Комбинации агонист/антагонист опиоида

Комбинации агонист/антагонист опиоида

Реферат

 

Изобретение относится к пероральным лекарственным формам, включающим комбинацию перорально анальгетически эффективного количества опиоидного агониста и перорально активного опиоидного антагониста, где опиоидный антагонист включен в таком соотношении к опиоидному агонисту, чтобы получить комбинированный продукт, который анальгетически эффективен при пероральном введении, но вызывает отвращение у физически зависимого субъекта. Предпочтительно количество опиоидного антагониста, включенного в комбинированный продукт, вызывает по меньшей мере слабое отвращение у физически зависимых наркоманов (например, синдром отмены). 6 н. и 67 з.п. ф-лы, 11 ил., 3 табл.

Опиоиды, известные также как опиоидные агонисты, представляют собой группу лекарств, проявляющих опиумные или морфиноподобные свойства. Опиоиды применяются, главным образом, в качестве анальгетиков, но имеют также много других фармакологических воздействий, включающих сонливость, угнетение дыхания, перемены настроения и затемнение сознания без конечной потери сознания. Опиоиды действуют как агонисты, взаимодействуя со стереоспецифичными и насыщаемыми связывающими сайгами в мозгу и других тканях. Эндогенные опиоидноподобные пептиды присутствуют в особенности в областях центральной нервной системы, которые, как предполагается, связаны с ощущением боли, с движением, настроением и поведением, и с регуляцией нейроэндокринологических функций. Опиум содержит более двадцати различных алкалоидов. Морфин, кодеин и папаверин входят в эту группу.

К середине девятнадцатого века в медицинском мире начало распространяться применение чистых алкалоидов, таких как морфин, вместо препаратов опиума-сырца. Парентеральное применение морфина привело к более широкому распространению непреодолимого влечения к использованию наркотиков. Проблема болезненного привыкания к опиоидам стимулировала поиск сильных анальгетиков, которые не были бы потенциально способны вызывать привыкание. К 1967 году исследователи пришли к заключению, что сложное взаимодействие между морфиноподобными лекарствами, антагонистами и тем, что было позднее названо "смешанным агонистом-антагонистом" может быть лучше объяснено при постулировании существования более чем одного типа рецептора для опиоидов и родственных лекарств. С появлением новых полностью синтетических объектов с морфиноподобным действием термин "опиоид" был в целом сохранен как родовое название всех экзогенных веществ, которые связываются стереоспецифично с любым из нескольких подвидов опиоидных рецепторов и производят агонистические действия.

Потенциальное развитие привыкания и физической зависимости при повторном применении опиоидов является характерной отличительной особенностью всех опиоидных лекарств, и возможность развития психологической зависимости (т.е. привыкания к наркотическим средствам) является одним из главных опасений при применении лечения болей опиоидами, даже если ятрогенная наркомания является редкой. Другим главным опасением, связанным с применением опиоидов, является передача этих лекарств от пациента с болями другому (не пациенту) для рекреационных целей, т.е. наркоману.

Все возможные злоупотребления опиоидом не определяются каким-либо одним фактором. Вместо этого имеется сочетание факторов, включающих способность лекарства порождать род физической зависимости, при которой синдром отмены лекарства вызывает сильные страдания, приводящие к поиску лекарства; способность подавлять симптомы синдрома отмены, вызванные отменой других лекарств; степенью, в которой он вызывает эйфорию, подобную той, которая вызывается морфином и другими опиоидами; картинами отравлений, которые наступают, когда дозировка лекарства превышает нормальный терапевтический интервал; физические характеристики лекарства, такие как растворимость в воде. Такие физические характеристики могут определить, возможно ли, что лекарство окажется вредным при парентеральном введении.

В Соединенных Штатах борьба с наркоманами включает попытки контролировать доступность лекарства установлением ограничений на применение опиоидов при лечении болей у пользователей с непреодолимым влечением к препарату. На практике врач часто оказывается перед выбором введения сильных опиоидных аналгезирующих даже людям, которые кажутся предрасположенными к развитию психологической зависимости, т.е. к привыканию к таким лекарствам. В свете этой проблемы было рекомендовано, что такие пациенты не должны получать опиоид, если будет достаточно другого лекарства без потенциального вреда; и, кроме того, таким пациентам не должно разрешаться самолечение парентеральным введением таких лекарств и должна выдаваться за раз только порция лекарства на несколько дней.

