Производные нафтиридина и содержащая их фармацевтическая композиция

Производные нафтиридина и содержащая их фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются производные нафтиридина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли формулы

где R¹: -R⁰ или низший алкиленциклоалкил; R⁰: низший алкил; R²: -R⁰, галоген, -низший алкилен-ОН, -S-R⁰, -NHR⁰ или -CH=N-OR ⁹, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга; R³ и R⁴: -H, R⁹: -H;

R⁵: циклогексил; тиенил или фенил, который может быть замещен группой, выбранной из низшего алкила и галогена;

R⁶: -ОН, -OR⁷, -COOH, -CONH ₂, -CON(R⁷)₂, -O-COR⁷, -O-COOR⁷, -COR⁷, -NH₂, -N(R ⁷)₂, -N(R⁷)COR⁷, -N(R ⁷)SO₂R⁷, -C(NH)NH₂, -NHC(NH)NH ₂ или группа формулы -Y-R⁸;

R ⁷: низший алкил, который может быть замещен группой -CO ₂R⁰;

R⁸: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из R¹⁰, или гетероциклическая группа, выбранная из морфолинила, тетразолила, имидазолила, пиридила, пиперидила, тиазолила, пиперазила, пирролидила или имидазо[1,2-а]пиридила, которая может быть замещена группой, выбранной из R¹⁰;

R¹⁰: -галоген, -CO₂Н, -NH₂ или -COR⁰, или группа, описанная как R⁷; Y: связь или -CO- и X: связь или низший алкилен. Данные соединения могут быть использованы в качестве профилактических или лечебных агентов для респираторных заболеваний, связанных с ингибированием ФДЭ типа IV. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к производным нафтиридина, используемым в качестве лекарственного средства, в частности в качестве ингибитора фосфодиэстеразы типа IV.

Астма является респираторным заболеванием, которое вызывает хрипы и приступы при спазмах дыхательных путей. Количество пациентов постоянно увеличивается и, как предсказывают, будет увеличиваться дальше.

В настоящее время для лечения астмы в качестве бронхолитических средств в основном используются производные ксантина, такие как аминофиллин и теофиллин, и -стимуляторы, такие как прокатерол.

Функциональный механизм этих соединений направлен на облегчение спазмов гладкой мускулатуры дыхательных путей посредством увеличения концентрации внутриклеточного циклического аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ) через активацию фермента аденилатциклазы, вырабатывающего внутриклеточный цАМФ, или ингибирование фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ), гидролизующего цАМФ, в гладкой мускулатуре дыхательных путей (Internal Medicine, 69, 207-214 (1992)).

Известно, что повышенная концентрация цАМФ вызывает ингибирование спазмов гладкой мускулатуры дыхательных путей (Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992), Drugs of the Future, 17, 799-807 (1992)), что способствует улучшению состояния больных астмой.

Однако известно, что производные ксантина вызывают системное побочное действие, такое как гипотензия и кардиотоническое действие (J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)), и -стимуляторы могут явиться причиной гипочувствительности и, при повышении дозы, вызвать такие побочные эффекты, как дрожание пальцев и учащенное сердцебиение.

С другой стороны, было обнаружено, что ФДЭ делится, по крайней мере, на пять различных типов от I до V, и каждый из них имеет различное распространение или функции (Pharmacol. Ther., 51, 13-33 (1991)). В частности, ФДЭ типа IV не действует на циклический гуанозин-3',5'-монофосфат (цГМФ), но осуществляет специфический гидролиз цАМФ среди нуклеотидов, и ее присутствие распознается как в гладкой мускулатуре дыхательных путей, так и в инфильтрующих клетках.

Также было описано, что ингибиторы ФДЭ типа IV демонстрируют ингибирующее действие на инфильтрацию эозинофилов за счет антигенов и факторов агрегации тромбоцитов у морских свинок (Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (1994)) и ингибируют высвобождение вредных белков (базальный белок миелина (МВР), катионный белок эозинофилов (ЕСР)) из эозинофилов (Br. J. Pharmacol., 115, 39-47 (1995)). Также было описано, что они оказывают ингибирующее действие на спазмы гладкой мускулатуры посредством сокращающих веществ (гистамин, метахолин, LTD ₄) (Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431 (1994)), ингибируют вырабатывание ИЛ-4 - цитокина, который, как известно, в значительной степени участвует в астме (J. Invest., Dermatol., 100, 681-684 (1993)), оказывают ингибирующее действие на увеличение проницаемости сосудов дыхательных путей (Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249 (1992)) и оказывают ингибирующее действие на гиперчувствительность дыхательных путей (Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82 (1995)). Таким образом, ожидается, что ингибитор ФДЭ типа IV может стать агентом для лечения астмы, имеющим меньшее количество побочных эффектов.

