Ингибитор экспрессии интегрина

Ингибитор экспрессии интегрина

Реферат

 

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается ингибитора экспрессии интегрина, включающего в качестве активного ингридиента соединение сульфонамида формул I^a , I^b, средства, содержащего ингибитор экспрессии интегрина формул I^a, I^b, для лечения артериосклероза, псориаза, остеопороза, ангиогенеза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии, воспалительных заболеваний, а также способ профилактики, лечения или облегчения течения болезни, связанной с повышенной экспрессией интегрина. Ингибитор экспрессии интегрина обладает пониженной токсичностью, средство высокоэффективно и обладает повышенной биодоступностью. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил.

Область техники

Настоящее изобретение относится к ингибитору экспрессии интегрина, в частности ингибитору экспрессии интегрина 21, 31, 51, 61, v1, v3 или v5. Кроме того, оно относится к средству для ангиогенеза, противосвертывающему средству, противораковому средству, супрессору метастаза рака и средству для лечения ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии, воспалительных заболеваний, артериосклероза, псориаза и остеопороза на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина.

Предшествующий уровень техники

Интегрин структурно состоит из гетеродимера, два типа субъединиц которого, а именно интегрин и интегрин , связаны друг с другом нековалентной связью. Было обнаружено, по крайней мере, 16 типов цепей и 8 типов цепей. Целый ряд молекулярных групп, различающихся по специфике лиганда, образуется путем комбинации этих и цепей, и уже известно 22 типа интегринов. Интегрин функционирует как белок рецептора клеточной мембраны для адгезивной молекулы клетки животного, экспрессируется на клеточной мембране и участвует в адгезии между клеткой и внеклеточным матриксом (ЕСМ) или между клетками. Когда адгезивная молекула клетки соединяется с интегрином, начинает действовать система передачи сигнала в клетке и, как результат, приходит в действие не только клеточная адгезия, но и эволюция клеток, пролиферация клеток, апоптоз, дифференцировка, ориентация цитоскелета, миграция клеток, гистогенез, инфильтрация и метастаз рака, заживление раны, коагуляция крови и т.п. Известно, что среди этих интегринов интегрин 21, адгезивными молекулами которого являются коллаген и ламинин, участвует в агрегации тромбоцитов, инфильтрации и метастазе рака (HAYASHI Masao & MIYAMOTO Yasunori, PROTEIN, NUCLEIC ACID, ENZYME, Vol 44, pp.l30-135, (1999)) и ангиогенезе (Donald R. Senger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 13612-13617, (1997)). Это привело к осознанию того, что исходя из этих признаков, пролиферация рака тесно связана с ангиогенезом. В последние годы в клинических исследованиях экспериментально было показано, что средство против ангиогенеза может ингибировать и в дальнейшем уменьшать пролиферативный рак и что никакой устойчивый рак не генерируется в модели трансплантата рака, и была установлена корреляция между ангиогенезом и обострениями многих солидных злокачественных образований, таких как рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого и рак толстой (или ободочной) кишки (Т. Воеm et al. Nature, 390 (27) 404-407, (1997)). Кроме того, v1, адгезивными молекулами которого являются фибронектин и витронектин, участвует в адгезии раковой клетки к субстрату, а v3, адгезивными молекулами которого являются витронектин и тромбоспонгин, и v5, адгезивной молекулой которого является витронектин, участвуют в ангиогенезе, метастазе рака и регенерации костной ткани (Shattil, S.J., Thromb. Haemost., 74, 149-155, (1995), Friedlander M, et al., Sceience, 270, 1500-1502, (1995)). Кроме того, известно, что 31, адгезивными молекулами которого являются фибронектин, коллаген, ламинин, ламинин 5 и т.п., 51, адгезивной молекулой которого является фибронектин, и 61, адгезивными молекулами которого являются ламинин и ламинин 5, участвуют в инфильтрации и метастазе рака (MATSUURA Nariaki et al., JAPAN CLINIC, Vol 53, рр.1643-1647, (1995), ОТА Ichiro et al., CLINICAL PATHOLOGY, Vol 45, 528-533, (1997)).

WO 9950249 раскрывает антагонист интенгрина v3, однако нет никаких предположений относительно его ингибирующего действия на экспрессию интегрина v3. В JP-A 7-165708 и JP-A 8-231505, раскрывается соединение сульфонамида, аналогичное соединению сульфонамида, используемому в настоящем изобретении; однако не имеется ни описания, ни упоминания относительно ингибирующего действия раскрытого в этих публикациях соединения сульфонамида на экспрессию интегрина. WO 9301182 раскрывает противоопухолевые средства, использующие ингибирующее действие на конкретную тирозинкиназу соединения, имеющего структуру индола. Эти средства представляют соединения индолилметилен-2-индолинона, которые отличаются от соединений настоящего изобретения. WO 964016 также раскрывает противоопухолевые средства, использующие ингибирующее действие в отношении конкретной тирозинкиназы соединения, имеющего структуру индола. Однако эти средства являются производными 2-индолинон-3-метилена, которые отличаются от соединений настоящего изобретения.