Было выделено по меньшей мере три основных схемы использования опиоидов и зависимости от опиоидов. Первая охватывает личности, у которых применение лекарства начинается в рамках медицинского лечения и которые получают свои начальные поставки, например от врача. Другая схема начинается с пробного или "рекреационного" применения препарата и переходит в более интенсивное применение. Третья схема охватывает пользователей, которые начинают тем или иным из предшествующих путей, но позднее переходят к пероральным опиоидам, таким как метадон, получаемых через программы организованного лечения наркомании.

Привыкание означает потребность увеличивать дозу опиоида в течение времени для того, чтобы достигать прежнего уровня аналгезии или эйфории, или наблюдение того, что повторяющееся введение прежней дозы вызывает снижение аналгезии, эйфории или других опиоидных эффектов. Было найдено, что значительная степень привыкания развивается по отношению к угнетающим дыхание, аналгезирующим, седативным, рвотным и эйфоригенным эффектам опиоидов. Однако скорость, с которой такое привыкание может развиваться у наркомана или у пациента, нуждающегося в аналгезии, зависит от схемы применения. Если опиоид используется часто, может быть необходимо увеличить дозу. Привыкание не развивается одинаково или с одной и той же скоростью для всех эффектов опиоидов, и даже у пользователей, которые высоко толерантны к эффектам угнетения дыхания, продолжают проявляться рвота и запор. Привыкание к опиоидам в значительной степени исчезает, когда завершается синдром отмены лекарства.

Физическая зависимость может развиться при повторяющихся приемах или при длительном применении опиоидов. Физическая зависимость постепенно проявляется после прекращения применения опиоида или резко проявляется (например, в течение 20 минут) после введения антагониста наркотика (называемого "резкий выход"). В зависимости от лекарства, к которому установлена зависимость, и от продолжительности применения и дозы симптомы отмены лекарства варьируются по их числу и виду, продолжительности и силе. Наиболее распространенные симптомы синдрома отмены лекарства включают потерю аппетита, потерю веса, расширение зрачков, ознобы, перемежающиеся с избыточным потовыделением, желудочные судороги, тошноту, рвоту, мышечные спазмы, повышенную раздражительность, слезотечение, ринит, гусиную кожу и учащенное сердцебиение. Синдром абстиненции обычно начинает развиваться спустя 24-48 часов после введения последней дозы, достигает своей максимальной интенсивности примерно на третий день и может не начать понижаться до третьей недели.

Психологическая зависимость (т.е. привыкание) от опиоидов характеризуется поведением поиска лекарства, направленным на достижение эйфории и уход от, например, психосоциоэкономического давления. Наркоман будет продолжать применять опиоиды для немедицинских целей и перед лицом саморазрушения.

Фармакологически, опиоидные антагонисты обычно блокируют или меняют на обратное все эффекты опиоидных агонистов. Одним использованием опиоидных антагонистов является применение раз в день налтрексона для того, чтобы блокировать эйфорические эффекты, которые могут быть в противном случае получены при введении опиоидов наркоманам. Малые дозы опиоидных антагонистов использовались для определения того, являются ли люди физически зависимыми от опиоидов. Более часто опиоидные антагонисты использовались для того, чтобы реверсировать эффекты опиоидов у людей, которые были передозированы препаратами опиоидного агониста.

Ранее предпринимались попытки бороться с возможными злоупотреблениями, связанными с опиоидными анальгетиками. Обычно конкретная доза опиоидного анальгетика является более сильной, когда она вводится парентерально, по сравнению с такой же дозой при пероральном введении. Поэтому один распространенный способ злоупотребления пероральными медикаментами включает экстракцию опиоида из лекарственной формы и последующую инъекцию опиоида (с использованием любого подходящего устройства для инъекций) для того, чтобы получить "кайф". Поэтому попытки прекратить злоупотребление обычно были направлены на включение в пероральную лекарственную форму опиоидного антагониста, который не активен при пероральном введении, но который должен существенно блокировать анальгетические эффекты опиоида при попытке растворить опиоид и ввести его парентерально.