В качестве ингибиторов ФДЭ типа IV известно множество соединений, включая производные нафтиридина. Авторы данного изобретения ранее описали производное нафтиридина, представленное следующей формулой, в которой в положении 4 (R⁶) находится циклический заместитель, такой как арил, гетероарил или циклоалкил, и в положении 3 (R⁵) находится незамещенная или замещенная низшая алкильная группа

где R⁵ является атомом водорода или низшей алкильной группой и R⁶ является арильной группой, имеющей заместитель, гетероарильной группой, имеющей заместитель, циклоалкильной группой или адамантильной группой.

Для получения дополнительной информации см. ссылку (WO 96/06843).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы данного изобретения провели исследования с целью получения нового соединения, которое эффективно и селективно ингибировало бы ФДЭ типа IV и было бы полезным для профилактики и лечения респираторных заболеваний, таких как бронхиальная астма, при этом имело бы меньшее количество побочных эффектов, а также лекарственного средства, содержащего указанное соединение.

Авторы данного изобретения также провели обширные исследования соединений, оказывающих ингибирующее действие на ФДЭ типа IV, и в результате обнаружили, что соединение, в котором определенный заместитель (-X-R⁶) введен в положение 3 ранее описанного соединения (WO 96/06843), является новым соединением и оказывает сильное ингибирующее действие на ФДЭ типа IV, а также имеет превосходную пероральную абсорбируемость и метаболически стабильно. Следовательно, было обнаружено, что данное соединение крайне полезно как ингибитор ФДЭ типа IV, что и составило данное изобретение.

Соответственно, данное изобретение относится к новому производному нафтиридина, представленному следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и лекарственному препарату, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

где R¹: -R⁰, низший алкиленциклоалкил или циклоалкил;

R⁰: низший алкил;

R ², R³ и R⁴: -Н, -R⁰, галоген, низший алкилен-ОН,

- низший алкилен-SH, -низший алкилен-O-R ⁰, -низший алкилен-3-R⁰,- низший алкилен-O-CO-R ⁰, -низший алкилен-S-CO-R⁰, -ОН, -О-R ⁰, -S-R⁰, -SO-R⁰, -SO₂ -R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰ ₂, -циклоалкил, -CO-R⁰ или -CH=N-OR ⁹, причем они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;

R⁹: -Н, -R⁰ или -низший алкилен-арил;

R⁵: циклоалкил, который может быть замещен группой, выбранной из R¹⁰, циклоалкенил, который может быть замещен группой, выбранной из R¹⁰ , гетероциклическая группа, которая может быть замещена группой, выбранной из R¹⁰, или фенил, который может быть замещен группой, выбранной из R¹⁰;

R⁶: -ОН, -OR⁷, -COOH, -COOR⁷, -CONH₂, -CONHR⁷, -CON(R⁷)₂,

-O-COR ⁷, -O-COOR⁷, -CHO, -COR⁷, -NH ₂, -NHR⁷, -N(R⁷)₂ , -NHCOR⁷,

-N(R⁷)COR⁷, -NHSO₂R⁷, -N(R⁷)SO₂ R⁷, -CN, -NHCOOR⁷, -N(R⁷)COOR ⁷,

-C(NH)NH₂, -NHC(NH)NH₂ или -N(R⁷)С(NH)NH₂, или группа формулы

-Y-R⁸;

R⁷: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН, -фенил, -галоген, -OR⁰, -CO₂H, -CO ₂R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -NR ⁰₂, -NO₂, -CN и -COR⁰;

R⁸: циклоалкил, который может быть замещен группой, выбранной из R¹⁰, арил, который может быть замещен группой, выбранной из R¹⁰, или гетероциклическая группа, которая может быть замещена группой, выбранной из R ¹⁰;

R¹⁰: -ОН, -фенил, -галоген, -OR ⁰, -СО₂Н, -CO₂R⁰, -NH ₂,

-NHR⁰, -NR⁰₂, -NО₂, -CN или -COR⁰, или группа, описанная в R⁷;

Y: связь, -О-, -COO-, -CONH-, -CON(R ⁷)-, -O-СО-, -O-СОО-, -СО-, -NH-, -N(R⁷)-, -NHCO-, -N(R⁷)CO-, -NHCOO-, -N(R⁷)COO-, -NHSO ₂- или -N(R⁷)SO₂-, и

X: связь или низший алкилен, или низший алкенилен (далее принимаются те же значения).

Также, в соответствии с данным изобретением, представлено лекарственное средство, в частности ингибитор ФДЭ типа IV, которое содержит производное нафтиридина или его соль.

Далее данное изобретение описывается более подробно.

В контексте данного описания термин "низший" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры "низшего алкила" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и подобные. Предпочтительным являются алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, и особенно предпочтительным является метил или этил. Термин "низший алкилен" означает двухвалентную группу, образованную удалением любого из атомов водорода из описанного выше "низшего алкила", и предпочтительным является алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, особенно предпочтительным является метилен, этилен или пропилен. "Низший алкенилен" означает группу, имеющую одну или более двойных связей в любом положении "низшего алкилена", имеющего два или более атомов углерода, и предпочтительно является алкениленом, имеющим от 2 до 4 атомов углерода.

"Циклоалкил" предпочтительно является циклоалкилом, имеющим от 3 до 8 атомов углерода, в частности предпочтительно циклопропилом или циклогексилом. "Циклоалкенил" предпочтительно является циалоалкенилом, имеющим от 5 до 8 атомов углерода, особенно предпочтительно циклогексенилом. Термин "арил" означает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно фенил. "Гетероциклическая группа" представляет собой моноциклическую - трициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы, которая может образовывать мостиковое кольцо или сконденсированное кольцо с бензольным кольцом. Такой гетероцикл предпочтительно является пяти - семичленной насыщенной или ненасыщенной моноциклической гетероциклической группой, особенно предпочтительно пиридином, пиперидином, морфолином, тиофеном, тиазолом, имидазолом, тетразолом, пиразином или пиперазином.

Термин "галоген" означает F, Cl, Вr или I.

Фраза "который может быть замещен" означает "незамещенный" или "имеющий от 1 до 5 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга".

Заместитель в "циклоалкиле, который может быть замещен", "циклоалкениле, который может быть замещен", "гетероциклической группе, которая мажет быть замещена", "фениле, который может быть замещен" и "ариле, который может быть замещен", специально не ограничен до тех пор, пока он может быть использован как заместитель в кольцах указанных соединений, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности ингибитора ФДЭ типа IV, но предпочтительно он является -ОН, -фенилом, -галогеном, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰ , -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰₂ , -NO₂, -CN или -COR⁰ или низшим алкилом, который может быть замещен группой, выбранной из этих групп.

Группа X-R⁶ в положении 3 нафтиридина предпочтительно является группой более гидрофильной, чем алкильная группа, имеющая такое же количество атомов углерода. Например, Х предпочтительно является связью или низшим алкиленом и R⁶ предпочтительно является -ОН, -СООН, -COOR⁷, -O-COR⁷, -NH ₂, -NHR⁷, -N(R⁷)₂ , -C(NH)NH₂, -NHC(NH)NH₂ или -N(R⁷ )С(NH)NH₂ или группой, представленной формулой -Y-R⁸. R⁸ предпочтительно является арилом или гетероциклической группой. Эти группы могут быть замещены группой, выбранной из группы, включающей -ОН, -фенил, -галоген, -OR⁰, -CO₂H, -CO₂R⁰ , -NH₂, -NHR⁰, -NR⁰₂ , -NO₂, -CN и -COR⁰.

Группа R ⁵ в положении 4 нафтиридина предпочтительно является циклоалкилом, фенилом, который может быть замещен в положении 3, или подобными. Заместитель предпочтительно является галогеном, низшим алкилом или подобными. Группы R³ и R⁴ в положениях 5 и 6 нафтиридина каждая предпочтительно является низшим алкилом или атомом водорода, более предпочтительно атомом водорода. Группа R² в положении 7 нафтиридина предпочтительно является низшим алкилом, галогеном, низшим алкилен-ОН или группой, представленной формулой -CH=N-OH.

Среди соединений в соответствии с данным изобретением особенно предпочтительными являются следующие соединения:

3-(2-амидиноэтил)-4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,

4-(3-хлорфенил)-1-этил-3-(2-гуанидиноэтил)-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,

4-циклогексил-1-этил-7-метил-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,

4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,

4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он,

3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,

3-(4-циклогексил-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,

3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]бензойная кислота,

3-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-(гидроксииминометил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,

3-[7-хлор-4-(3-хлорфенил)-1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,

3-[1-этил-7-метил-4-(3-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]пропановая кислота,

4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-3-(пиперидин-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он и

1-{2-[4-(3-хлорфенил)-1-этил-7-метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-ил]этил}пиперидин-4-карбоновая кислота и их соли.

В зависимости от видов заместителей соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в виде геометрических изомеров и таутомеров, их выделенные формы и смеси включены в объем данного изобретения.

Также соединения в соответствии с данным изобретением в некоторых случаях могут иметь асимметричные атомы углерода и на основе этих атомов могут существовать (R)- и (S)-формы оптических изомеров. Данное изобретение включает все такие оптические изомеры в смешанной и разделенной форме.

В соединения в соответствии с данным изобретением также включены фармакологически приемлемые пролекарства. Фармакологически приемлемые пролекарства представляют собой соединения, имеющие группы, которые могут быть превращены в определенные группы в соответствии с данным изобретением, такие как NН₂, ОН и СО₂Н, при растворении или при определенных физиологических условиях. Примеры групп, которые могут образовывать пролекарства, включают те, которые описаны в "Prog. Med.", 5, 2157-2161 (1985) и "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Co., 1990), том 7, Drug Design, 163-198.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать кислотно-аддитивные соли или, в зависимости от видов заместителей, соли с основаниями. Такие соли являются фармацевтически приемлемыми солями, и их иллюстративные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, соли с неорганическими основаниями, как, например, соли с натрием, калием, магнием, кальцием и алюминием, и органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин, и аммониевые соли.

Кроме того, данное изобретение также включает различные гидраты, сольваты и полиморфные вещества соединения (I) в соответствии с данным изобретением и их соли.

Способ получения

Соединение в соответствии с данным изобретением и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными известными методами синтеза с учетом свойств соединения, основанных на базовой (основной) структуре соединения или видах заместителей. В этом случае, в зависимости от вида функциональной группы, иногда бывает эффективна, с производственной точки зрения, замена функциональной группы в исходном соединении или на промежуточной стадии на подходящую защитную группу, а именно группу, которая может быть легко превращена в функциональную группу. Затем целевое соединение может быть получено удалением защитной группы, как того требует каждый конкретный случай. Примерами таких функциональных групп могут быть гидроксильная и карбоксильная группы, а указанными защитными группами, которые необязательно используют в зависимости от условий реакции, могут быть защитные группы описанные, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis" (2-е изд.), изданной Green и Wuts.

(1) Первый способ получения

где L¹ является уходящей группой (это же значение применяется и далее).

В данном способе получения соединения (Iа) в соответствии с данным изобретением получают взаимодействием производного аминопиридина (II) с ацилирующим агентом, представленным обшей формулой (III), с получением производного амида (IV) и затем непосредственно реакцией замыкания кольца.

Предпочтительные примеры уходящей группы, представленной L¹, включают атомы галогена, ацилокси, карбонаты, такие как алкилоксикарбонилокси, и остатки органической сульфокислоты, такие как метансульфонилокси и п-толуолсульфонилокси. Также, через объединение заместителя на XR⁶ с L¹, соединение общей формулы (III) может образовывать внутримолекулярный или межмолекулярный ангидрид кислоты (например, глутаровый ангидрид).

Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ; ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; N,N-диметилформамида (ДМФА) или без растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции производное аминопиридина (II) и ацилирующий агент (III) могут быть использованы в эквивалентных количествах или одно из них может быть использовано в избытке, и иногда, для более гладкого прохождения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии органического основания (предпочтительно, триэтиламина, пиридина или 4-(N,N-диметиламино)пиридина), неорганического основания (предпочтительно, гидроксида натрия или карбоната калия) или металлического основания (предпочтительно, гидрида натрия, метилата натрия или трет-бутилата калия).

В данном способе получения выделение производного амида (IV) и реакция замыкания кольца могут быть проведены постадийно. В этом случае, учитывая растворитель, температуру, основание и т.д., указанные выше условия могут применяться в каждой реакции.

(2) Второй способ получения

В данном способе получения соединение (Id) в соответствии с данным изобретением, имеющее аминогруппу, получают из соединения (Ib) в соответствии с данным изобретением, имеющего карбоксильную группу. Соединение карбамата (Ic), получаемое в качестве промежуточного соединения, также является соединением в соответствии с данным изобретением.

Соединение (Ic) в соответствии с данным изобретением может быть получено взаимодействием соединения изоцианата, которое получают перегруппировкой Курциуса кислотного азида, полученного взаимодействием реакционноспособного производного карбоксильной группы, полученной из соединения (Ib), такого как ангидрид кислоты, с солью азида, такой как азид натрия, или методом взаимодействия с дифенилфосфорилазидом (ДФФА), или которое получают перегруппировкой Хоффмана первичного амида, полученного из соединения (Ib) обычной реакцией амидирования, с соединением спирта.

Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров и ДМФА, или без растворителя, при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции соединение спирта может быть использовано в эквивалентном количестве или в избытке по отношению к соединению (Ib).

Соединение (Id) в соответствии с данным изобретением получают, удаляя из соединения (Iс) в соответствии с данным изобретением защитную группу аминогруппы карбаматного типа, описано в указанной ранее "Protective Groups in Organic Synthesis" (2-е изд.). Данная реакция может проводиться последовательно, без выделения соединения (Iс), следуя указанной выше реакции.

(3) Третий способ получения

Соединение, имеющее карбоксильную группу на R⁸ соединения (I), может быть получено гидролизом трифторметильной группы на R⁸.

Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров и ДМФА, или без растворителя, в присутствии кислоты (хлористоводородной кислоты, серной кислоты или подобных) или основания (гидроксида натрия, метилата натрия или подобных) при температуре от охлаждения до нагревания.

(4) Четвертый способ получения

В данном способе получения соединения (If), (Ig) и (Ih) в соответствии с данным изобретением получают из соединения (Ie) в соответствии с данным изобретением по указанному выше пути синтеза.

Соединение (If) в соответствии с данным изобретением может быть получено дегидратацией соединения (Ie) в соответствии с данным изобретением. Может быть использован обычный метод дегидратации, такой как описан, например, в "JIKKEN KAGAKU KOZA" (4-е изд.), изданном Химическим обществом Японии, том 20, (1992) (Maruzen).

Соединение (Ig) в соответствии с данным изобретением может быть получено взаимодействием соединения (If) в соответствии с данным изобретением с солью азида, такой как азид натрия. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, таких как метанол и этанол, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания.

При проведении реакции соль азида может быть использована в эквивалентном количестве или в избытке по отношению к соединению (If), и в некоторых случаях для более гладкого проведения реакции полезно проводить реакцию в присутствии кислоты (уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, гидрохлорида триэтиламина, хлористоводородной кислоты, хлорида алюминия или подобных) или основания (пиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, гидроксида калия, метилата натрия, трет-бутилата калия или подобных).

Соединение (Ih) в соответствии с данным изобретением может быть получено взаимодействием соединения (If) в соответствии с данным изобретением с аммиаком, аммониевой солью, такой как хлорид аммония, или амидом металла, таким как амид натрия. Также оно может быть получено взаимодействием имидоилхлорида, полученного взаимодействием соединения (If) с хлороводородом, с аммониевой солью, такой как хлорид аммония. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания и при давлении от обычного до повышенного. При проведении реакции аминирующий агент может быть использован в эквивалентном количестве или в избытке по отношению к соединению (If).

(5) Пятый способ получения

В данном способе получают соединение (Ii) из соединения (Id) в соответствии с данным изобретением реакцией получения гуанидина.

Примеры гуанидинобразующих агентов, используемых в данной реакции, включают цианамид, амидиносульфат, 1-амидинопиразол и S-метилизотиомочевину. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции гуанидинобразующий агент может быть использован в эквивалентном количестве или в избытке по отношению к соединению (Id), и в некоторых случаях, для более гладкого проведения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии кислоты (уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты или подобных) или основания (пиридина, диметиламинопиридина, триэтиламина, гидроксида натрия, гидроксида калия, метилата натрия, трет-бутилата калия или подобных).

(6) Шестой способ получения

где R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными и каждый является Н или группой, представленной R⁷ или R⁸ (те же значения применяются ниже).

В данном способе получения производное тиазола (Ik) получают из соединения (Ij) в соответствии с данным изобретением.

Целевое соединение может быть получено взаимодействием с тиоамидом (V) соединения брома, которое получают взаимодействием соединения (Ij) с бромирующим агентом, таким как бром, N-бромсукцинимид или бензилтриметиламмонийтрибромид, после выделения или без выделения. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, уксусной кислоты, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции соединение (Ij) и бромирующий агент или соединение брома и тиоамид (V) могут быть использованы в эквивалентных количествах или один из них может быть использован в избытке, и в некоторых случаях, для более гладкого проведения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии кислоты или основания.

(7) Седьмой способ получения

В данном способе получения атом хлора вводят в пиридиновое кольцо соединения (II) по настоящему изобретению.

Целевое соединение может быть получено взаимодействием соединения оксида пиридина, полученного взаимодействием соединения (Il) с окисляющим агентом, таким как м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или перекись водорода, с хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или тионилхлорид, после выделения или без выделения. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, спиртов, уксусной кислоты, ДМФА и воды, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. При проведении реакции соединение (Il) и окисляющий агент или соединение оксида пиридина и хлорирующий агент могут быть использованы в эквивалентных количествах или один из них может быть использован в избытке, и в некоторых случаях, для более гладкого проведения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии кислоты или основания.

Атом хлора может быть превращен в различные заместители проведением обычного замещения в соединении (Im) по изобретению, полученном согласно данному способу получения, как описано в публикации WO 97/19078 и т.д.

(8) Синтез исходных материалов

где L² является уходящей группой, такой же как L¹, и М является Н или солью металла (те же значения применяются ниже).

Исходное соединение (II), в котором заместитель R² и пиридиновое кольцо объединены со связью углерод-углерод, и исходное соединение (VI), имеющее уходящие группы в положении 2 и в положении 6 пиридинового кольца, могут быть синтезированы методом, описанным на страницах 19-21 публикации WO 97/19078.

Исходное соединение (II), в котором заместитель R² и пиридиновое кольцо не объединены со связью углерод-углерод, может быть синтезировано проведением реакции замещения исходного соединения (VI) с соединением амина (VII), имеющим R¹ -группу, и нуклеофильным реагентом R²M (VIII) последовательно. Порядок проведения замещения подходит для заместителей R ¹NH и R² и уходящих групп (L¹ и L ²). Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из воды, ароматических углеводородов, простых эфиров и ДМФА, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. В некоторых случаях, для более гладкого проведения реакции, полезно проводить реакцию в присутствии органического основания, неорганического основания (предпочтительно, гидроксида натрия или карбоната калия) или основания металла.

Соединение в соответствии с данным изобретением, полученное каждым из представленных выше способов, может быть далее превращено в различные соединения в соответствии с данным изобретением, посредством реакций амидирования, сульфонамидирования, этерификации, гидролиза, алкилирования, восстановления сложного эфира или нуклеофильного замещения. Амидирование, сульфонамидирование и этерификация может проводиться согласно методам, описанным в "JIKKEN KAGAKU KOZA" (4-е издание), изданном Химическим обществом Японии, том 22 (1992) (Maruzen), гидролиз может проводиться согласно методу, описанному в параграфе, посвященном снятию защиты карбоксильной группы, в указанном выше "Protective Groups in Organic Synthesis" (2-е издание), алкилирование может проводиться согласно методу, описанному в "JIKKEN KAGAKU KOZA" (4-е издание), изданном Химическим обществом Японии, том 20 (1992) (Maruzen), и восстановление сложного эфира может проводиться согласно методу, описанному, например, в "JIKKEN KAGAKU KOZA" (4-е издание), изданном Химическим обществом Японии, том 20 (1992) (Maruzen). Нуклеофильное замещение может осуществляться взаимодействием соединения, имеющего алкильную группу, замещенную ОН, с тионилхлоридом или подобными соединениями с получением производного алкилхлорида, или с метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом с получением сложного эфира органического сульфоната, с последующим взаимодействием с нуклеофилом. Альтернативно указанное замещение может быть достигнуто проведением реакции Мицунобу. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, выбранном из галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров и ДМФА, или без растворителя при температуре от охлаждения до нагревания. В некоторых случаях для более гладкого проведения реакции полезно проводить реакцию в присутствии основания.

Продукт реакции, полученный в каждом из указанных выше способов получения, выделяют и очищают в виде свободного соединения, соли или различных сольвагов, таких как гидрат. Соль может быть получена проведением обычных реакций получения соли.

Выделение и очистка проводятся с помощью обычно используемых химических методов, таких как экстракция, концентрирование, упаривание, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация и различные виды хроматографии.

Различные изомеры могут быть выделены обычным методом, используя различие физико-химических свойств соответствующих изомеров. Например, оптические изомеры могут быть разделены обычным методом оптического разделения, таким как фракционная кристаллизация или хроматография. Также оптический изомер может быть получен из подходящего оптически активного исходного соединения.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Что касается ингибирования ФДЭ, в настоящее время известно, по крайней мере, пять типов от I до V, и соединение в соответствии с данным изобретением оказывает особенно превосходное действие в отношении ингибирования ФДЭ типа IV и, следовательно, может быть использовано в качестве агента для профилактики и/или лечения респираторных заболеваний (например, бронхиальной астмы (включая неинфекционно-аллергическую бронхиальную астму), хронического бронхита, легочных заболеваний и респираторного дистресс-синдрома у взрослых (РДСВ)), в которых участвует ФДЭ типа IV. В частности, соединение в соответствии с данным изобретением может рассматриваться как агент для профилактики и/или лечения бронхиальной астмы.

Кроме того, соединение в соответствии с данным изобретением также может быть использовано в качестве агента для профилактики и/или лечения других заболеваний, в которых известно участие ФДЭ типа IV, таких как заболевания, в которые вовлечены цитокин (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО (фактор некроза опухоли)) или подобные (например, ревматоидный артрит, язвенный колит, болезнь Крона, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный бактериальный сепсис, синдром токсического шока, нефрит, гепатит, инфекции (бактериальные и вирусные) и недостаточность кровообращения (сердечная недостаточность, атеросклероз, инфаркт миокарда, удар и подобные)). Также, так как соединение в соответствии с данным изобретением хорошо метаболизируется ферментом Р450, метаболизирующим лекарственные средства, находящимся в микросоме печени, и имеет хорошую пероральную абсорбируемость и продолжительность действия, оно может быть использовано в качестве лекарственного средства длительного действия, имеющего хороший фармакокинетический профиль.

Доступность соединения в соответствии с данным изобретением подтверждена следующими тестами.

Экспериментальный пример 1. Ингибирующее действие на ФДЭ типа IV.

1) Раствор, содержащий ФДЭ типа IV, выделяют из мышечной ткани желудочка сердца крысы следующим образом. Сердце, вырезанное у самца крысы Wistar под анестезией эфиром, промывают физиологическим раствором и затем отделяют желудочек. Отделенный желудочек тонко нарезают ножницами и суспендируют в буфере А (20 мМ Бис-Трис, 50 мМ ацетата натрия, 2 мМ ЭДТК, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мМ бензамидена, 0,05 мМ фенилметилсульфонилфторида, рН 6,5), содержащего 1% PROTEASE INHIBITOR COCKTAIL For Mammalian Cell Extracts (Sigraa). Затем клетки разрушают, используя Polytron, и подвергают ультрацентрифугированию (100000 G, 60 минут, 4°С) с получением растворимой фракции.

2) Полученную растворимую фракцию вносят в колонку (2,6×10 см) с Q-сефарозой, уравновешенную буфером А. Затем колонку промывают 1200 мл буфера А для удаления неприсоединенного белка. Белок, присоединенный к колонке, элюируют 750 мл буфера А, содержащего линейный градиент раствора ацетата натрия от 0,05 до 1,00 М, и разделяют на 110 пробирок, содержащих по 7 мл фракции. Исследуют действие ФДЭ, направленное на метаболизацию цАМФ, в каждой фракции, полученной в присутствии или в отсутствие цГМФ