Производные галантамина, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения

Производные галантамина, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным галантамина общей формулы I:

где R₁-R₅, G₁-G₃ и W имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также изобретение относится к способу получения этих соединений, лекарственному средству на их основе и способу его получения. Соединения формулы I и лекарственное средство на их основе обладают ингибирующим действием в отношении холинэстеразы и предназначены для лечения различных заболеваний. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценным биологически активным действием. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к новым замещенным производным бензофурана, способу их получения, их солям, а также к применению для

a) лечения болезни Альцгеймера,

b) лечения болезни Паркинсона,

c) лечения болезни Хангтингтона (хореи),

d) лечения рассеянного склероза,

e) лечения бокового амиотрофического склероза,

f) лечения эпилепсии,

g) лечения последствий острых приступов,

h) лечения последствий черепно-мозговых травм,

i) лечения и профилактики последствий диффузного кислородного и пищевого дефицита в головном мозге, которые наблюдаются после гипоксии, аноксии, асфиксии, остановки сердца, отравлений, а также при осложнениях при тяжелых родах у грудничков или при наркозе,

j) в частности, также профилактического лечения апоптозной дегенерации в нейронах, которая наступает при местной радио- и химиотерапии опухолей мозга, и

k) лечения бактериального менингита,

l) лечения заболеваний с апоптозным компонентом, особенно в случае амилоидно-ассоциированной дегенерации клеток,

m) лечения сахарного диабета, в частности, если заболевание протекает с амилоидной дегенерацией островкового аппарата поджелудочной железы.

Новые производные и аналоги галантамина согласно изобретению повышают силу мускулатуры и выносливость пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Новые соединения представляют собой соединения общей формулы I

где заместители имеют следующие значения:

R ₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и означают:

a) водород, F, Cl, Br, J, CN, NC, ОН, SH, NO ₂, SО₃Н, РО₃Н, NH₂, СF ₃, OSO₂(СН₂)_nСF ₃, где n равен 0, 1 или 2, OSO_z-арил, -винил или -этинил;

b) низшую (C₁-C₆), в случае необходимости разветвленную, в случае необходимости замещенную (ар)алкил-, (ар)алкоксигруппу, циклоалкил- или циклоалкоксигруппу;

c) аминогруппу, которая в случае необходимости замещена одной или двумя одинаковыми или различными низшими (C₁ -С₆)-группами, в случае необходимости разветвленными, в случае необходимости замещенными (ар)алкил- или (ар)алкилкарбонил- или (ар)алкоксикарбонильными группами, или аминогруппу, в которой циклический заместитель представлен в виде во всяком случае замещенного пирролидин-, пиперидин-, морфолин-, тиоморфолин-, пиперазин-, гомопиперазинового остатка;

d) COOH, СОО(ар)алкил, СО-амино, со значениями аминогруппы как описано выше под п. с), или СНОН(ар)алкильную группу;

e) -(СН₂)_nХ (где Х=Br, Cl, F или J), -(СН₂)_nОН, -(СН₂) _nСНО, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂ )_nCN, -(CH₂)_nNC-, -(СН₂ )_nСОалкильную, - (СН₂)_n СОарильную группу, где n равно 1-4;

f) - (СН₂ )_nвинильную, (СН₂)_nэтинильную группу или (СН₂)_nциклоалкильную группу, где n означает 0, 1 или 2 и циклоалкил алифатическое кольцо с величиной цикла 3-7;

g) С₃-С₆ алкенильную группу (в случае необходимости замещенную Н, F, Br, Cl, CN, СO ₂алкилом, СОалкилом, СОарилом);

h) С₃ -С₆ алкинильную группу (в случае необходимости замещенную Н, F, Br, Cl, CN, СO₂алкилом, СОалкилом, СОарилом); или

i) R₁ и R₂ вместе означают -СН=СН-СН=СН-, -О(СН₂)_nО- (n = от 1 до 3), -СН=СН-А1 или -СН₂-СН₂-А1-, причем А1 может означать NH, О или S;

R₃ имеет те же значения, что и R₁, в частности, ОН и ОСН₃ и далее

R₂ и R₃ вместе означают –А₂(CH ₂)_nA₂-, где n равно от 1 до 3 и А₂ означает два одинаковых или различных остатка, выбранных из NH, О или S;

