Композиции матриксных протеинов для залечивания ран

Композиции матриксных протеинов для залечивания ран

Реферат

 

Предложено: новая композиция матриксных протеинов для лечения язв, пролежней, свищей, укусов, ран донорных участков и для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний кожи или слизистой оболочки, а также соответствующий способ лечения. Активным веществом композиций предложены белки-предшественники зубной эмали, представляющие собой амелогенины, неамелогенины, обогащенные пролином неамелогенины, амелины и тафтелины, их производные и смеси (перечень последовательностей аминокислот представлен). Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 3 с. и 27 з.п.ф-лы, 10 ил., 10 табл.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к использованию эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса в качестве терапевтического и/или профилактического агентов. Эти вещества являются активными ранозаживляющими, антибактериальными и/или противовоспалительными агентами.

Предпосылки изобретения

Протеины эмалевого матрикса, такие как те, которые присутствуют в эмалевом матриксе, чаще всего известны как предшественники эмали. Эмалевые протеины и производные эмалевого матрикса ранее были описаны в патентной литературе как вызывающие образование твердых тканей (т.е. образующие эмали, патент США №4672032 (Slavkin), или образующие связи между твердыми тканями (ЕР-В-0337967 и ЕР-В-0263086). Так, более ранние исследования концентрировали внимание только на регенерации твердых тканей, тогда как настоящее изобретение имеет дело с благоприятным воздействием на залечивание мягких тканей ран и антибактериальное и противовоспалительное действие, которые оказались неожиданными.

Описание изобретения

Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса (термин "активное эмалевое вещество" также используется далее для обозначения эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса или протеинов эмалевого матрикса) являются полезными агентами для ускорения или улучшения залечивания ран мягких тканей (т.е. не минерализованных тканей), таких как ткани, содержащие коллаген или эпителий, включая кожу и слизистую оболочку, мышцы, кровеносные и лимфатические сосуды, нервные ткани, железы, связки, глаза и хрящи. Как показано в экспериментальном разделе, эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса демонстрируют исключительно благоприятное действие при лечении или профилактике ран мягких тканей.

Соответственно, настоящее изобретение относится к использованию препаратов активного эмалевого вещества для получения фармацевтических или косметических композиций i) для залечивания ран, ii) для улучшения эалечивания ран, и/или iii) для регенерации и/или восстановления мягких тканей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения залечивания ран или к ускорению регенерации и/или восстановления мягких тканей, причем способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически или профилактически эффективного количества активного эмалевого вещества.

Кроме того, как было обнаружено, эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и протеины эмалевого матрикса обладают антибактериальными и/или противовоспалительными свойствами, которые можно использовать для лечения различных состояний как мягких, так и твердых (т.е. минерализованных) тканей.

В других аспектах настоящее изобретение относится к использованию препаратов активного эмалевого вещества для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения инфекций или воспалений.

Лечение ран

Раны и/или язвы обычно находятся на поверхности кожи или слизистой оболочки или являются результатом разрыва органа ("удар"). Раны могут быть результатом дефектов или поражений мягких тканей или скрытых состояний. Регенерация экспериментально спровоцированных периодонтальных ран была описана ранее авторами и не относится к объему настоящего изобретения. В контексте настоящего изобретения термин "кожа" относится ко всей внешней поверхности организма животных, включая людей, и включает интактную или почти интактную кожу, так же, как и поврежденную поверхность кожи. Термин "слизистая оболочка" относится к неповрежденной или поврежденной слизистой оболочке животных, таких как человек, и может относиться к слизистой оболочке рта, щек, носа, легких, глаз, желудочно-кишечного тракта, к вагинальной или ректальной слизистой оболочке.

В контексте настоящего изобретения термин "рана" обозначает поражение организма с нарушением нормальной целостности структуры тканей. Термин также охватывает такие термины как "воспаление", "поражение", "некроз" и "язва". Обычно термин "воспаление" является популярным термином для почти любых поражений кожи или мембран слизистой оболочки, а термин "язва" относится к локальному дефекту или образованию полости на поверхности органа или ткани, что вызывает образование струпьев некротической ткани. Поражения относятся к любому дефекту тканей. Некроз относится к мертвой ткани, образующейся в результате инфекции, травмы, воспаления или инфарктов.

