеме I. Если в качестве R⁴ введен аллильный фрагмент, то он также может выполнять защитную функцию. Таким образом, это позволяет осуществлять модификацию в других частях молекул, например в R³, и последующее удаление N-аллильной функции с помощью борогидрида лития в присутствии ацетата палладия (II) и трифенилфосфина в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, при температурах в диапазоне от комнатной до 60°С. В альтернативном варианте аддукты формулы IV могут быть подвергнуты взаимодействию с замещенными амидиновыми производными формулы Va, в которых R³ и R⁴ необязательно вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, либо в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах от 70°С до 140°С, либо в присутствии этилата натрия в этаноле предпочтительно при нагревании с обратным холодильником, что приводит к получению пиримидинонов формулы I-2а.

Избирательное монозамещение дихлорпиримидинов формулы Х (схема III) необязательно замещенными вторичными аминами формулы III может быть осуществлено в таких растворителях, как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии такого основания, как триэтиламин, при температурах от -10°С до комнатной температуры с получением монохлорпиримидинов формулы VI. После этого оставшийся атом хлора в соединениях формулы VI может быть замещен I) алкоксифункциями путем обработки алкоголятом в соответствующем спирте, используемом в качестве растворителя, или в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С, II) аминофункциями путем обработки амином в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С, III) тиофункциями путем обработки тиолом в присутствии такого основания, как триэтиламин или гидрид натрия, в спирте, N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С. Замещение группы хлора гидроксифункцией предпочтительно осуществляют в две стадии: сначала вводят 4-метоксибензилоксифункцию путем взаимодействия соединения формулы VI с соответствующим алкоголятом согласно описанному выше методу, а затем обрабатывают метанольным раствором хлористого водорода при температурах от 0°С до 50°С.

Соединения общей формулы Х (схема III), где R³ обозначает метилтио и R² обозначает циано [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(3), 445] или где R² обозначает нитро [Aust. J. Chem. (1990), 43(1), 55], являются известными. Селективное монозамещение необязательно замещенными вторичными аминами общей формулы III с получением соединений формулы VI и последующее замещение оставшегося атома хлора могут быть осуществлены согласно описанному выше методу с получением соединений общей формулы I-4. После превращения 2-метилтиопроизводных, уже замещенных соответствующим образом в 6-м положении пиримидинов, в 2-метилсульфонильные производные согласно известным методам окисления соответствующие O-, N- или S-замещенные пиримидиновые производные могут быть получены путем обработки алкоголятами, аминами и тиолатами в тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах в диапазоне от комнатной до приблизительно 150°С.

Соединения общей формулы I-4, где R² обозначает циано, R¹ обозначает метилтио и R³ обозначает амино, также могут быть синтезированы путем взаимодействия 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, полученного аналогично методу получения 4-хлорпроизводного, описанному в J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974, 9, 350, с необязательно замещенными вторичными аминами общей формулы III. Кроме того, соединения общей формулы I-4, где R² обозначает циано, R ¹ обозначает алкилтио, могут быть синтезированы с использованием в качестве исходных продуктов соединений общей формулы VI, где R³ обозначает метилтио, путем их превращения в 2-метилсульфонильные производные согласно известным методам окисления с последующей обработкой алкоголятами, аминами и тиолатами в тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах в диапазоне от комнатной до приблизительно 150°С. После этого замещение оставшегося атома хлора алкилтиолатами в тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температурах в диапазоне от комнатной до приблизительно 150°С приводит к получению O-, N- или S-замещенных 6-алкилтиопиримидиновых производных.

Альфа-аминозамещенные нитро- или цианбензольные соединения формулы 1-5 (схема IV) получают из соответствующих известных бензольных производных формулы VII, где R^II обозначает фтор, хлор, бром или трифторметансульфонилоксифункцию, путем обработки вторичными аминами при температурах, предпочтительно находящихся в диапазоне от комнатной до 100°С, в присутствии такого основания, как карбонат калия или триэтиламин, в таких растворителях, как метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. Циан- или нитропиридоны формулы XIII являются известными или могут быть получены из ненасыщенных кетонов формулы XI (схема V), имеющих уходящую группу R^III или R^IV , представляющую собой ONa или S-алкильную функцию, наряду со второй функциональной группой R^III или R^IV , представляющей собой гидрид или алкоксифункцию. Такие ненасыщенные кетоны формулы XI могут быть сконденсированы с циано- или нитроацетамидом либо с помощью смешанного кислотно-основного катализа с использованием смеси такого основания, как пиперидин или пирролидин, с уксусной или муравьиной кислотой в таких растворителях, как вода, этанол и тетрагидрофуран, или в присутствии такого основания, как гидрид натрия или алкоголят натрия или калия, в растворителях, таких как этанол, метанол, трет-бутанол, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температурах в диапазоне от комнатной до 100°С с получением пиридонов формулы XIII, где R^III обозначает гидрид или алкоксифункцию. Радикал R^III в соединениях формулы XIII, представляющий собой алкоксифункцию, необязательно может быть превращен в радикал R^III, представляющий собой ОН-группу, с помощью известных методов, таких как обработка трибромидом бора в дихлорметане. Превращение пиридонов формулы XIII в пиридины формулы VIIIa, имеющие группу хлора в качестве R^VI и необязательно вторую группу хлора в качестве R^V , можно осуществлять известными методами, такими как обработка чистым пентахлоридом фосфора, смесями пентахлорида фосфора и оксихлорида фосфора в присутствии дополнительных оснований и растворителей, таких как этилдиизопропиламин и ацетонитрил, или без них при температурах от 80°С до 140°С. В альтернативном варианте пиридины формулы VIIIa, имеющие две трифторметансульфонилоксигруппы R^V и R^VI [для R², представляющего собой NO₂, соединение является известным: US 5352784 (1994)], могут быть получены из пиридонов формулы XIII (R ¹¹¹ обозначает ОН) и ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и такого основания, как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температурах от -40°С до 60°С. Соединения формулы VIIIa, имеющие две одинаковые уходящие группы R^V и R^VI, представляющие собой хлор или трифторметансульфонилоксигруппы, подвергают взаимодействию с нуклеофилами, такими как первичные и вторичные алкоголяты, в таких растворителях, как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, вода (рН 8-14), в присутствии смешивающегося с водой растворителя, такого как тетрагидрофуран, или с первичными или вторичными аминами в таких растворителях, как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, предпочтительно при комнатной температуре, сначала замещая R ^V алкокси-, гидроксигруппой или аминозаместителем R ¹ и получая таким образом соединения формулы VIIIb. Затем соединения формулы VIIIb, имеющие только одну уходящую группу R^VI, могут быть подвергнуты взаимодействию с вторичными аминами формулы III предпочтительно при температурах от комнатной до 100°С в присутствии такого основания, как карбонат калия или триэтиламин, в таких растворителях, как метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, с получением производных формулы 1-6.