R₄ и R₅ либо

a) оба означают водород, либо

b) означают комбинацию водорода или (ар)алкильной, (ар)алкенильной или (ар)алкинильной группы с

i) OR₆, где R₆ означает водород, низшую (C₁-С₁₀) группу, в случае необходимости разветвленную или замещенную алкильную группу или циклоалкильную группу, С₃-С₁₀ замещенную силильную группу (например, триэтилсилил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или диметилфенилсилил), С₂-С₁₀ -алкокси-алкильную группу, например, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиметил, этоксиметил, (2-метоксипропил), этоксиэтил, феноксиметил или (1-феноксиэтил);

ii) O-CS-NHR₆ (тиоуретан), где R₆ имеет указанные выше значения;

iii) О-CO-NHR ₇ со следующими значениями:

iv) О-CO-HR₆, где R₆ имеет указанные выше значения, в частности, сложный эфир с заместителем аминокислот (оба энантиомера), как

v) NR₇R₇, где оба заместителя R ₇ являются одинаковыми или различными и означают водород, низшую (C₁-C₄)-группу, в случае необходимости разветвленную или циклическую алкильную группу или оба заместителя R₇ вместе означают -(СН₂)_n, где n равно от 3 до 5;

vi) NH-COR₆ (амид), где R₆ имеет указанные выше значения;

vii) S-R ₆, где R₆ означает водород или низшую (C ₁-С₁₀)-группу, в случае необходимости разветвленную, в случае необходимости замещенную (ар)алкильную группу и где R₆ имеет указанные выше значения;

viii) SO _nR₈, где n равно 0, 1 или 2, где R₈ означает (C₁-С₁₀)-группу, в случае необходимости разветвленную или циклическую, в случае необходимости замещенную (ар)алкильную группу.

Если R₄ означает водород, R₅ может быть ОН, CN, СО₂алкилом, CONR _aR_b, где R_a означает водород, низшую (C₁-C₆)-группу, в случае необходимости разветвленную, циклическую, во всяком случае замещенную алкильную группу и R_b означает водород, низшую (C₁ -C₆)-группу, в случае необходимости разветвленную или замещенную алкильную группу, или R_a+R_b вместе означают -(СН₂)_n-, где n равно от 2 до 6, или (CH₂)_nЕ(СН₂) _n-, где Е означает NH, N-алкил, О или S и n равно от 0 до 5, арил (фенил или нафтил), 6- -гетероцикл (как, например, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или их замещенные варианты) или имидазолинил, тиазолинил или оксазолинил.

Для случая, когда R₅ не является водородом, R₄ может также быть ОН.

R₄ и R₅ вместе могут означать карбонил (=О), гидразон (=N-NH-R₉, =N-NR₉R₁₀ или оксим (=N-OR₁₀), где R₉ означает водород, низшую (C₁-С₆)-группу, в случае необходимости разветвленную или циклическую, в случае необходимости замещенную (ар)алкил- или (ар)алкилкарбонил-, (ар)алкилкарбонилоксигруппу или сульфокислотную группу, такую как тозил или мезил, и R ₁₀ означает водород, низшую (C₁-С₆ )-группу, в случае необходимости разветвленную или циклическую, в случае необходимости замещенную (ар)алкил- или (ар)алкилкарбонильную группу, сульфокислотную группу, такую как тозил- или мезильная группа.

R₄ и R₅ могут вместе означать заместители типа

где Y₁, Y₂ являются одинаковыми или различными и означают О, S, NH или NR₉ (свободные валентности в каждом случае означают водород) или, в случае, если Y₁ означает NH, a Y₂ означает N-R ₉, R₄ и R₅ могут быть связаны через -(СН₂)_n- (n=2, 3 или 4).

G₁ : -(CH₂)_x-, где х равен 1 или 2;

G₂: -(CH₂)_y-, где y равен от 0 до 2;

G₃: -(CH₂)_z-, где z равен от 0 до 3, карбонил или тиокарбонил; причем x+y+z вместе равны по меньшей мере 2 и самое большее 4 или G₃ означает -СН(ОН)- или -С(ОН)=.