Термин "рана" в том смысле, как использован в контексте настоящего изобретения, обозначает любую рану (см. далее классификацию ран) и на любой конкретной стадии процесса залечивания, включая стадию до того, как началось какое-либо залечивание, или даже до того, как нанесены некоторые раны, подобные хирургическим разрезам (профилактическая обработка).

Примерами ран, которые можно предотвратить и/или излечить в соответствии со способом настоящего изобретения, являются, например, асептические раны, раны, полученные в результате контузий, резаные раны, рваные раны, не проникающие раны (т.е. раны, при которых отсутствует нарушение кожи, но происходит поражение расположенных ниже структур), открытые раны, проникающие раны, перфорированные раны, колотые раны, септические раны, подкожные раны и т.д. Примерами воспалений являются, например, пролежни, стоматиты, пигментация, обморожения, воспаления от ударов. Примерами язв являются, например, пептические язвы, язвы двеннадцатиперстной кишки, язвы желудка, подагрические язвы, диабетические язвы, гипертензивные ишемические язвы, застойные язвы, ulcus cruris (язвы вен), подъязычные язвы, язвы под слизистой оболочкой, симптоматические язвы, трофические язвы, язвы, зарождающиеся в тропиках, язвы венерического происхождения, например, вызываемые гонореей (включая уретриты, эндоцервециты и проктиты). Условия, связанные с ранами или воспалениями, которые можно с успехом лечить в соответствии со способом настоящего изобретения, включают ожоги, сибирскую язву, столбняк, газовую гангрену, скарлатину, рожу, сикоз, фолликулиты, контагиозное импетиго или буллезное импетиго и т.д. Часто происходит некоторое перекрывание при использовании терминов "рана" и "язва" и "рана" и "воспаление", и, кроме того, термины часто используют произвольно. Поэтому, как было указано ранее, в контексте настоящего изобретения термин "рана" охватывает термины "язва", "поражение", "воспаление" и "инфаркт", и эти термины равноправно используют, если нет других указаний.

Типы ран, которые можно лечить по способу настоящего изобретения включают также i) обычные раны, такие как, например, хирургические, травматического происхождения, инфекционные, ишемические, термические, химического происхождения и буллезные раны; ii) раны, специфические для полости рта, такие как раны после удаления, эндодонтные раны, особенно в связи с лечением цист и абсцессов, в связи с язвами и поражениями бактериального, вирусного или автоиммунного происхождения, раны механического, химического, термического, инфекционного происхождения и лихеноидные раны; герпетические язвы, стоматит aphtosa, острые некротирующие язвенные гингивиты и синдром ожога рта служат конкретными примерами; и iii) раны на коже, такие как, например, неоплазмы, ожоги (например, химические, термические), поражения (бактериальные, вирусные, автоиммунологические), укусы и хирургические разрезы. Другим способом классификации ран может быть следующий: i) небольшие потери ткани в результате хирургических разрезов, небольшие потертости и слабые укусы; или ii) значительные потери ткани. Последняя группа включает ишемические язвы, воспаления от давления, фистулы, рваные раны, сильные укусы, термические ожоги и раны на донорских участках (в мягких и твердых тканях) и инфаркты.

Эффект залечивания активного эмалевого вещества, как было обнаружено, представляет интерес в связи с ранами, которые встречаются в полости рта. Такие раны могут быть физическими повреждениями или травмами, связанными с хирургическими операциями в полости рта, включая периодонтальную хирургию, удаление зуба (зубов), эндодонтное лечение, вживление зубных имплантатов, создание или использование протезов и т.п. Далее в экспериментальном разделе продемонстрировано благоприятное действие активного эмалевого вещества на такие раны. Кроме того, наблюдается эффект залечивания мягких тканей.

В полости рта залечивание ран, подобных язвочкам, травматическим ранам, ранам, связанным с герпесом, также улучшается после нанесения активного эмалевого вещества. Раны травматического происхождения и раны, связанные с герпесом, могут, естественно, быть расположены на других частях тела, а не в полости рта.