Например, сочетание пентазоцина и налоксона было применено в таблетках, доступных в Соединенных Штатах в продаже под названием Talwin®Nx от Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx содержит пентазоцин гидрохлорид, эквивалентный 50 мг основания и налоксон гидрохлорид, эквивалентный 0,5 мг основания. Таlwin®Nx показан для облегчения или ослабления острой боли. Количество налоксона, присутствующего в комбинации, не оказывает действия при пероральном приеме и не должно накладываться на фармакологическое действие пентазоцина. Однако это количество налоксона, введенное инъекцией, оказывает полное антагонистическое действие на наркотические анальгетики. Таким образом, введение налоксона предназначено для того, чтобы предотвратить такую форму неправильного использования перорального пентазоцина, которая имеет место при растворении лекарственной формы и инъекции. Поэтому эта дозировка предоставляет меньше возможностей для неправильного парентерального применения, чем предшествующие пероральные формы пентазоцина. Однако она все еще является объектом неправильного применения пациентом и злоупотребления при пероральном введении, например при приеме пациентом нескольких доз сразу.

Sunshine, et al. в "Analgesic Efficacy of Pentazocine versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration" Clin. J. Pain, 1988; 4: 35-40 сообщает о влиянии добавки 0,5 мг налоксона на анальгетическую эффективность 50 мг пентазоцина. Было найдено, что комбинация является существенно менее эффективной, чем пентазоцин, по суммарной разнице интенсивности боли (СРИБ) и по облегчению и разнице интенсивности боли (РИБ) на четвертом часе. Для пациентов с умеренным исходным уровнем боли комбинация давала существенно меньшее облегчение боли, чем пентазоцин по СРИБ и по облегчению и РИБ на часах 3 и 4. У пациентов с сильным исходным уровнем боли не было обнаружено существенного различия между пентазоцином и комбинацией пентазоцин плюс налоксон.

Wang, et al. в "Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics", J. Clin. Pharmacol., 1981; 21:162-8 изучал комбинацию 0,25 мг налоксона и Percodan® (состоящего из 4,5 мг оксикодон НСl, 0,28 мг оксикодон терефталата, 224 мг аспирина, 160 мг фенацетина и 32 мг кофеина) в сравнении с одним Percodan® и плацебо при раздельном исследовании пациентов с хроническими болями. Комбинация имела в среднем меньшее число баллов, чем один Percodan® по большинству из часовых параметров аналгезии в последние часы опыта. Однако по итоговым переменным комбинация не показала существенного отличия ни от плацебо, ни от Percodan®.

Фиксированная комбинация бупренорфина и налоксона была введена в 1991 в Новой Зеландии (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) для лечения болей.

Терапия фиксированной комбинацией, включающей тилидин (50 мг) и налоксон (4 мг), применялась в Германии для лечения острой боли с 1978 года (Valoron®N, Goedecke). Основной причиной для сочетания этих лекарств является эффективное облегчение боли и предотвращение привязанности к тилидину путем индуцированных налоксоном антагонизмов у рецептора морфина.

Патент США 3773955 (Patcher, et al.) описывает эффективные пероральные анальгетические композиции, которые не вызывают аналгезии, эйфории или физической зависимости при парентеральном введении и тем самым предотвращают злоупотребление аналгезирующими веществами. Такие композиции содержали от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг налоксона на пероральную дозу анальгетика. Эта работа не касается перорального злоупотребления опиоидами.

Патент США 3493657 (Lewenstein, et al.) описывает композиции, включающие налоксон и морфин или оксиморфон, где говорится, что композиции обеспечивают сильный аналгезирущий эффект без возникновения нежелательных побочных эффектов, таких как галлюцинации.

Патент США 4457933 (Gordon, et al.) описывает способ снижения и перорального, и парентерального потенциального вреда сильных аналгезирующих агентов, таких как оксикодон, пропоксифен и пентазоцин, путем сочетания аналгезирующей дозы опиоида с налоксоном в специфическом относительно узком соотношении. Предпочтительны композиции оксикодон-налоксон, имеющие соотношение 2,5-5:1 по весу, и композиции пентазоцин-налоксон, имеющие соотношение 16-50:1 по весу. Указано, что доза налоксона, которая должна комбинироваться с опиоидом, существенно устраняет возможность или перорального, или парентерального злоупотребления опиоидом без существенного снижения их пероральной аналгезирующей активности.