G₁ и G₂ вместе или отдельно могут также означать:

-C(R ₁₁R₁₂)-, где R₁₁ и R₁₂ означают водород, ОН, низшую, в случае необходимости разветвленную или циклическую, в случае необходимости замещенную (ар)алкил-, арил-, (ар)алкилокси- или арилоксигруппу или вместе алкилспирогруппу (С₃-С₇-спироцикл)

или G₁ и G₂ вместе означают

где m равно от 1 до 7.

W может иметь следующие значения:

a) CR₁₃R₁₄, где R₁₃ означает водород и R₁₄ означает остаток -(CH₂) _nNR₇R₇ или -CO-NR₇R ₇ или –COOR₇, причем n может принимать значения от 0 до 2 и R₇ имеет значения, как указано выше, или R₇R₇ через -(СН₂)_n - (где n равно от 3 до 5) образует кольцо, причем заместители R₁₃ и R₁₄ могут быть обменены,

b) N-фенил (причем фенильный остаток в случае необходимости замещен фтором, бромом, хлором, (C₁-C₄)алкилом, СО₂алкилом, CN, CONH₂ или алкоксигруппой) или N-тиен-2 или 3-ил, или N-фур-2 или 3-ил или N-1,3,5-триазинил, причем триазиновый остаток далее может быть замещен Cl, OR ₆ или NR₇R₇ и R₆ и R ₇ имеют указанные выше значения;

c) одного из следующих заместителей

где J означает отсутствие связи или -(CH₂) _n- с n=0-3, карбонил, тиокарбонил, О, S, -SO- или SO ₂, R₆ имеет указанные выше значения и далее Q определен как - (CH₂)_n-M^*-(CH ₂)_m, причем n=0-4 и m=0-4 и М^* представляет алкинил, алкенил, дизамещенный фенил, дизамещенный тиофен, дизамещенный фуран, дизамещенный пиразин, дизамещенный пиридазин, пептидное промежуточное звено L или гетероциклическое промежуточное звено HS; причем данные значения промежуточных звеньев представлены далее в виде следующих формул

-(CH ₂)_n-

или

P=CH или N

T=CH или N

X=NR₆, О или S

Z=CH или N

в которых R₁₅ означает боковые цепи D-, L-, D,L-аминокислот или природных аминокислот и для случая, если n>1, R₁₅ в отдельных остатках означает одинаковые или различные боковые цепи D-, L-, D,L-аминокислот или природных аминокислот; причем данные формулы представлены таким образом, что атом N наряду с Q каждый раз связан с G2 и G3 формулы I;

d) W может быть также через промежуточное звено Q связан с трициклическим заместителем (Тr), причем трициклический заместитель соответствует следующим формулам

и эти формулы следует понимать таким образом, что каждый атом N наряду с Q связан с G2 и G3 формулы I и Q и Z имеют значения, приведенные под с).

Трициклические заместители (Тr) означают трициклическую кольцевую систему по меньшей мере с одним гетероциклическим кольцом в качестве циклического компонента и место присоединения к атому углерода конденсированного с ним бензольного кольца; причем Тr в случае необходимости по меньшей мере является монозамещенным; где кольцо А означает в случае необходимости замещенное бензольное кольцо и одно из колец В и С означает в случае необходимости замещенное гетероциклическое кольцо, а другое является замещенным 4-14-членным-, предпочтительно 5-7-членным циклом, который может содержать в кольце один или более гетероатомов. Бензольное кольцо в случае необходимости дополнительно замещено по меньшей мере одним заместителем, причем этими заместителями могут быть галогены, такие как фтор и хлор, галогено-С₁-С₃-алкильные группы, такие как трифторметил, C₁-С₃-алкильные группы, такие как метил, C₁-С₃-алкоксигруппы, такие как метоксигруппа, и гидроксигруппа, причем предпочтителен галоген, такой как фтор.