В других аспектах настоящего изобретения раны, которые можно обработать профилактически и/или лечить, выбирают из группы, состоящей из асептических ран, инфарктов, ушибленных ран, резаных ран, рваных ран, непроникающих ран, открытых ран, проникающих ран, перфорированных ран, колотых ран, септических ран и подкожных ран.

Другими ранами, которые имеют значение в связи с настоящим изобретением, являются язвы ишемического происхождения, поражения в результате сдавливания, фистулы, раны от сильных укусов, термические ожоги и раны донорских участков.

Язвы ишемического происхождения и поражения в результате сдавливания представляют собой раны, которые обычно заживают очень медленно, и особенно в таких случаях более качественное и более быстрое залечивание, естественно, имеет большое значение для пациента. Кроме того, стоимость лечения пациентов с такими ранами значительно снижается, если лечение идет более качественно и происходит быстрее.

Раны на донорском участке представляют собой раны, которые, например, возникают в связи с переносом твердой ткани с одной части тела на другую часть тела, например, в связи с трансплантацией. Раны, образующиеся в результате таких операций, являются очень болезненными и поэтому более качественное залечивание является особенно ценным.

Термин "кожа" используют в очень широком смысле, и он охватывает эпидермальный слой кожи и - в тех случаях, когда поверхность кожи более или менее повреждена - также дермальный слой кожи. Без учета stratum corneum эпидермальный слой кожи является внешним (эпителиальным) слоем, а более глубоко расположенный слой соединительной ткани кожи называют дермисом.

Так как кожа является наиболее открытой частью тела, она особенно подвержена различного типа поражениям, таким как разрывы, разрезы, истирания, ожоги и обморожения, или поражениям, возникающим в результате различных заболеваний. Кроме того, большая поверхность кожи обычно нарушается при несчастных случаях. Однако из-за важных барьерных и физиологических свойств кожи целостность кожи является важной для нормального самочувствия индивидуума, и любые нарушения или разрывы представляют проблему, которую должен решить организм для защиты своего последующего существования.

Помимо поражений на коже поражения могут также существовать во всех типах тканей (т.е. мягких и твердых тканей). Поражения на мягких тканях, включая поражения мембран слизистой оболочки и/или кожи, особенно важны в связи с настоящим изобретением.

Залечивание ран на мембранах кожи или слизистой оболочки претерпевает ряд стадий, что приводит к восстановлению или регенерации мембран кожи или слизистой оболочки. В последние годы регенерацию и восстановление разделяют как два типа залечивания, которые могут иметь место. Регенерацию можно определить как биологический процесс, при котором строение и функции утраченной ткани полностью обновляются. С другой стороны восстановление представляет собой биологический процесс, в результате которого непрерывность разрушенной ткани восстанавливается за счет новых тканей, которые не повторяют строение и функции утраченных.

Большинство ран залечивают восстановлением, что означает, что новая образующаяся ткань структурно и химически отличается от исходной ткани (рубцовая ткань). На ранней стадии восстановления ткани одним из процессов, который имеет место почти всегда, является образование временной соединительной ткани на участке поражения ткани. Этот процесс начинается с образования нового внеклеточного коллагенового матрикса за счет фибробластов. Затем этот новый коллагеновый матрикс служит подложкой для соединительной ткани во время окончательного процесса залечивания. Конечной стадией залечивания является (для большинства тканей) образование рубца, содержащего соединительную ткань. В тканях, которые обладают регенеративными свойствами, таких как, например, кожа и костная ткань, конечная стадия залечивания включает регенерацию исходной ткани. Эта регенерированная ткань часто также имеет некоторые характеристики рубца, например утолщение зажившего перелома кости.

В обычных условиях организм обеспечивает механизмы залечивания пораженной кожи или слизистой оболочки для восстановления целостности кожного барьера или слизистой оболочки. Процесс восстановления даже для небольших поражений или ран может занять промежуток времени от нескольких часов и дней до нескольких недель. Однако при наличии язв процесс залечивания может быть очень медленным, и рана может существовать в течение длительного времени, то есть месяцы или даже годы.