Патент США 4582835 (Lewis) описывает способ лечения боли путем введения подъязычно эффективной дозы бупренорфина с налоксоном. Lewis описывает соотношения дозировки налоксона к бупренорфину от 1:3 до 1:1 для парентерального введения и от 1:2 до 2:1 для подъязычного введения.

На практике все более убеждались в том, что пероральными опиоидными композициями злоупотребляют не только при парентеральном введении, но также при пероральном введении, когда пациент или наркоман вводит себе перорально больше предписываемой пероральной дозы в течение одного интервала дозировки. Поэтому существует потребность в разработке рецептуры для лечения боли, которая вводится перорально и которая обеспечивает более низкую возможность перорального злоупотребления.

Насколько известно заявителям, соотношение опиоидного агониста к опиоидному антагонисту, которое должно быть анальгетически эффективным при пероральном введении комбинации, но которое вызывает отвращение у физически зависимого субъекта, на сегодня не определено.

Цели и краткое описание изобретения

Цель настоящего изобретения - предложить пероральную лекарственную форму опиоидного анальгетика, которая предоставляет меньшую возможность злоупотребления при пероральном введении, чем ранее доступные в продаже лекарственные формы.

Другой целью настоящего изобретения является пероральная лекарственная форма опиоидного анальгетика и способ, который обеспечивает терапевтическую аналгезию и который также обеспечивает негативный, "отвращающий" опыт, когда большое количество опиоида, например примерно в 2-3 раза больше обычно прописываемой дозы, принимается или вводится физически зависимому субъекту.

Другой целью изобретения является пероральная лекарственная форма опиоидного анальгетика и способ, который обеспечивает терапевтическую аналгезию таким образом, который не настолько позитивен, чтобы побудить независимого физически субъекта принимать больше обычно предписываемой дозы, например примерно в 2-3 раза больше обычно предписываемой дозы опиоида, по сравнению с таким же количеством опиоида без антагониста.

Другой целью изобретения является разработка способа лечения болей у больных людей пероральной лекарственной формой опиоидного анальгетика, снижая в то же время возможное пероральное злоупотребление лекарственной формой.

Другой целью изобретения является способ получения такой пероральной лекарственной формы опиоидного анальгетика, которая имеет меньшую возможность перорального злоупотребления.

Вышеуказанные и другие цели достигаются в настоящем изобретении, которое основано, в частности, на неожиданном открытии того, что существует соотношение опиоидного антагониста к опиоидному агонисту (анальгетику), которое является анальгетически эффективным при введении комбинации перорально, но которое вызывает отвращение у физически зависимого субъекта. Насколько известно заявителям, такое даже не рассматривалось специалистами в данной области, например наркологами, анестезиологами и клиническими фармакологами. Является неожиданным, что один комбинированный продукт (комбинированный антагонист/агонист) может быть, по существу, терапевтическим для одной популяции (пациентов с болью), являясь в то же время неприемлемым (отвращающим) для другой популяции (например, физически зависимых субъектов) при введении в одинаковой дозе или в более высокой дозе, чем обычно прописываемая дозировка, например примерно в 2-3 раза обычно прописываемой дозы опиоида.

Настоящее изобретение направлено, в частности, на пероральную лекарственную форму, включающую перорально анальгетически эффективное количество опиоидного агониста и опиоидный антагонист в соотношении, которое сохраняет аналгезирующую эффективность опиоидного анальгетика, но которое может до некоторой степени уменьшить аналгезию, что определяется прямыми измерениями у пациентов или путем использования одного или нескольких заменяющих измерений опиоидной эффективности (аналгезии) у людей. Заменяющие измерения опиоидной эффективности (аналгезии) включают успокоение, скорость дыхания и/или размер зрачка (путем скиаметрии) и визуальную аналоговую шкалу ("ВАШ") для "наркотического эффекта". Такие заменяющие измерения двигались в направлении, которое показывает пониженный опиоидный эффект по сравнению с такой же дозой опиоида без сопутствующей дозы опиоидного антагониста.