До сих пор были не известны средство против ангиогенеза, противораковое средство, супрессор метастаза рака, антикоагулянт и средство для лечения артериосклероза, псориаза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина.

Настоящее изобретение предлагает средство для лечения болезни, против которой ингибирующее действие в отношении экспрессии интегрина является эффективным. В частности, целью настоящего изобретения является разработка противоангиогенного средства, противоракового средства, супрессора метастаза рака, антикоагулянта и средства для лечения артериосклероза, псориаза, остеопороза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатиии или воспалительных заболеваний, которое включает в качестве активного компонента соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении экспрессии интегрина. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение ингибитора экспрессии интегрина, включающего соединение сульфонамида.

Раскрытие изобретения

Авторами изобретения были проведены серьезные исследования и в результате было установлено, что соединение сульфонамида, имеющее бициклический гетероцикл, обладает ингибирующим действием в отношении экспрессии интегрина. Таким образом, они создали настоящее изобретение.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к:

1. 1) средству для лечения артериосклероза, псориаза, рака, остеопороза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний, 2) антикоагулянту, 3) супрессору метастаза рака или 4) противоангиогенному средству на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина.

2. 1) средству для лечения артериосклероза, псориаза, рака, остеопороза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний, 2) антикоагулянту, 3) супрессору метастаза рака или 4) противоангиогенному средству на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина, как изложено в 1., где интегрин представляет интегрин 2, 3, 5, 6, v, 1, 3, 4, 5, 21, 31, 51, 61, v1, v3 или v5.

3. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное формулой (I), его фармакологически приемлемую соль или их гидрат:

В формуле В представляет С6-С10 арильное кольцо или 6-10-членное гетероарильное кольцо, которое может иметь заместитель и в котором часть кольца может быть насыщенной; К представляет одинарную связь, -СН=СН- или - (CR^4bR^5b)^b _m- (где R^4b и R^5b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и m^b означает целое число 1 или 2); R¹ представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу; Z представляет одинарную связь или -CO-NH-; R представляет С6-С10 арильное кольцо или 6-10-членное гетероарильное кольцо, которое может иметь заместитель и в котором часть кольца может быть насыщенной соответственно.

4. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, описанное в 3, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где R представляет индол, хинолин или изохинолин.

5. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное формулой (I^a), его фармакологически приемлемую соль или их гидрат:

В формуле кольцо A^a представляет моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель; кольцо В^a представляет необязательно замещенный 6-членный циклический ненасыщенный углеводород или ненасыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий один атом азота в качестве гетероатома; кольцо С^a представляет необязательно замещенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота; R^1a представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу; W^a представляет одинарную связь или -СН=СН-; Y^a представляет атом углерода или атом азота; Z^a представляет -N(R ^2a)- (где R^2a означает атом водорода или низшую алкильную группу) или атом азота соответственно.

6. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, описанное в 5, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где W^a представляет одинарную связь.

7. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в 5, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где W^a представляет одинарную связь; Z^a представляет -NH-; и Y^a представляет атом углерода.

8. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из пп.5, 6 и 7, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где кольцо В^a представляет необязательно замещенный бензол или пиридин.

9. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из пп.5-8, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где кольцо С^a представляет необязательно замещенный пиррол.

10. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в 5, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где кольцо А^a представляет бензол или пиридин, который может иметь заместитель; кольцо В^a представляет бензол, который может иметь заместитель, кольцо С^a представляет пиррол, который может иметь заместитель; W^a представляет одинарную связь; Z^a представляет -NH-.

11. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой (I^b), его фармакологически приемлемую соль или их гидрат:

В формуле А^b представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную или алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена, циано группу, -(CO) ^b_kNR^2bR^3b (где R ^2b и R^3b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; k^b равно 0 или 1), С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которая может иметь заместитель, или фенильную или фенокси группу, которая может иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А; B^b означает арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу, которые могут иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А, или нижеследующую формулу:

где кольцо Q^b означает ароматическое кольцо, которое может иметь один или два атома азота; и кольцо M ^b означает С5-С12 ненасыщенный моноцикл или гетероцикл, имеющий двойную связь, общую с кольцом Q^b, кольцо может иметь от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, кольцо О^b и кольцо М ^b могут иметь общий атом азота, и кольцо Q^b и кольцо М^b могут иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А); К^b означает одинарную связь или -(CR^4bR^5b)m^b- (где R ^4b и R^5b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу; m^b означает целое число 1 или 2); Т^b , W^b, Х^b и Y^b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает =C(D^b )- (где D^b представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную или алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена, циано группу, -(CO) ^b_nNR^6bR^7b (где R^6b и R^7b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; n^b равно 0 или 1) или С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которая может иметь заместитель соответственно) или атом азота; U^b и V^b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает=C(D^b)- (где D ^b имеет такое же значение, как указано выше), атом азота, -СН₂-, атом кислорода или -СО-; Z^b означает одинарную связь или -CO-NH-; R^1b означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и означает одинарную или двойную связь.

Группа А: атом галогена, гидроксильная группа, С1-С4 алкильная или алкокси группа, которая может быть замещена атомом галогена, циано группа, -R^8b R^9bN (NH)^b_p- (где R^8b и R^9b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; p^b равно 0 или 1, или R^8b и R^9b могут образовать 5- или 6-членное кольцо вместе с атомом азота, с которым они связаны, и это кольцо может дополнительно содержать атом азота, атом кислорода или атом серы и, кроме того, может иметь заместитель), аминосульфонильная группа, которая может быть замещена моно- или ди-С1-С4 алкильной группой, С1-С8 ацильная группа, которая может иметь заместитель, С1-С4 алкил-S(О)^b_s -C1-C4 алкиленовая группа (где s^b означает целое число 0, 1 или 2), фенилсульфониламино группа, которая может иметь С1-С4 алкил или заместитель, -(CO)^b_qNR ^10bR^11b (где R^10b и R^11b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода, или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть замещена атомом галогена или С1-С4 алкильной группой; и q^b равно 0 или 1), или арильная группа или гетероарильная группа, которая может иметь заместитель).

12. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему, в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в 11, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где U^b и V^b представляют =C(D^b)- (где D^b имеет такое же значение, как указано выше) или атом азота.

13. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в 11 или 12, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где Z^b представляет одинарную связь.

14. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в любом из 11-13, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где, по крайней мере, один из Т^b, U^b , V^b, W^b, X^b и Y^b представляет атом азота.

15. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в любом из 11-14, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где А ^b представляет атом галогена, С1-С4 алкильную группу или алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена, циано группу, -(CO)^b_rNR^12bR ^13b (где R^12b и R^13b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; и r^b равно 0 или 1) или С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которая может иметь заместитель.

16. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в любом из 11-15, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где только один из Т^b, U^b , V^b, W^b, X^b и Y^b представляет атом азота.

17. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в любом из 11-16, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где только один из Т^b, W^b и Y^b представляет атом азота.

18. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из 5-17, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где интегрин представляет 2, 3, 5, 6, v, 1, 3, 4 или 5 интегрин.

19. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из 5-17, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где интегрин представляет 21, 31, 51, 61, v1, v3 или v5 интегрин.

20. 1) средству для лечения артериосклероза, псориаза, рака, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний, 2) антикоагулянту, 3) супрессору метастаза рака или 4) противоангиогенному средству на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина, которое содержит в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из 5-17, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат.

21. 1) средству для лечения артериосклероза, псориаза или остеопороза или 2) антикоагулянту на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина, которое содержит в качестве активного компонента, соединение сульфонамида, представленное в любом из 5-17, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат.

Настоящее изобретение предлагает способ профилактики, лечения или облегчения течения болезни, при которой эффективно ингибирование экспрессии интегрина, путем введения пациенту фармакологически эффективной дозы соединения, представленного любой из формул (I), (Ia) и (Ib), его фармакологически приемлемой соли или их гидрата.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение соединения, представленного любой из формул (I), (Ia) и (Ib), его фармакологически приемлемой соли или их гидрата для получения средства для профилактики, лечения или облегчения течения болезни, при которой эффективно ингибирование экспрессии интегрина.

В настоящем изобретении болезни, при которых эффективно ингибирование экспресии интегрина, включают артериосклероз, псориаз, рак, остеопороз, ретинальный ангиогенез, диабетическую ретинопатию и воспалительные заболевания.

Кроме того, в настоящем изобретении средство для профилактики, лечения или облегчения течения болезни, при которой эффективно ингибирование экспрессии интегрина, включает средство для лечения артериосклероза, псориаза, рака, остеопороза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний, антикоагулянт, супрессор метастаза рака и средство против ангиогенеза.