Замещенные в случае необходимости гетероциклические кольца В или С являются, например, 4 до 14-членными циклами, предпочтительно 5 до 7-членными циклами. По меньшей мере один гетероатом гетероциклического кольца (возможно от 1 до 3 гетероатомов) могут быть азотом, кислородом, серой. В частности, кольца В или С являются пиридином, пиразином, пиримидином, имидазолом, фураном, тиофеном, пирролидином, пиперидином, гексаметиленимином, тетрагидрофураном, пиперазином, морфолином и тиоморфолином, причем предпочтительны 5 до 7-членных неароматические циклы, которые могут содержать один или два одинаковых или различных гетероатома.

Кольцо В или С может также быть неароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, такие как азот, кислород или сера, и неароматическим гетероциклическим кольцом с атомом азота и еще другим гетероатомом, которым может быть азот, кислород или сера.

"5 до 8-членные кольца В или С" являются гетероциклическими или алициклическими циклами, или углеродными циклами, которые по меньшей мере монозамещены.

Указанные 5 до 8-членные углеродные циклы могут быть бензольным кольцом или насыщенным или ненасыщенным кольцом, например, бензолом, циклопентаном, циклопентеном, циклогексаном, циклогексеном, циклогексадиеном, циклогептаном, циклогептеном или циклогептадиеном.

Если кольца В или С содержат по меньшей мере один гетероатом (например, 1-3 гетероатома, таких как азот, кислород, сера и т.д.), если кольцо В или С является гетероциклическим кольцом, оно может быть ароматическим или нет. Такими ароматическими гетероциклическими кольцами являются, например, пиридин, фуран, тиофен. Предпочтительными неароматическими гетероциклическими кольцами являются приведенные выше примеры колец В и С.

Соответственно этому трициклический заместитель Тr может быть конденсированным бензольным кольцом общей формулы

Примерами этого являются

карбазол,

1,2,3,4-4а,9а-гексагидрокарбазол,

9,10-дигидроакридин,

1,2,3,4-тетрагидроакридин,

10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин,

5,6,11,12-тетрагидродибенз[b,g]азепин,

6,11-дигидро-5Н-дибенз[b,е]азепин,

6,7-дигидро-5Н-дибенз[с,е]азепин,

5,6,11,12-тетрагидродибенз[b,f]азоцин,

дибензофуран,

9Н-ксантен,

10-11-дигидробенз[b,f]оксепин,

6,11-дигидробенз[b,е]оксепин,

6,7-дигидро-5Н-дибенз[b,g]оксацин,

дибензотиофен,

9Н-тиоксантен,

10,11-дигидpoдибeнзo[b,f]тиeпин,

6,11-дигидродибензо[b,е]тиепин,

6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,g]тиоцин,

10Н-фенотиазин,

10Н-феноксазин,

5,10-дигидрофеназин,

10,11-дибензо[b,f]-[1,4]тиазепин,

2,3,5,6,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[2,1-b][3]бензазепин,

1-O,11-дигидро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,

5,11-дигидродибенз[b,е][1,4]оксазепин,

5,11-дигидродибензо[b,f][1,4]диазепин,

10,11-дигидро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,

1,2,3,3а,8,8а-гексагидропирроло[2,3b]индол.

Трициклический заместитель Тr может быть конденсированным бензольным кольцом общей формулы

и означать, например:

1Н,3Н-нафт[1,8-cd][1,2]оксазин,

нафт[1,8-de]-l,3-оксазин,

нафт[1,8-dе]-1,2-оксазин,

1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd]индол,

2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-бензо[dе]хинолин,

4Н-пирроло[3,2,l-ij]хинолин,

1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,l-ij]хинолин,

5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин,

1H,5Н-бензо[ij]хинолизин,

2,3,6,7-тетрагидро-1Н,5Н-бензо[ij]хинолизин,

азепино[3,2,1-hi]индол,

1,2,4,5,6,7-гексагидроазепино[3,2,1-hi]индол,

lH-пиридо[3,2,1-jk][1]бензазепин,

5,6,7,8-тетрагидро-1Н-пиридо[3,2,1-jk][1]бензазепин,

1,2,5,6,7,8-гексагидро-5Н-пиридо[3,2,1-jk][1]бензазепин,

2,3-дигидро-1H-бенз[dе]изохинолин,

1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидронафт[1,8-bс]азепин,

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиридо[3,2,1-jk][1]бензазепин.

Трициклический заместитель Тr может быть конденсированным бензольным кольцом общей формулы

Примерами этих соединений являются:

1,2,3,5,6,7-гексагидробензо[1,2-b:4,5b']дипиррол,

1,2,3,5,6,7-гексагидроциклопент[f]индол,

1,2,3,6,7,8-гексагидроциклопентан[е]индол или

2,3,4,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[f]хинолин.

Трициклический заместитель Тr может быть конденсированным бензольным кольцом общей формулы

Примерами этих соединений являются:

1,2,3,6,7,8-гексагидроциклопент[е]индол или

2,3,4,7,8,9-гексагидро-1H-циклопента[f]xинолин.

Другими примерами трициклических заместителей Тr являются конденсированные бензольные кольца следующих формул, причем места прикрепления к Q могут располагаться на месте любого атома водорода:

Дополнительно Тr может быть циклическим или бициклическим углеводородом, обозначенным следующими формулами:

Каждый заместитель Тr может быть дополнительно замещен одним или более заместителями R₁, причем значения заместителей R₁ соответствуют формуле I.

e) W далее может означать -NH-, -S-, -SO- или -SO₂-.

Изобретение относится далее к соединениям общей формулы II

где D означает NH, N-алкил, N-ацил, кислород или серу и где заместители с R₁ по R₅, с G₁ по G₃, а также W могут иметь значения, приведенные при общей формуле I.

Далее изобретение относится к соединениям общей формулы III

где X-R₁₆ означает заместитель, в котором Х является кислородом или серой, a R₁₆ водородом или низшей (C₁-С₁₀)-группой, возможно разветвленной или циклической, возможно замещенной (ар)алкильной группой, и где заместители R₁ по R₅, G₁ по G₃, а также W могут иметь значения, приведенные для общей формулы I.

Изобретение также распространяется на соединения общей формулы IV

где W представляет СН или N и R₁₈ и R₁₉ означают водород, алкил-, арил- или аралкил и в которой С-атомы, имеющие заместители R₁₈ и R₁₉, могут быть соединены друг с другом простой или двойной связью и заместители R₁ по R₅, а также G₁ по G₃, могут иметь значения, приведенные для общей формулы I.

Предпочтительно, если в соединении формулы IV заместитель W означает азот и/или заместитель G₁ -(CH₂)_x-, где х равен 1 или 2, и

G₂-(CH₂)_y-, где y равен 0 до 2; причем х+y вместе означают по меньшей мере 2 и самое большее 4.

Разделение оптических изомеров рац. норгалантамина:

Изобретение кроме того включает способ хирального разделения (6R)-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4аН[1]бензофуро[3а,3,2-ef][2]бензазепин-6-ола (норгалантамина) (4)

Разделение (+) и (-) изомеров осуществляли фракционной кристаллизацией таким образом, что

- раствор или суспензию смеси оптических изомеров в 3 до 50-кратном количестве;

- растворителя, такого как вода, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, ацетон или смеси указанных растворителей, предпочтительно метанола добавляют, помещают или смешивают;

- с эквимолярным количеством или избытком хиральной кислоты (незамещенной, одно- или многократно замещенной (+) или (-) винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, предпочтительно (+)-O,O-ди-п-толуоилвинной кислоты, которая растворима в одном из указанных выше растворителей;

- вносят для затравки раствор кристаллов, полученных из природного производного (-)галантамина и хиральной органической кислоты, такой как (+)-O,O-ди-п-толуоилвинная кислота, и

- выдерживают при -40 до +20° С, предпочтительно при 0° С 2-24 часа или дольше;

- образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат;

- затем смешивают с избытком NH₄OH и экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид, этилацетат, бутилацетат, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, петролейный эфир, ксилол, бензол, толуол или подобным растворителем и отгонкой растворителя выделяют соответствующий (-) норгалантамин

В данном способе производят упаривание маточного раствора, поглощение избытка NH₄OH, экстрагирование органическим растворителем (таким, как приведены выше) и упаривание фракции норгалантамина, из которых способом, аналогичным описанному выше, с хиральными органическими кислотами, такими как (-)-O,O-ди-п-толуоилвинная кислота, может быть получен (+)-норгалантамин

Полученные согласно изобретению продукты могут быть очищены подходящим способом, например, сублимацией, кристаллизацией или хроматографией.

Среди предлагаемых соединений, в особенности следует принять во внимание следующие соединения:

В последующем перечне означают "AchE": ацетилхолин эстеразу, "BchE": бутирилхолинэстеразу, "hr": человеческий вирус-рекомбинант, "mЕ": предварительное инкубирование фермента с ингибитором и "IC₅₀": концентрацию, при которой происходит 50%-ное ингибирование.

При определении ингибирующей активности соединений использовались 0,1 М фосфатный буфер с рН 8,0, субстрат в концентрации 0,075 М, 0,01 М DTNB и ферменты в количестве 5Е/мл. Исследовали мозг крысы, используя 20 мг ткани на 1 мл фосфатного буфера (рН 8,0; 0,1 М). Методы определения биологической активности описаны George L. Ellman и др., A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity, Biochem. Pharmacology, 1961, т.7, с.88-85 (см. табл. 1 в конце текста описания). В рамках изобретения среди прочих особый интерес представляет соединение (6R)-3-метокси-5,6,9,10,11,12-гексагидро-4а[H1]бензофуро[3а,3,2-ef][2]бензоазепин-6-ол (норгалантамин), а именно рацемический норгалантамин, (-)-норгалантамин и (+)-норгалантамин Как рацемический норгалантамин, так и его (+) и (-)-изомеры могут быть использованы в лекарственных средствах для лечения в начальной стадии заболеваний, названных под пунктами а) по m), в качестве активных веществ или в комбинации с другими активными веществами.

Предложенные соединения могут быть синтезированы способом и приемами, описанными для получения галантамина и производных галантамина, описанными в WO 96/12692 и WO 97/40049.

Дополнительно к вышеназванным вариантам синтеза некоторые из предложенных соединений могут быть получены с применением комбинаторной (или параллельной) технологии синтеза. При данном способе синтеза интересующий основной структурный элемент (или ядро молекулы) иммобилизуют на твердой фазе (например, стеклянных шариках, полимерных шариках или другом инертном носителе), которая облегчает отделение избыточных компонентов реакции от модифицированного основного элемента. Каждый раз вводимая твердая фаза зависит от способности заполнения, вводимых реагентов и растворителя реакции. В частности, принимают во внимание полимерные шарики, как, например, смола Меррифилда, смола Ванга или смола тента-гель (TentaGel (Rapp)-Harz).

Иммобилизацию основного структурного элемента осуществляют через функциональную группу, которая в подходящих условиях реакции на последней стадии синтеза может быть снова получена. Последняя стадия состоит в отщеплении целевого продукта от твердой фазы. Выбор линкерного структурного звена, которое закрепляет основную молекулу на твердой фазе, зависит от комбинации и/или последовательности реагентов и условий реакции, которые требуются для достижения максимальных выходов и/или чистоты. Сверх того с различными линкерами продукты могут быть отщеплены от одинаковых твердых фаз в различных условиях. Указанная технология позволяет осуществлять быстрый синтез, включая автоматизированные синтезы соединений согласно изобретению.

Относительно комбинаторных и/или параллельных синтезов имеется информация в приведенных ниже литературных источниках, в которых содержится общее описание способа:

1) Abelson, J.N., Combinatorial Chemistry, Academic Press, San Diego (1996).

2) Epton, R., Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis and Combinatorial Libraries, Mayflower Scientific Limited, Birmingham (1996).

3) Wilson, S.R. and Czarnik, A.W., Combinatorial Chemistry, Synthesis and Applications. John Wiley & Sons, Inc., New York (1997).

4) Gordon, E.M. and Kerwin, J.F.J., Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery. John Wiley & Sons, Inc., New York (1998).

5) Thompson, L.A., Ellman J.A. Chem. Rev. 96, 555 (1996).

6) Special issue on combinatorial chemistry, cf., Acс. Chem. Res., 29, 111 (1996).

7) Fruchtel, J.S.; Jung, G.Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 35, 17 (1996).

8) Cheng, S.; Comer, D.D.; Williams, J.P.; Myers, P.L.; Boger, D.L.J. Am. Chem. Soc., 118, 2567 (1996).

9) Для дополнительной информации в этой быстро развивающейся области смотри: A dynamic database of references in molecular diversity at http://www.5z.com.

10) Bayer E.; Angew Chem. Int. Ed.,30, 113-129 (1991).

11) Mayer, J.P.; Zhang, J.; Bjergarde, K.; Lentz, D.M.; Gaudino, J.J.; Tetrahedron Letters, 37, 8081 (1996).

12) заявка DE 19745628 Al.

В примере норгалантаминового элемента (G ₁=G₂=G₃ = метилен; W=CH-NH) или "гомогалантамина (G₁=G₂=G ₃ = метилен, W=CH-NH₂) связь между молекулой и твердой фазой может быть достигнута либо через углеродный центр (С-связывание), азотный центр (N-связывание), либо кислородный центр (О-связывание). Места присоединения зависят от типа желаемой структурной модификации. В приведенных ниже в качестве примеров схемах реакции отражены различные трансформации в различных основных структурных элементах, прикрепленных через линкер на различные твердые фазы.

Линкер = -X(CH₂)_nCO (X=CH₂ , СО, О, S, NH), -Х(СН₂)_nОСО (X=СН ₂, СО, О, S, NH), -ХС₆Н₄СН₂ - (X=СН₂, СО, О, S, NH), 2,3-дигидропиран, -X(CH ₂)_nSi (алкил)₂-,

О-линкерные трансформации элементов норгалантаминового типа и "гомогалантаминового" типа

Линкер = X(CH₂)_nCO (X=CH₂ , О, NH, SO_0-2), X(CH₂)_nCS (X=CH ₂, О, NH, SO_0-2), X(CH₂) _nJCO (X=CH₂, О, NH, SO_0-2, J=NH, O, S), ХС₆Н₄СН₂ (X=CH₂ , О, S),

N-линкерные трансформации элемента молекулы норгалантаминового типа

С-линкерные трансформации элемента норгалантаминового типа

С-линкерные трансформации "гомогалантаминового элемента".

Соединения согласно изобретению, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут быть использованы в качестве активных веществ, например, для лечения заболеваний с апоптозным компонентом.

Нейродегенеративные заболевания нервной системы человека относятся к таким синдромам, для которых в настоящее время отсутствуют или имеются только недостаточно специфические способы лечения. Под неврологическими заболеваниями указанного типа с хроническим течением в первую очередь имеют в виду следующие:

- первичная дегенеративная деменция (прежде всего болезнь Альцгеймера),

- церебральные и спинальные параличи (амиотропный латеральный склероз, рассеянный склероз),

- центрально обусловленные нарушения движения (болезни Паркинсона и Хандингтона)

и

- заболевания эпилептического типа.

Нейродегенерация играет, однако, также роль в непосредственных последствиях нейрологических острых приступов, среди которых в первую очередь должны быть названы следующие:

- ишемический приступ (закупорка обеспечивающей мозг артерии),

- геморрагический приступ (внутреннее кровоизлияние),

- черепно-мозговая травма и

- повреждения мозга после сердечной недостаточности или остановки дыхания (гипоксия/аноксия).

Соединения изобретения, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут служить активными веществами в лекарственных средствах для лечения нейродегенеративных процессов, причем направленных, в частности, преимущественно не для улучшения острой симптоматики, а для замедления и модифицирования связанных с ними процессов.

В рамках сахарного диабета типа II наблюдается возрастающая роль амилоидных фрагментов при дегенерации клеток продуцирующих инсулин клеток островков Лангерганса. Неконтролируемым потоком кальция дегенерация клеток может быть усилена.^1,2,3

Соединения согласно изобретению, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, могут быть введены в качестве активных веществ в лекарственные средства, например, для лечения дегенеративных заболеваний клеток островкового аппарата поджелудочной железы (как, например, сахарного диабета типа II).