В некоторых предпочтительных осуществлениях, где опиоидом является гидрокодон и антагонистом является налтрексон, пероральная лекарственная форма включает гидрокодон в виде его двутартратной соли и налтрексон в виде его хлористоводородной соли.

В некоторых предпочтительных осуществлениях, где опиоидом является гидрокодон и антагонистом является налтрексон, соотношение налтрексона к гидрокодону предпочтительно составляет примерно 0,03-0,27:1 по весу, и более предпочтительно примерно 0,05-0,20:1 по весу.

Настоящее изобретение направлено на способ предотвращения перорального злоупотребления субъектом опиоидной композицией для перорального введения, включающий приготовление пероральной лекарственной формы, которая включает анальгетически эффективное количество опиоидного агониста и опиоидный антагонист в соотношении, которое сохраняет аналгезирующую эффективность опиоидного анальгетика, но которое может до некоторой степени уменьшить аналгезию, что определяется прямыми измерениями у пациентов или путем использования одного или нескольких заменяющих измерений опиоидного эффекта у людей. Если пероральная лекарственная форма принимается физически зависимым субъектом в относительно большой дозе, например примерно в 2-3 раза превышающей обычно предписываемую дозу, такое применение вызывает отвращение у физически зависимого субъекта и предпочтительно является не настолько позитивно поощряющим, как опиоид (принятый один) для независимого физически субъекта.

Настоящее изобретение также направлено на способ лечения, включающий пероральное введение перорально аналгетически эффективного количества опиоидного агониста вместе с опиоидным антагонистом в соотношении, которое сохраняет аналгезирующую эффективность опиоидного анальгетика, но которое может до некоторой степени уменьшить аналгезию, что определяется прямыми измерениями у пациентов или путем использования одного или нескольких заменяющих измерений опиоидной эффективности (аналгезии) у людей.

Настоящее изобретение далее направлено частично на пероральные лекарственные формы, включающие комбинацию перорально анальгетически эффективного количества опиоидного агониста и перорально активного опиоидного антагониста, где опиоидный антагонист включен в количестве, которое (i) не вызывает снижение уровня аналгезии, производимого лекарственной формой при пероральном введении до нетерапевтического уровня, и (ii) обеспечивает по меньшей мере средненегативный, "отвращающий" опыт у физически зависимых субъектов (например, резкий синдром абстиненции), когда субъекты пытаются принять по меньшей мере в два раза больше обычно предписываемой дозы за прием (и часто в 2-3 раза больше такой дозы или более), по сравнению с сопоставимой дозой опиоида без присутствия опиоидного антагониста. Предпочтительно количество налтрексона, включенное в пероральную лекарственную форму намного менее позитивно поощрительно (т.е. менее "приятно") для независимого физически опиоидного наркомана, чем сравнимая пероральная лекарственная форма без включенного антагониста. Предпочтительно композиция обеспечивает аналгезию при пероральном введении.

Для целей настоящего изобретения выражение "которое может до некоторой степени уменьшить аналгезию, которая определяется прямыми измерениями у пациентов или путем использования одного или нескольких заменяющих измерений опиоидной аналгезирующей эффективности у людей" означает, что пациент с болью может или не может ощутимо заметить разницу между композицией, введенной по изобретению (т.е. комбинацию опиодного агониста/антагониста) и подобной композицией, которая включает такую же дозу опиоидного агониста без опиоидного антагониста, но будет получать аналгезирующий эффект от комбинации. Фармакодинамический эффект (аналгезия) от композиции, введенной в соответствии с изобретением, может быть описан посредством, например, баллов в анкете по аналгезии, проставленных пациентами во временном ряду после введения лекарственной формы. Суммарные оценки аналгезии включают суммарную разность интенсивности боли (СРИБ) и общее облегчение боли (ООБ).

В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения количество опиоидного антагониста, включенного в лекарственную форму, может вызвать клинически значимое понижение уровня аналгезии, произведенного лекарственной формой при пероральном введении, измеренного, например, заменяющими измерениями, такими как "визуальная аналоговая шкала" ("ВАШ") для "наркотического эффекта". В других осуществлениях количество опиоидного антагониста, включенного в пероральную лекарственную форму, может вызвать заметное понижение уровня аналгезии, произведенного лекарственной формой при пероральном введении, но не понижает уровень аналгезии, обеспечивающий субтерапевтический уровень.