В дальнейшем настоящее изобретение будет рассмотрено более детально.

Для В и R С6-С10 арильное кольцо или 6-10-членное гетероарильное кольцо, которое может иметь заместитель и в котором часть циклической структуры может быть насыщенной, означает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, или 6-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома, по крайней мере, один атом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, и может иметь один или несколько заместителей в кольце и часть указанного кольца может быть насыщенной. Конкретные примеры их включают бензол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, нафталин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, индол, изоиндол, индолизин, индазол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, бензопиразол, бензотиазол, 4,5,6,7-тетрагидроиндол, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2,3-дигидробензофуран, индан, тетралон, индолин, изоиндолин, хроман и тетралин. Вышеупомянутое ароматическое кольцо может иметь от 1 до 3 заместителей. В случае когда присутствует несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителя могут включать аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей циклоалкильной группой, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, гидроксильную группу, нитро группу, меркапто группу, циано группу, низшую алкилтио группу, группу галогена, группу, представленную формулой -а^a-b^a (где а ^a означает одинарную связь, -(CH₂)^a _k-, -O-(CH₂)^a_k-, -S-(CH₂)^a_k- или -N(R^3a )-(CH₂)^a_k-(где k^a означает целое число от 1 до 5; и R^3a означает атом водорода или низшую алкильную группу); и b^a означает -СН₂-d^a (где d^a означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкилтио группу, циано группу или низшую алкокси группу)), группу, представленную формулой -а ^a-е^a-f^a (где а^a имеет такое же значение, как указано выше; е^a означает -S(O)- или -S(O)₂-; и f^a означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алкокси группой, низшую алкильную группу, трифторметильную группу, -(СН₂)^a_m-b^a или -N(R ^4a)-(CH₂)^a_m-b ^a (где b^a имеет такое же значение, как указано выше; R^4a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и m^a означает целое число от 1 до 5)), группу, представленную формулой -a^a-q^a-h^a (где а^a имеет такое же значение, как указано выше; g^a означает -С(О)- или -С(S)-; и h^a означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, -(СH₂)^a_n-b^a или -N(R^5a)-(СН₂)^a_n -b^a (где b^a имеет такое же значение, как указано выше; R^5a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и n^a означает целое число от 1 до 5)), группу, представленную формулой -a^a-N(R^6a )-g^a-i^a (где а^a и g ^a имеют такие же значения, как указано выше; R^6a означает атом водорода или низшую алкильную группу; i^a означает атом водорода, низшую алкокси группу или f^a (f^a имеет такое же значение, как указано выше)), группу, представленную формулой -а^a-N(R^7a )-е^a-f^a (где а^a, е^a и f^a имеют такие же значения, как указано выше; R ^7a означает атом водорода или низшую алкильную группу), формулу -(СН₂)^a_p-j^a -(СН₂)^a_q-b^a (где j^a означает атом кислорода или атом серы; b^a имеет такое же значение, как указано выше; и р^a и q^a являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает целое число от 1 до 5), формулу -(СH₂ )^a_u-Аr^a (где Аr^a означает фенильную группу или гетероарильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкокси группой или атомом галогена; и u^a означает 0 или целое число от 1 до 5), формулу -CONH-(CH₂)^a _u-Ar^a (где Аr^a и u^a имеют такие же значения, как указано выше) или группу, представленную формулой -SO₂-(CH₂)^a_u -Ar^a (где Ar^a и u^a имеют такие же значения, как указано выше).

Соединения, представленные формулой (I), в которой R представляет индол, хинолин или изохинолин, являются предпочтительными.