Стадии залечивания ран обычно включают воспаление (обычно в течение 1-3 дней), миграцию (обычно 1-6 дней), пролиферацию (обычно 3-24 дня) и вызревание (обычно 1-12 месяцев). Процесс залечивания является сложным и хорошо организованным физиологическим процессом, который включает миграцию, пролиферацию и дифференциацию различных типов клеток, а также синтез компонентов матриксов. Процесс залечивания можно подразделить на следующие три фазы:

i) Гемостаз и воспаление

Если тромбоциты находятся вне системы циркуляции и экспонированы тромбину и коллагену, они активируются и образуют агрегаты. Так, тромбоциты инициируют процесс восстановления за счет образования агрегатов и образования временных препятствий для обеспечения гемостаза и предотвращения вторжения бактерий. Активированные тромбоциты инициируют систему коагуляции и высвобождают факторы роста, подобные полученному из тромбоцитов фактору роста (PDGF), эпидермальным факторам роста (EGFs) и факторам трансформирования роста (TGFs).

Первыми клетками, которые занимают поверхность раны, являются нейтрофилы, за которыми следуют моноциты, которые активируются макрофагами.

Основной ролью нейтрофилов является, по-видимому, очищение раны или защита раны от загрязняющих бактерий и улучшение залечивания раны путем удаления мертвых клеток и тромбоцитов. Инфильтрация нейтрофилов ослабевает примерно за первые 48 часов, при условии, что в ране не осталось бактериального загрязнения. Избыток нейтрофилов фагоцитируется тканевыми макрофагами, поступающими из циркулирующего объема образующихся в крови моноцитов. Считают, что макрофаги важны для эффективного залечивания ран и что они также ответственны за фагоцитоз патогенных организмов и очищение от кусочков тканей. Кроме того, они выделяют множество факторов, участвующих в последующих актах процесса залечивания. Макрофаги привлекают фибробласты, которые начинают выработку коллагена.

ii) Образование гранулированной ткани и реэпителизация

Через 48 часов после ранения фибробласты начинают пролиферировать и мигрировать в раневое пространство из соединительной ткани на краях раны. Фибробласты продуцируют коллагены и гликозаминогликаны, и наряду с этим низкое давление кислорода в ране стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки являются источником образования новой сети капилляров.

Коллагеназы и активаторы плазминогена секретируются из кератиноцитов. Если рану оставляют не потревоженной и хорошо снабжаемой кислородом и питательными веществами, кератиноциты будут поступать в рану. Считают, что кератиноциты мигрируют только на живую ткань, и, соответственно, кератиноциты поступают в участки, расположенные под мертвой тканью и корочкой раны.

Поверхность раны затем уменьшается за счет сжатия.

iii) Реконструкция кожи

Как только заканчивается реэпитализация, начинается реконструкция ткани. Эта фаза, которая длится несколько лет, восстанавливает прочность раневой ткани.

Все из вышеуказанных процессов залечивания занимают значительное время. На скорость залечивания влияет отсутствие инфицирования раны, общее состояние здоровья индивидуума, присутствие чужеродных тел и т.д. Некоторые патологические состояния, такие как инфекция, мацерация, обезвоживание, общее плохое состояние здоровья и недостаток питания могут привести к образованию таких хронических язв, как, например, ишемические язвы.

До тех пор, пока, по крайней мере, не происходит поверхностное залечивание, остается риск продолжения или новой инфекции. Поэтому чем быстрее заживет рана, тем скорее устранится риск.

Таким образом, большую ценность представляет любая процедура, которая может повлиять на скорость залечивания раны.

Кроме того, так как почти все процессы восстановления тканей включают раннее образование соединительной ткани, стимуляция этого и последующих процессов предлагаются для улучшения залечивания тканей.

В контексте настоящего изобретения термин "клиническое залечивание" используют для того, чтобы обозначить ситуацию, когда визуально не наблюдается нарушения ткани, и присутствуют только отдельные следы воспаления, такие как легкое покраснение и отдельное опухание ткани. Кроме того, боль не чувствуется, когда орган находится в состоянии покоя или к нему не прикасаются.