Предпочтительно количество антагониста, включенного в пероральную лекарственную форму, является менее позитивно усиливающим (т.е. менее "приятным") для нефизически зависимого субъекта, чем сравнимая пероральная лекарственная форма без включенного антагониста.

Настоящее изобретение направлено также на способ приготовления пероральной лекарственной формы опиоидного анальгетика, предназначенной для лечения болей у пациентов-людей таким образом, чтобы свести к минимуму вероятность перорального злоупотребления лекарственной формой, объединяющий перорально анальгетически эффективное количество опиоидного агониста с опиоидным антагонистом в соотношении, которое поддерживает аналгезирующую эффективность опиоидного анальгетика, но которое может до некоторой степени уменьшить аналгезию, что определяется прямыми измерениями у пациентов или путем использования одного или нескольких заменяющих измерений аналгезии у людей. В некоторых воплощениях изобретения комбинация, когда ее вводят перорально, вызывает клинически значимое понижение уровня аналгезии, вызываемого лекарственной формой при пероральном введении (по сравнению с такой же дозой одного опиоида), и обеспечивает по меньшей мере средненегативный, "отвращающий" опыт у физически зависимых субъектов (например, резкий синдром абстиненции), когда субъект принимает больше обычно предписываемой или обычной дозы опиоида. Субъектом может быть, например, наркоман, который пытается достичь эйфории ("кайфа") путем приема более чем (например, по меньшей мере в 2-3 раза) обычно предписываемой дозы за один раз. Количество опиоидного антагониста, включенного в лекарственную форму, может вызвать или не вызвать заметное понижение уровня аналгезии, вызываемое лекарственной формой при пероральном введении, например, по измерениям фармакодинамических параметров, таких как "визуальная аналоговая шкала" (ВАШ) для "наркотического эффекта", но предпочтительно тем не менее позволяет лекарственной форме обеспечить эффективную аналгезию. В некоторых предпочтительных воплощениях способа доза опиоидного антагониста значительно влияет на замещающее измерение опиоидного аналгезирующего эффекта. В некоторых предпочтительных воплощениях количество антагониста, включенного в пероральную лекарственную форму, является менее позитивно усиливающим (например, менее "приятным") для нефизически зависимого субъекта, чем сравнимая пероральная лекарственная форма без включенного антагониста.

Пероральные фармацевтические композиции, содержащие комбинацию препаратов согласно изобретению, могут быть в форме таблеток, жидкостей, драже, лепешек, водных или масляных суспензий, в виде композиций, содержащих множество частиц, включающих диспергируемые порошки, гранулы, матричные сфероиды, или гранулы с инертным покрытием, эмульсии, твердые или мягкие капсулы или сиропы или эликсиры, микрочастицы (например, микрокапсулы, микросферы и т.п.), защечные таблетки и т.д. Лекарственные формы по настоящему изобретению могут включать любые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, известные специалистам. Кроме того, лекарственные формы могут обеспечивать немедленное высвобождение опиоидного агониста и опиоидного антагониста. В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения лекарственные формы обеспечивают замедленное высвобождение опиоидного агониста и поставляют часть или весь опиоидный антагонист (i) в форме немедленного высвобождения, (ii) в форме замедленного высвобождения, или (iii) в форме и немедленного и замедленного высвобождения. Такие воплощения изобретения могут дополнительно включать часть опиоидного агониста в форме немедленного высвобождения. Замедленное (пролонгированное) высвобождение может быть осуществлено в соответствии с композициями/способами производства, известными специалистам в области фармацевтических рецептур, например, путем включения носителя замедленного высвобождения в матрицу, содержащую опиоидный агонист и опиоидный антагонист, или нанесением покрытия замедленного высвобождения на матрицу, содержащую опиоидный агонист и опиоидный антагонист.

Изобретение может обеспечить получение более безопасного продукта (например, с меньшим угнетением дыхания), а также продукта с более низкой скоростью привыкания и развития физической зависимости.

В некоторых других предпочтительных воплощениях изобретения опиоид, включенный в лекарственную форму, представляет собой перорально активный опиоид, отличающийся от гидрокодона. Соотношение налтрексона, включенного в такие композиции, может быть легко определено простым расчетом, принимая во внимание известные эквианальгетические дозировки различных опиоидных анальгетиков по сравнению с гидрокодоном. Эквианальгетические дозировки различных опиоидных анальгетиков представлены ниже, а остальные известны специалистам, например, из Foley, К., "The Treatment of Cancer Pain", N. Eng1. J. Med., 1985; 313: 84-95, включенной поэтому в качестве ссылки. В других аспектах воплощения данного изобретения налтрексон заменен различными опиоидными антагонистами при использовании их эквиантагонистических доз.

В некоторых воплощениях в композицию включена комбинация двух опиоидных анальгетиков. В других воплощениях включены один или несколько опиоидных анальгетиков и дополнительно включено неопиоидное лекарство в дополнение к опиоидному антагонисту. Такие неопиоидные лекарственные средства должны предпочтительно обеспечивать дополнительную аналгезию и включают, например, аспирин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные лекарства ("NSAIDS"), антагонисты NMDA и ингибиторы циклооксигеназы-II (ингибиторы СОХ-II). В дополнительных воплощениях может быть включено неопиоидное лекарство, которое обеспечивает отличный от аналгезии желаемый эффект, например противокашлевые, отхаркивающие, противозастойные или антигистаминовые лекарственные средства и т.п.

Термин "парентерально" включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или способы инфузии.

Термин "эффективная аналгезия" определен для целей настоящего изобретения как удовлетворительное снижение или устранение боли при терпимом уровне побочных эффектов по определению пациента.

Термин "замедленное высвобождение" определен для целей настоящего изобретения как высвобождение лекарства (опиоидного анальгетика) из пероральной композиции с такой скоростью, что концентрации (уровни) в крови (например, в плазме) поддерживаются в терапевтическом интервале (выше минимальной эффективной аналгезирующей концентрации или "МЭОК"), но ниже уровней токсичности в течение периода времени, характерного для композиций дважды в день или один раз в день.

Термин "стабильное состояние" относится ко времени, когда скорость разложения лекарства является такой же, как скорость абсорбции этого лекарства в организме.

Для целей настоящего изобретения термин "опиоидный агонист" взаимозаменим с терминами "опиоид" или "опиоидный анальгетик" и должен включать основание опиоида, смеси агонисты/антагонисты, частичные агонисты, их фармацевтически приемлемые соли, их стереоизомеры, их простые и сложные эфиры и их смеси.

Краткое описание чертежей

Следующие чертежи поясняют изобретение и не предназначены для ограничения предмета изобретения в том виде, как он охвачен формулой изобретения.

Фигура 1 показывает антагонизм налтрексона индуцированному гидрокодоном "наркотическому эффекту" ВАШ (визуальной аналоговой шкалы) для примера 1;

Фигура 2 представляет антагонизм налтрексона индуцированному гидрокодоном сокращению зрачка для примера 1;

Фигура 3 представляет средний "наркотический эффект" в баллах ВАШ во времени для каждого из медикаментозных курсов примера 2;

Фигура 4 представляет средний "наркотический эффект" на диаметр зрачка во времени для каждого из медикаментозных курсов примера 2;

Фигуры 5 и 6 представляют средний максимальный "наркотический эффект" в баллах ВАШ (±95% ДИ) и средний минимальный диаметр зрачка (±95% ДИ) как функцию логарифма каждой из доз налтрексона примера 2;

Фигура 7А демонстрирует способность субъекта чувствовать эффект гидрокодона в присутствии изменяющихся количеств налтрексона в примере 3;

Фигуры 7В и 7С показывают субъективное благоприятное или неблагоприятное восприятие субъектом гидрокодона в присутствии изменяющихся количеств налтрексона в примере 3;

Фигура 8А показывает ощущение субъектом синдрома отмены эффекта гидрокодона в присутствии изменяющихся количеств налтрексона в примере 3;

Фигура 8В показывает субъективное ощущение нездоровья в присутствии изменяющихся количеств налтрексона в примере 3;

Фигура 9А показывает влияние гидрокодона на размер зрачка в присутствии меняющихся количеств налтрексона в примере 3;

Фигура 9В показывает видимую степень синдрома отмены от эффекта гидрокодона в присутствии изменяющихся количеств налтрексона в примере 3, с точки зрения наблюдателя;

Фигуры 10А-С представляют площади под кривыми, представленными на фигурах 7А-С, интегрированными за 6 часов периода наблюдения, как функцию дозы налтрексона и 95% доверительные интервалы для реакции на плацебо налтрексон (30 мг гидрокодона, 0 мг налтрексона);

Фигуры 11А-С представляют площади под кривыми, представленными на фигурах 8А-В и фигуре 9А, интегрированными за 6 часов периода наблюдения, как функцию дозы налтрексона и 95% доверительные интервалы для реакции на плацебо налтрексон (30 мг гидрокодона, 0 мг налтрексона).

Подробное описание изобретения

Было предположено, что существуют по меньшей мере три подвида опиоидных рецепторов, обозначенных мю, каппа и дельта. В этих рамках считают, что мю-рецептор участвует в продуцировании повышенной спинномозговой аналгезии, угнетенного дыхания, эйфории и физической зависимости. Считают, что каппа-рецептор участвует в индуцировании спинномозговой аналгезии, рвоты и успокоения. Активация гамма-рецептора вызывает дисфорию и галлюцинации, а также дыхательные и вазомоторные стимуляторные эффекты. Рецептор, отличный от мю-рецептора и обозначенный буквой гамма, был описан у мышей vas deferens, Lord, et al., Nature, 1977, 267, 495-99. Считают, что опиоидные агонисты оказывают свое агонистическое действие прежде всего на мю-рецептор и в меньшей степени на каппа-рецептор. Существует немного лекарств, которые, как считают, действуют как частичные агонисты на тот или иной тип рецептора. Такие лекарства проявляют предельный эффект. Такие лекарства включают налорфин, пропирам и бупренорфин. Другая группа лекарств действует как состязательные антагонисты на мю-рецептор и блокирует эффекты морфиноподобных препаратов путем проявления агонистического действия на каппа- и омега-рецепторы. Термин "агонист-антагонист" был выделен для того, чтобы описать такой механизм воздействия. Понятие антагонизма к воздействию опиоидов рассматривается как сложное.

При введении опиоидных агонистов-антагонистов и частичных агонистов было найдено, что привыкание развивается по отношению к агонистическому эффекту, но не к антагонистическому эффекту препаратов. Даже после продолжительного введения высоких доз прекращение приема налоксона не характеризуется сколько-нибудь значимым синдромом отмены, а синдром отмены налтрексона, другого относительно чистого опиоидного антагониста, вызывает очень слабые признаки и симптомы. Однако после продолжительного введения высоких доз резкое прекращение приема опиоидных агонистов-антагонистов налорфина или циклазоцина вызывает характерный синдром отмены, который одинаков для обоих лекарств.

Налоксон является опиоидным антагонистом, который почти не имеет агонистических эффектов. Подкожные дозы до 12 мг налоксона не дают видимых субъективных эффектов, а 24 мг налоксона вызывают только слабую сонливость. Малые дозы (0,4-0,8 мг) налоксона, введенные внутримышечно или внутривенно человеку предотвращают или резко обращают эффект морфиноподобного опиоидного агониста. Сообщалось, что один мг налоксона внутривенно полностью блокировал эффект 25 мг героина. Эффект налоксона наблюдается почти немедленно после внутривенного введения. Лекарство абсорбируется после перорального введения, но сообщалось, что оно быстро метаболизируется в неактивную форму при своем первом проходе через печень так, что, как сообщалось, оказывается сильным только на 1/15 его воздействия при парентеральном введении. Сообщалось, что пероральная доза в более чем 1 г почти полностью метаболизируется меньше чем за 24 часа.

Другие опиоидные антагонисты, например циклазоцин и налтрексон, оба имеют циклопропилметильные замещения азота, сохраняют больше своей эффективности при пероральном введении, и продолжительность их действия намного больше, достигая 24 часов после пероральных доз. Наиболее предпочтительным опиоидным антагонистом является налтрексон. О