Бензазепины формулы III-1 с различными схемами замещения в бензольном фрагменте, необязательно имеющие дополнительные алкильные заместители в азепиновом кольце (например 1,1,5,5-тетраметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин [Ger. Offen., DE 1921861 691120; CAS 72: 31646]), являются известными [см., например, J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83]. В альтернативном варианте они могут быть получены согласно методу, приведенному на схеме VI [ср. J. Med. Chem. (1984) 27, 918-921, где описана аналогичная последовательность реакций]: превращение необязательно замещенных фталевых ангидридов формулы XIV в соответствующие сложные диметиловые эфиры с помощью серной кислоты в метаноле при нагревании с обратным холодильником с последующим восстановлением эфира двухосновной кислоты с помощью алюмогидрида лития в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от комнатной до 60°С и превращение образовавшихся в результате этого диодов формулы XVI с использованием тионилхлорида в таком растворителе, как толуол или дихлорметан, в присутствии такого основания, как пиридин, при температуре в диапазоне от комнатной до 60°С приводит к получению дихлоридов формулы XVII. Дальнейшее превращение дихлоридов формулы XVII в динитрилы формулы XVIII может быть осуществлено с использованием цианида натрия или калия в таких растворителях, как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид при температуре в диапазоне от комнатной до 80°С. После этого может быть проведена восстановительная циклизация динитрилов формулы XVIII в бензазепины формулы III-1 с использованием никеля Ренея в смеси концентрированного водного раствора аммиака и этанола при температуре приблизительно 100°С согласно методу, описанному в J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83.

Бензазепины формулы III-2 и III-3, имеющие кето-, соответственно гидроксифункцию в бензильном положении азепинового кольца, могут быть получены практически аналогично методу, описанному для получения тиено[2,3-d]азепинов [J. Heterocyclic Chemistry 22, 1011 (1985)] (схема VII): предшественники хлорангидридов формулы XIX, имеющие предпочтительно защитную тозилоксифункцию на функции вторичного азота, циклизуют в таком инертном растворителе, как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или нитробензол, в присутствии в качестве катализатора таких кислот Льюиса, как трихлорид алюминия, тетрахлорид олова или пентахлорид фосфора, при температурах от -40°С до 80°С, получая защищенные кетоны формулы XX. После этого кетобензазепины формулы III-3 получают путем отщепления N-тозильной функции с помощью бромистоводородной кислоты в присутствии такого акцептора, как фенол, в таком растворителе, как этилацетат, при комнатной температуре, тогда как гидроксибензазапины формулы III-2 могут быть получены путем одновременного восстановления кетофункции и удаления защитной N-тозильной функции с помощью обработки бис(метоксиэтокси)алюмогидридом натрия в толуоле при нагревании с обратным холодильником.

Меченый амин, такой как 1,1,2-тритритио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин формулы III-4, пригодный в качестве предшественника при получении меченого соединения формулы I согласно схемам синтеза I-V, может быть получен по методу, представленному на схеме VIII. 1-(5-бром-1,2-дигидробензо[d]азепин-3-ил)этанон формулы XXII может быть получен путем взаимодействия 1-(1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона формулы XXI [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] с N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии такого радикального инициатора, как дибензоилпероксид или 1,1’-азобис(циклогексанкарбонитрил), предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. Гидрирование 1-(5-бром-1,2-дигидробензо[d]азепин-3-ил) этанона формулы XXII с помощью газообразного трития с использованием палладиевого или платинового катализатора в таких растворителях, как метанол, этанол или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, в присутствии такого основания, как триэтиламин, приводит к получению 1-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона формулы XXIII, который может быть превращен в 1-(1,1,2-тритритио-1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепин-3-ил)этанона формулы III-4 с помощью концентрированного водного раствора соляной кислоты в метаноле.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по хорошо известным методам с учетом природы соединения, предназначенного для превращения в соль. Для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I пригодны неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота,