Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения

Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к области фармацевтики и касается создания фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью. Изобретение заключается в том, что предложенная фармацевтическая композиция включает: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, крахмал, стеарат кальция или магния, лактоза и заключается в способе получения фармацевтического состава, включающий тщательное перемешивание компонентов, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание, таблетирование. Либо компоненты смешивают в определенном массовом соотношении и полученной смесью заполняют капсулы. Изобретение обеспечивает получение композиции стабильной при хранении и обладающей оптимальной биологической доступностью, высокой ноотропной активностью действующего вещества и его сопутствующих фармакологических эффектов. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 6 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, конкретно к химико-фармацевтической промышленности и касается создания фармацевтической композиции на основе вещества, обладающего ноотропной активностью, и способа получения.

Уровень техники

Ноотропные лекарственные средства представляют собой вещества, оказывающие прямое активирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующие обучение, улучшающие память и умственную деятельность, повышающие устойчивость головного мозга к “агрессивным” воздействиям, улучшающие кортико-субкортикальные связи.

В настоящее время известен широкий ряд ноотропных препаратов. Основными представителями ноотропов являются пирацетам (ноотропил), аминалон (гамма-аминомасляная кислота), натрия оксибутират, фенибут, пантогам, пиридитол, ацефен и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фамакотерапии для врачей. - 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - т.1. - С.110-119).

Наиболее близкими аналогами рекомендованными для лечения нарушений интеллектуально-мнестических и когнитивных функций различной этиологии, нарушений мозгового кровообращения различного генеза, гипоксии и интоксикаций, судорожных состояний, астеноневротических состояний и психастенических расстройств, алкогольного синдрома, для повышения работоспособности при утомлении и профилактики утомления, для повышения уровня адаптации к воздействию неблагоприятных факторов и психоэмоциональном стрессе, являются пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид) и фенибут (-амино--фенил-масляной кислоты гидрохлорид).

Фармацевтическая композиция пирацетама (ноотропила), содержащая 400-1200 мг действующего вещества и вспомогательных веществ до 100 мас.%, применяется в форме таблеток, капсул, инъекционных растворов в ампулах и флаконах. Биологическая доступность пирацетама составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в крови достигается через 30 мин и составляет 40-60 мкг/л после приема 2,0 г. Кажущийся объем распределения составляет 0,6 л/кг. Период полувыведения из плазмы крови составляет 4-5 часов. Почечная экскреция достигает 95% введенной дозы через 30 минут после введения пирацетама. Почечный клиренс - 86 мл/мин. Стабильность фармакопейных лекарственных форм пирацетама при хранении составляет 3-5 лет. (Регистр лекарственных средств России. РЛС - Энциклопедия лекарств. - 10-е изд., перераб. и доп.// Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: РЛС, 2003. - С.1438). Фармакокинетические исследования пирацетама проводят методами газожидкостной хроматографии (ГЖХ), высокотемпературной жидкостной хроматографии (ВЖХ), тонкослойной хроматографии (ТХ) и спектрофотометрическим методом (УФ, ИК). (Hesse С., Schuiz М. et al. // Chromatographia, 1979. - Vol. 12 (1). - Р.12-16; Mikolajczak К. // Farm. Pol., 1981. - Vol. 31 (1). - Р. 17-27; Tamayo C., Rams М. // Dep. Chem. Inst. Nac. Toxicol, Madrid, Spain, 1986. - Vol. 374 (1). - P.73-85).

Недостатком пирацетама является нередко плохо воспроизводимый ноотропный эффект даже при длительном курсовом применении высоких доз препарата. Разовые дозы препарата составляют 400-1200 мг. Суточные дозы - 1200-6000 мг. Терапевтический эффект на фоне приема пирацетама отмечается как правило через 3 недели от начала приема. Быстрая элиминация пирацетама из организма в полном объеме требует, для поддержания терапевтического эффекта, приема препарата не менее 3-х раз в день, однако наличие психоактивирующего компонента действия не позволяет назначать препарат в вечерние часы, т.к. возникает бессонница. Пирацетам обладает слабовыраженным антигипоксическим действием и не обладает противосудорожной активностью.

Известная фармацевтическая композиция фармакопейного фенибута в форме таблетки с содержанием действующего вещества в разовой дозе 250 мг. (Фармакопейная статья ФС-42-1768-96, Минздрав РФ, 1996) состоит из следующих компонентов, мас.%: -амино--фенил-масляной кислоты гидрохлорид 50,0; сахара молочного 36,0; крахмала картофельного 13,0 и кальция стеарата 1,0. Средняя масса таблетки составляет 0,5 г. Способ приготовления композиции предполагает обязательные условия раздельных высушивания и резидуального смешивания, увлажнения, сушки и грануляции масс: -амино--фенил-масляной кислоты гидрохлорид+крахмал картофельный и сахар молочный+крахмал картофельный, т.к. может произойти взаимодействие лактозы и соляной кислоты, содержащейся в молекуле фенибута, с образованием альдозы, которая в свою очередь может вступить в реакцию с фенибутом, что влечет за собой снижение содержания фенибута в таблетках, и как следствие - снижение его фармакологической активности в форме фармацевтической композиции в таблетках. Сухие грануляты двух смесей загружают в смеситель, хорошо перемешивают и опудривают кальция стеаратом, таблетируют на ротационном прессе с диаметром пуансонов 12 мм.

Стабильность композиции при хранении составляет не более 3 лет.

К недостаткам фармакопейной композиции фенибута в форме таблетки можно отнести развитие толерантности к препарату при курсовом применении более 2-х недель, раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) из-за наличия в молекуле финибута молекулы соляной кислоты (НСl), а также ограничения приема препарата у лиц, чья деятельность связана с выполнением операторских функций, требующих быстроты и точности психомоторных реакций, т.к. фенибут обладает транквилизирующим компонентом действия, а в дозах 500 мг и выше проявляет снотворный эффект. Эффективные суточные дозы фенибута составляют 750-1500 мг.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции на основе известного вещества, обладающего ноотропной активностью, содержащей в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пироллидон, которая соответствует фармакопейным требованиям и стабильна при хранении, а также способа получения такой фармацевтической композиции с оптимальной биологической доступностью активного вещества при пероральном применении.

В результате решения данной задачи возможно получение технических результатов, заключающихся в том, что предлагается фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, включающая в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил), характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит крахмал, лактозу, стеарат кальция или стеарат магния, при следующем соотношении компонентов, мас.%: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон 20-60; крахмал 10-35; стеарат кальция или магния 0,5-1,5; лактоза - остальное.

По ноотропной активности фенотропил значительно превосходит пирацетам и обладает широким спектром выраженных сопутствующих фармакологических эффектов (патент RU 2050851 С1, 27.12.1995). Сопутствующие фармакологические эффекты фенотропила (психоактивирующий, антигипоксический, противосудорожный, антитоксический, анксиолитический, адаптогенный, вегетостабилизирующий, аноректический и др.), наряду с ноотропным, проявляются в зависимости от дозы препарата и наличия сопутствующих состояний и/или расстройств. Уровень эффективных разовых и суточных доз фенотропила составляет 0,025-0,3 г, что значительно ниже таковых у пирацетама и у фенибута.

Эффекты фенотропила развиваются с однократной разовой дозы и усиливаются при курсовом применении. В отличие от финибута, фенотропил не вызывает толерантности и синдрома отмены при длительном курсовом применении.

Активные дозы фенотропила в 12 раз ниже активных доз пирацетама. Выраженность ноотропного действия фенотропила значительно выше выраженности ноотропного действия пирацетама и проявляется с однократной разовой дозы.

Сочетание в фармацевтической композиции фенотропила всех вспомогательных веществ, обеспечивает показатель распадаемости (менее 15 минут), при котором достигается максимальный профиль высвобождения действующего вещества и обеспечивается его 100% биологическую доступность при применении внутрь.

Полученная фармацевтическая композиция фенотропила выполняется в виде таблеток или капсул, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки препарата и точность дозирования действующего вещества.

Полученная композиция соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении и имеет срок годности 5 лет (Государственная Фармакопея XI, 1998).

Особенностью способа получения лекарственной формы препарата фенотропил является использование в качестве связующего агента 7%-ного крахмального клейстера.

Фармакопейный фенотропил в форме субстанции (кристаллический порошок) получают перекристаллизацией технического фенотропила из дистиллированной воды и 2-пропанола.

N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) известен как: вещество, обладающее гипотензивной активностью (SU №797219, А 61 К 21/40); вещества, проявляющее ноотропную активностью (RU №2050851, А 61 К 31/40); противоишемическое вещество (RU №2183117, А 61 К 31/405).

Фармацевтическая композиция фенотропила и способ ее получения неизвестны.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Соответствие фармацевтической композиции фенотропила фармакопейньм требованиям, стабильность композиции в форме таблеток и капсул при хранении и биологическая доступность препарата изучены в соответствие с требованиями Государственной Фармакопеи XI издания (ГФ XI) и “Стандартом качества лекарственных средств. Основные положения. Минздрав РФ (ОФС 42-0003-00)”.

Для определения биологической доступности разработан фармакокинетический метод определения микроколичеств в биологических жидкостях и тканях. Изучение ноотропной активности фенотропила проведено в соответствии с “Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрава РФ” (Воронина Т. А., 2000).

Полученные результаты исследований обработаны статистически. Подсчитаны средние значения и их стандартные отклонения для каждой группы. Достоверность различий между опытными и контрольньми группами определялась с помощью дисперсионного анализа, метода Стьюдента (Боровиков В.П., 2001).

Пример 1. Состав фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью

Разработанный состав компонентов и их количественное фармацевтическое содержание в композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью представлен в табл.1. Количественное содержание фенотропила (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) и вспомогательных веществ в разработанной фармацевтической композиции, выполненной в форме таблетки или капсул составляют, мас.%: фенотропил 20-60; крахмал 10-35; стеарат кальция или стеарат магния 0,5-1,5; лактоза - остальное (до 100,0 мас.%).

При необходимости дополнительно вводят тальк 0,5-3% от массы композиции.

Пример 2. Способ получения фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью

Просеянные сухие компоненты фармацевтической композиции: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, крахмал и сахар молочный в определенном соотношении мас.% перемешивают в течение 5-10 минут, смесь увлажняют, перемешивая 5-10 минут, приготовленным 7%-ным крахмальным клейстером до получения равномерно увлажненной массы. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при t=55±5°С в течение 10-12 часов, периодически перемешивая, до остаточной влажности 2,5±0,5%. По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,0 мм. К полученной сухому грануляту добавляют просеянный сухой кальций стеарат и перемешивают 5-10 минут. Полученную массу анализируют на компонентное содержание фенотропила для заданных в композиции мас.%.

При необходимости дополнительно вводят тальк 0,5-3%. Полученную массу таблетируют.

Таблетирование ведут на ротационном прессе с определенным диаметром пуонсонов. Например, для таблеток фенотропил 25,50 и 100 мг диаметр пуонсонов составляет 7 или 8 мм, а для таблеток с содержанием фенотропила 200-300 мг диаметр пуонсонов может быть 10-12 мм.

Таблетка должна иметь плоскоциллиндрическую форму с цельными краями, гладкую глянцево-однородную поверхность. Таблетки обладают достаточной прочностью при механическом воздействии и достаточной распадаемостью в соответствии с фармакопейными требованиями.

Пример 3. Способ получения фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью

Способ осуществляют аналогично описанному в примере 2, но гранулят опудривают смесью крахмала, стеарата кальция (магния) и талька.

Пример 4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, в форме капсул.

Компоненты смешивают в определенном массовом соотношении, полученной смесью заполняют капсулы.

Пример 5. Изучение стабильности фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью и приготовленной в форме таблеток или капсул.

Под стабильностью лекарственной формы препарата понимают сохранение физико-химических свойств композиции при хранении в естественных условиях.

Полученные таблетки и капсулы фенотропила упаковали в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной и заложили на хранение при температуре 20°С и естественной влажности. Каждые три месяца отбирали по 5 серий каждой формы препарата и проводили исследования в соответствии с требованиями ГФХ1, вып.1 и 2.

Визуально определяли внешний вид. Подлинность изучали методом ультрафиолетовой спектрофотометрии (УФ-спектр) и инфракрасной спектрофотометрии (ИК-спектр), а также проводили качественную реакцию с раствором натрия едкого (при нагревании 0,1 г препарата с 5 мл воды и 5 мл 1 м раствора натрия едкого выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и изменению окрашивания влажной красной лакмусовой бумаги). Определяли среднюю массу таблеток и капсул, растворение (не менее 75% через 45 мин) спектрофотометрическим методом. Наличие посторонних примесей изучали методом тонкослойной хроматографии, однородность дозирования и количественное определение спектрофотометрическим методом.

В табл.2 представлены усредненные результаты исследований препаратов при хранении 5 лет 6 месяцев. Количественные и качественные характеристики препарата в течение 5 лет и 6 месяцев не изменились.

Таблетки и капсулы сохранили свою первоначальную форму и цвет. УФ-спектры поглощения раствора препарата и раствора рабочего стандартного образца (РСО) находятся в области 230-350 нм, имеют максимум, минимум и плечо при одних и тех же длинах волн. Состав и количество посторонних примесей в таблетках и капсулах фенотропила не изменился по сравнению с РСО и составил не более 0,5%. Микробиологическая чистота препарата после 5-ти лет хранения практически не изменилась и соответствует категории ЗА ГФ XI, вып.2, с.143. Однородность дозирования и средняя масса также соответствует фамакопейным требованиям. Количественное содержание фенотропила в таблетках и капсулах для дозировок 0,1 г составило 0,0925-0,1075 г, а для дозировки 0,05 г - от 0,04625 до 0,05375 г.

Полученные результаты свидетельствуют о сохранении стабильности фенотропила в созданной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул и их соответствие фармакопейным требованиям в течение 5 лет и 6 месяцев по всем показателям.

Препарат оставлен на хранение в качестве архивных образцов.

Пример 6. Изучение биологической доступности фенотропила в фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул in vitro

Уровень биологической доступности действующего вещества при пероральном применении лекарственных препаратов в той или иной фармацевтической композиции в виде любой лекарственной формы определяет фармакологическую активность лекарственных средств.

Одним из факторов, определяющих биологическую доступность разработанной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул является полнота и скорость высвобождения действующего вещества из таблетки и капсулы.

Для оценки этого фактора в качестве среды использовали воду и 0,1Н раствор НСl. Исследование проводили на установке типа “вращающаяся корзинка”. Объем среды растворения одной таблетки и одной капсулы фенотропила составлял 900 мл, t=37°C, скорость вращения мешалки 50 об/мин. Пробы отбирали по 1 мл через 15, 30 и 45 минут (с восполнением объема), экстрагировали 40-кратным объемом хлороформа. Высушенный хлороформный экстракт упаривали и определяли количественное содержание действующего вещества методом газожидкостной хроматограммы (ГЖХ).

В табл.3 приведены данные (средние из двух параллельных опытов), которые свидетельствуют о высокой скорости высвобождения фенотропила из таблеток и капсул, особенно быстро высвобождение препарата происходит в воде, где уже через 15 минут высвобождается 75% фенотропила. Разница высвобождения фенотропила из таблеток и капсул была статистически недостоверна.

Для подтверждения полученных результатов аналогичное исследование выполнено на установке “вращающаяся корзинка” с последующим фотометрическим определением фенотропила.

УФ-спектры снимали на спектрофотометре "Specord M40", кюветы с диаметром=10 мм, в качестве раствора для сравнения использовали среду растворения, указанную выше. УФ-спектр фенотропила в воде и в водно-спиртовой соляной кислоте имеет выраженный максимум при длине волны =258 нм (для водного раствора lg E=2,337). При концентрации фенотропила 0,2 мг/мл оптическая плотность водного раствора D=0,19, а в кислом водно-спиртовом растворе D=0,26 ( _max=258 нм).

В качестве среды растворения одной таблетки фенотропила или одной капсулы фенотропила 0,1 г использовали 500 мл воды и 500 мл 0,1Н НСl в смеси этанол-вода 3:7 (по 5 параллельных опытов), скорость вращения мешалки 100 об/мин, t=37°C.

Через 15 минут после начала растворения таблеток и капсул измеряли оптическую плотность растворов при 258 нм; для водных растворов она находилась в интервале 0,17-0,18, а в 0,1Н водно-спиртовом растворе НСl имела значения 0,22-0,28, что указывает на практически полное высвобождение фенотропила из таблеток и капсул в обоих растворителях через 15 минут. Причем некоторые увеличения скорости высвобождения по сравнению с предыдущей серией исследований, связано, по-видимому с увеличением числа оборотов мешалки от 50 до 100 об/мин.

Полученные данные свидетельствуют о высокой скорости высвобождения фенотропила из таблеток и капсул в исследованиях in vitro, что дает основание предполагать достаточную биодоступность препарата при его применении in vivo и обеспечит его высокую фармакологическую активность.

Пример 7. Изучение биологической доступности таблеток фенотропила in vivo

Изучение биологической доступности фенотропила проводили на кроликах массой 3,0±0,1 кг. Фенотропил вводили перорально в виде 1%-ного водного раствора (стандартная лекарственная форма) и в виде приготовленных таблеток и капсул по 0,1 г, состоящих из разработанной фармацевтической композиции. Для исследования брали кровь из краевой вены уха кролика через 0,25; 0,50; 0,75; 1,0; 2,0; 4,0; 8,0 и 12,0 часа. На каждый временной интервал эксперимент проводили с 4 кроликами.

Из крови получали плазму центрифугированием образцов крови в течение 10 минут при 3000 об/мин 0,5-1,0 мл плазмы (точный объем) переносили в цилиндры с притертыми пробками, добавляли 40-кратный объем хлороформа и встряхивали в течение 20 минут. После экстрагирования цилиндр помещали в морозильную камеру с t=-15°C. После замерзания водного слоя, хлороформный слой декантировали в другой цилиндр и упаривали на роторном испарителе до объема 4-5 мл. Остаток количественно переносили в пробирку с дном, обтянутым в капилляр, и упаривали досуха в токе азота. К сухому остатку добавляли необходимое количество 0,1%-ного хлороформного раствора внутреннего стандарта.

Содержание фенотропила определяли методом газожидкостной хроматографии.

В табл.4 представлены результаты определения содержания фенотропила в плазме кроликов в различные интервалы времени после введения стандартной лекарственной формы (СЛФ), таблеток и капсул.

Динамика концентраций фенотропила в плазме кроликов после приема стандартной лекарственной формы (водный раствор препарата) удовлетворительно описывается в рамках одночастевой модели с всасыванием.

В табл.5 представлены данные фармакокинетических параметров фенотропила.

Полученные результаты показывают, что скорость всасывания фенотропила после приема таблеток и капсул значительно ниже, чем при приеме стандартной лекарственной формы (водный раствор). Вместе с тем степень относительной биодоступности фенотропила в таблетках в 1,37 раза выше, чем при приеме стандартной лекарственной формы.

Таким образом, максимальная концентрация фенотропила в крови после приема таблеток и капсул достигается относительно медленнее. Время циркуляции препарата в крови при введении используемых лекарственных форм в разработанной фармацевтической композиции существенно больше, что свидетельствует о высокой относительной биодоступности разработанных лекарственных форм фенотропила в разработанной композиции. Абсолютная биодоступность фенотропила в стандартной лекарственной форме составляет 100%, а относительная биодоступность таблеток и капсул фенотропила составляет 137%. По отношению к стандартной форме биодоступность препарата в таблетках и капсулах в 1,37 раза выше, что свидетельствует об оптимальном составе фармацевтической композиции фенотропила и обеспечении высокого уровня ноотропной активности сопутствующих компонентов действия.

Пример 8. Изучение ноотропного действия фенотропила при использовании методики условного рефлекса пассивного избегания

Методика условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) является базисной моделью оценки ноотропов (Воронина Т.А. Методологические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ, ЗАО ИИА, Ремедиум, 2000, с.153-158).

Исследования проводили на белых беспородных крысах самцах массой 180-220 г. Для этого использовали установку “Passive avoidance” фирмы “Lafayette instrument company” (США), состоящую из камеры с электродным полом, освещенной гильотинообразно закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Для выработки УРПИ крысу помещали на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. В течение 18 с регистрировали латентное время первого захода животных в камеру. Через 3 мин после помещения животного в камеру в момент, когда животное находилось в ней, а не на платформе, отверстие закрывали и наносили через пол неустранимое электроболевое раздражение (8 электроимпульсов амплитудой 0,5 мА и длительностью 1 с каждый, интервал между импульсами составлял 2 с). После этого животное извлекали из камеры. Сохранность УРПИ проверяли через 24 часа после его выработки, помещая крысу на платформу, как и при обучении. В течение 180 с регистрировали латентное время первого захода в камеру. Если крыса не заходила в нее, то латентное время считали равным 180 с.

В качестве антиамнестического фактора использовали максимальный электросудорожный шок (МЭШ 120 В, 300 мс), наносимый через корниальные электроды, непосредственно после выработки УРПИ.

Фенотропил водили интрагастрально в дозах 10, 20, 50, 100, 200, 300 мг/кг за 60 мин до обучения. Контрольные животные получали 0,9%-ный раствор натрия хлорида.

Как следует из данных, приведенных в табл. 6, фармацевтическая композиция фенотропила обладает ноотропной активностью. Различия в ноотропной активности между фенотропилом в стандартной форме (СЛФ) и фенотропилом в разработанной фармацевтической композиции (ФК) статистически незначимы. Выраженность антиамнестического эффекта фенотропила (ФК) по сравнению с контролем составляет 300% в дозе 10 мг/кг, а в дозах 200 и 300 мг/кг практически полностью восстанавливаются мнестические функции мозга крыс, нарушенные воздействием МЭШ.

Выполненные исследования свидетельствуют о том, что созданная фармацевтическая композиция фенотропила обладает ноотропной активностью. Уровень ноотропной активности фармацевтической композиции фенотропила практически идентичен уровню активности стандартной лекарственной формы фенотропила и зависит от применяемой дозы препарата. Ноотропный эффект фенотропила проявляется с дозы 10 мг/кг и усиливается с увеличением дозы. Способ получения фармацевтической композиции с последующим получением дозированных таблеток и капсул, обеспечивает точность дозирования лекарственного средства, стабильность при хранении более 5 лет, соответствие фармакопейным требованиям и высокий уровень биологической доступности действующего вещества.

Биологическая доступность стандартной лекарственной формы фенотропила описывается одночастевой моделью и составляет 100%, что говорит о высоком уровне биодоступности самого действующего вещества.

Лекарственные формы разработанной фармацевтической композиции (таблетки и капсулы) в 1,37 раза повышают биологическую доступность препарата, что свидетельствует об оптимальном составе компонентов в композиции.

Данные исследований показывают, что применение фенотропила в разработанной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул увеличивает время нахождения максимальной концентрации фенотропила в крови, способствуя тем самым некоторому повышению эффективности препарата.

Разработанный состав вспомогательных ингредиентов и способ получения фармакопейного лекарственного препарата с содержанием действующего вещества 10-300 мг, обладающего ноотропной активностью в сочетании с психоактивирующим, антигипоксическим, противосудорожным, анксиолитическим, антитоксическим, адаптогенным и аноректическим компонентами фармакологического действия предоставляет возможность рационального выбора при применении фенотропила в клинической практике, т.к. сопутствующие компоненты фармакологической активности действия проявляют свою активность в зависимости от дозы фенотропила и наличия сопутствующих состояний и/или расстройств.

Фенотропил представляет интерес для психоневрологической и общетерапевтической практики, для специальных областей экстремальной медицины.

Источники информации

1. Авторское свидетельство SU №797219, А 61 К 21/40. Вещество, обладающее гипотензивной активностью.

2. Боровиков В.П. Статистика: Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов // С Пб: Питер, 2001, 247 с.

3. Воронина Т.А. Методологические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ, ЗАО ИИА, Ремедиум, 2000, с.153-158.

4. Государственная Фармакопея СССР. - 11-е изд, вып.1, 1987.

5. Государственная Фармакопея СССР. - 11-е изд, вып.2, 1990.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фамакотерапии для врачей. - 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - Т.1. - С.110-119.

7. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения, Минздрав РФ, 2000.

8. Патент RU №2050851, А 61 К 31/40. Вещество, проявляющее ноотропную активность.

9. Патент RU №218117, А 61 К 31/505. Противоишемическое вещество.

10. Регистр лекарственных средств России. РЛС - Энциклопедия лекарств. - 10-е изд., перераб. и доп.// Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: РЛС, 2003. - С.1438.

11. Фармакопейная статья ФС-42-1768-96, Минздрав РФ. - АОЗТ “Линекс”, 1996. - 5 с.

12. Hesse С., Schuiz M. et al. // Chromatographia, 1979. - Vol. 12 (1). - Р.12-16.

13. Mikolajczak К. // Farm. Pol., 1981. - Vol. 31 (1). - Р.17-27.

14. Tamayo С., Rams M. // Dep. Chem. Inst. Nac. Toxicol. - Madrid, Spain, 1986. - Vol. 374 (1). - P.73-85.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, включающая в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит крахмал, лактозу и стеарат кальция или магния при следующем соотношении компонентов, мас.%:

N-карбамоил-метил-4-фенил-2-

пирролидон 20-60

Крахмал 10-35

Стеарат кальция или магния 0,5-1,5

Лактоза Остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит тальк.

4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, в форме таблетки, заключающийся в том, что N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, лактозу и часть крахмала тщательно перемешивают и увлажняют 7%-ным крахмальным клейстером, полученную массу пропускают через гранулятор, полученный гранулят высушивают при температуре 50-60°С до остаточной влажности 1,2-1,4%, повторно пропускают через гранулятор, опудривают смесью крахмала, стеарат кальция или магния, таблетируют.

5. Способ получения фармацевтической композиции по п.4, отличающийся тем, что гранулят опудривают смесью крахмала, стеарата кальция или магния, и талька.

PD4A - Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:Открытое акционерное общество «Валента Фармацевтика» (RU)

Адрес для переписки:119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, 18, стр.2, Московский офис ОАО «Валента Фармацевтика», С.В.Фотченковой

Извещение опубликовано: 10.08.2008        БИ: 22/2008