В формуле (I^a), "моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель", представленное кольцом А^a, представляет ароматический углеводород или ароматический гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один атом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, на кольце которого могут находиться от 1 до 3 заместителей. Примеры основных ароматических колец, представляющих кольцо А^a, включают пиррол, пиразол, имидазол, тиофен, фуран, тиазол, оксазол, бензол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, нафталин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, индол, изоиндол, индолизин, индаэол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, бензопиразол и бензотиазол. Вышеупомянутое ароматическое кольцо может иметь от 1 до 3 заместителей. Когда присутствует несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей могут включать аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей циклоалкильной группой, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, гидроксильную группу, нитро группу, меркапто группу, циано группу, низшую алкилтио группу, группу галогена, группу, представленную формулой -а ^a-b^a (где а^a означает одинарную связь, -(CH₂)^a_k-, -O-(CH₂ )^a_k-, -S-(CH₂)^a _k- или -N(R^3a)-(CH₂)^a _k-; k^a означает целое число от 1 до 5; R ^3a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и b^a представляет -СH₂-d^a (где d^a означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкилтио группу, циано группу или низшую алкокси группу)), группу, представленную формулой -а^a-е^a-f ^a (где а^a имеет такое же значение, как указано выше; е^a означает -S(O)- или -S(O)₂ -; f^a означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алкокси группой, низшую алкильную группу, трифторметильную группу, -(СН₂)^a _m-b^a или -N(R^4a)-(СH₂ )^a_m-b^a (где b^a имеет такое же значение, как указано выше; R^4a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и m^a означает целое число от 1 до 5)), группу, представленную формулой -а ^a-g^a-h^a (где а^a имеет такое же значение, как указано выше; g^a означает -С(О)- или -C(S)-; h^a означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, -(СН₂ )^a_n-b^a или -N(R^5a )-(СH₂)^a_n-b^a (где b^a имеет такое же значение, как указано выше; R ^5a обозначает атом водорода или низшую алкильную группу; и n^a означает целое число от 1 до 5)), группу, представленную формулой -a^a-N(R^6a)-g^a-i ^a (где а^a и g^a имеют такие же значения, как указано выше; R^6a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и i^a означает атом водорода, низшую алкокси группу или f^a (f^a имеет такое же значение, как указано выше)), группу, представленную формулой -a^a-N(R^7a)-е^a-f^a (где а^a, е^a и f^a имеют такие же значения, как указано выше; и R^7a означает атом водорода или низшую алкильную группу), формулу -(CH₂ )^a_p-j^a-(CH₂) ^a_q-b^a (где j^a означает атом кислорода или атом серы; b^a имеет такое же значение, как указано выше; и р^a и q^a являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает целое число от 1 до 5), формулу -(СН₂)^a_u-Ar ^a (где Аr^a означает фенильную группу или гетероарильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкокси группой или атомом галогена; u^a означает 0 или целое число от 1 до 5), формулу -СОNН-(СH ₂)^a_u-Аr^a (где Аr^a и u^a имеют такие же значения, как указано выше) или группу, представленную формулой -SO₂-(СH₂ )^a_u-Аr^a (где Аr^a и u^a имеют такие же значения, как указано выше).

В вышеупомянутых примерах заместителя, когда аминогруппа замещена двумя алкильными группами, эти алкильные группы могут быть связаны вместе с образованием 5-6-членного кольца. Кроме того, в том случае, когда кольцо А^a представляет азотсодержащий гетероцикл, имеющий гидроксильную группу или меркапто группу, кольцо А^a может иметь вышеуказанные заместители в виде оксо группы или тио группы вследствие возможности образования резонансных структур.

"6-членный циклический ненасыщенный углеводород или ненасыщенный шестичленный гетероцикл, который содержит один атом азота в качестве гетероатома, который может иметь заместитель", представленный кольцом В^a , представляет бензол или пиридин, часть которого может быть гидрирована и может иметь один или два заместителя в кольце. В том случае когда присутствуют два заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

"Пятичленный гетероцикл, который может иметь заместитель и содержит один или два атома азота", представленный кольцом С^a, представляет пиррол, пиразол или имидазол, часть которого может быть гидрирована и может иметь один или два заместителя в кольце. В том случае когда присутствуют два заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Примеры заместителей, которые могут иметь кольцо В^a и кольцо C^a , могут включать группу галогена, циано группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, гидроксильную группу, оксо группу, группу формулы -С(О)-r^a (где r^a означает атом водорода, аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу или гидроксильную группу), аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, и трифторметильную группу.

Примеры низшей алкильной группы в определении заместителя, который могут иметь R^1a, R^2a, и кольца А^a, В^a и С^a в вышеупомянутой формуле (I ^a), означают прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную (амильную группу), изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу и 1-этил-2-метилпропильную. В качестве предпочтительных групп среди вышеуказанных групп могут быть предложены метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа и изобутильная группа. Среди этих предпочтительных групп наиболее предпочтительны метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и изопропильная группа.

Примеры низшей циклоалкильной группы в определении заместителя, который может иметь кольцо Аа, включают циклопропильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

Низшая алкокси группа в определении заместителя, который могут иметь кольцо А^a, кольцо В^a и кольцо С ^a, означает низшие алкокси группы, полученные из вышеупомянутых низших алкильных групп, такие как метокси группа, этокси группа, н-пропокси группа, изопропокси группа, н-бутокси группа, изобутокси группа и трет-бутокси группа. Среди вышеперечисленных групп, метокси группа и этокси группа могут быть представлены в качестве наиболее предпочтительных пример