Соединения изобретения используют в качестве активных веществ в лекарственных средствах, которые могут быть использованы в следующих случаях:

a) для лечения болезни Альцгеймера,

b) для лечения болезни Паркинсона,

c) для лечения болезни Хангтингтона (хореи),

d) для лечения рассеянного склероза,

e) для лечения бокового амиотрофического склероза,

f) для лечения эпилепсии,

g) для лечения последствий острых приступов,

h) для лечения последствий черепно-мозговых травм,

i) для лечения и профилактики последствий диффузного кислородного и пищевого дефицита в головном мозге, которые наблюдаются после гипоксии, аноксии, асфиксии, остановки сердца, отравлений, а также при осложнениях при тяжелых родах у грудничков или при наркозе,

j) в частности, также для профилактического лечения апоптозной дегенерации в нейронах, которая наступает при местной радио- и химеотерапии опухолей мозга, и

k) для лечения бактериального менингита и

1) для лечения заболеваний с апоптозным компонентом, особенно в случае амилоидно-ассоциированной дегенерации клеток,

m) для лечения сахарного диабета, в частности, если заболевание протекает с амилоидной дегенерацией островкового аппарата поджелудочной железы.

Предложенные соединения или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, например, гидробромид, гидрохлорид, метилсульфат, йодметилат, тартрат, фумарат, оксалат и т.д. (см. таблицу 2) могут быть введены пациентам перорально, ректально или путем подкожных, внутримышечных, внутривенных или внутрикапсульных инъекций или инфузий или интрацеребровентрикулярно, например, через имплантированные резервуары (см. табл. 2).

Типичные дозировки при приеме указанных активных веществ зависят от природы используемого соединения и при внутривенном введении составляют от 0,01 до 2,0 мг в день и на килограмм веса тела в зависимости от физического состояния и медикаментозного лечения пациента.

Следующие специфические готовые препаративные формы могут иметь применение:

таблетки и капсулы, содержащие от 0,5 до 50 мг,

раствор для парентерального введения, содержащий от 0,1 до 30 мг активного вещества/мл,

жидкие готовые препаративные формы для перорального введения в концентрации от 0,1 до 15 мг/мл,

жидкие готовые препаративные формы для интрацеребровентрикулярного введения в концентрации от 1 до 5 мг активного веществ/мл.

Предложенные соединения могут также быть трансдермальной системой, из которой высвобождается от 0,1 до 10 мг/день.

Трансдермальная дозировочная система состоит из сборного слоя, который содержит от 0,1 до 30 мг активного вещества в виде свободного основания или соли во всяком случае вместе с ускорителем пенетрации, например, диметилсульфоксидом или карбоновой кислотой, например, октановой кислотой, и расположенного близко к коже полиакрилата, например, сополимера гексилакрилата, винилацетата и акриловой кислоты, вместе с мягчителем, например, изопропилмиристатом. В качестве покрытия служит непроницаемый для активного вещества внешний слой, например, покрытый металлом, силиконизированный полиэтиленовый пластырь толщиной, например, 0,35 мм. Для получения клеящего слоя служит, например, сополимер диметиламинометакрилата и метакрилата в органическом растворителе.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат в фармацевтически приемлемом вспомогательном веществе терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного предлагаемого согласно изобретению соединения.

Изобретение распространяется также на применение этих соединений для получения лекарственных средств и на способ получения таких соединений.

В частности, предложенные соединения, которые во многих случаях оказывают ингибирующее действие на холинэстеразы, применимы в качестве терапевтических и/или профилактических активных веществ для сенильной деменции, болезни Альцгеймера и т.д. Соединения, предлагаемые согласно изобретению, являются новыми тетрациклическими, конденсированными, гетероциклическими соединениями.

Дополнительно к терапевтическим и/или профилактическим свойствам предложенные соединения и композиции могут быть использованы при диагностике болезненных состояний названного типа.

Литература:

1) Kawahara, M.; Kuroda, Y.; Arispe, N.; Rojas, E.; Alzheimer's beta-amyloid, human islet amylin, and priori protein fragment evoke intracellular free calcium elevations by a common mechanism in a hypothalamic BnRH neuronal cell line." J Вiol Chem 2000 May 12; 275 (19): 14077-83.

2) Ma, Z.; Westermark, P.; Westermark, GT: Amyloid in human islets of Langerhans: immunologic evidence that islet amyloid polypeptide is modified in amyloidogenesis." Pancreas 2000 Aug; 21(2): 212-8.

3) Rhoades, E.: Agarwal, J.; Gafni, A.;