Как указано выше, изобретение относится к использованию эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса в качестве агента для залечивания ран, т.е. агента, который ускоряет, стимулирует или промотирует залечивание кожных ран или ран слизистой оболочки. Соответственно важным использованием является также использование в качестве агентов для регенерации тканей и/или восстанавливающих агентов. Кроме того, благодаря эффекту залечивания ран, эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса обладают способностью снятия болевых ощущений.

Традиционно наиболее часто использовали сухие или влажно-сухие повязки для лечения ран. Их постепенно заменяют влажной средой, используя окклюзивные повязки. Для успешного восстановления или замены утраченной части тела процессы залечивания ран, фиброзов и микробных вторжений должны быть сбалансированы. Многие доступные средства для борьбы с инфекцией сбалансированы с лечением ран. Задержка в залечивании ран или воспалений может обострить фиброз. Более того, ранее предполагалось, что факторы роста, подобные эпидермальному фактору роста (EGF), трансформирующему рост фактору- (TGF-), полученному из тромбоцитов фактору роста (PDGF), факторам роста фибробластов (FGFs), включающим кислотный фактор роста фибробластов (-FGF) и щелочной фактор роста фибробластов (-TGF), трансформирующий рост фактор- (TGF-), и инсулиноподобные факторы роста (IGF-1 и IGF-2) являются проводниками процесса залечивания ран, и их часто указывают как промоторы залечивания ран; однако, они могут реально промотировать фиброз, который, в свою очередь, может способствовать успешному заживлению. Даже несмотря на то, что ускоренное залечивание является многообещающим в плане снижения риска инфекции и возникновения воспаления, которое может привести к образованию рубца, терапевтические попытки ускорить нормальный процесс залечивания ран имеет относительно малый успех. Это, по-видимому, связано с тем, что процесс восстановления включает согласованное участие целого ряда факторов, см. выше.

И наконец, авторы настоящего изобретения наблюдали, что различные клеточные культуры фибробластов (эмбриональных, кожных, полученных из периодонтального лигамента, рыбьих или птичьих), продуцируются в два раза больше чем TGF1 в клеточных культурах, стимулированных EMDOGAIN® по сравнению с не стимулированными культурами при анализе, например, с помощью ELISA в образце из культуральной среды (Пример 1 далее). Увеличение наблюдается после 24 часов культивирования, но становится более очевидным в последующие дни (дни 2 и 3). После второго дня возрастает также клеточная пролиферация в клеточных культурах, стимулированных EMDOGAIN®. Аналогичное, но менее выраженное увеличение продуцирования TGF1 наблюдается для эпителиальных клеток человека. Так как TGF1, по-видимому, играет центральную роль в эпителизации раневых поверхностей, эти открытия подтверждают концепцию настоящего изобретения.

В полости рта использование повязок является обычной практикой. Это повязки традиционного типа, например, Surgi-pads для остановки кровотечения и Coe-Pack периодонтальные повязки (Сое Laboratories, the GC Group, Chicago, Usa) для открытых ран, марля, пропитанная раствором антибиотика, которую помещают в лунку после удаления зуба, и которая требует удаления через несколько дней, когда начинается залечивание. Промывание антисептиками, такими как хлоргексидин, регулярно используют после операций в полости рта. Иногда прописывают также антибиотики для приема внутрь или для поверхностного применения.

Обычно следует учитывать специальные предосторожности в связи с лечением ран, такие как например соображения стерильности, проблемы загрязнений, правильное наложение бандажей/повязок и т.д., что обычно требует, чтобы лечение/наложение осуществляли профессиональные медицинские сестры или т.п. Так, лечение ран часто становится очень дорогостоящей операцией, если агент для залечивания раны необходимо наносить несколько раз в день. Желательное уменьшение стоимости лечения при залечивании ран может быть поэтому достигнуто, если наносить агент можно было бы реже, или если усовершенствовать процессы залечивания, что привело бы к уменьшению промежутка времени, необходимого для залечивания раны.

Авторы настоящего изобретения теперь обнаружили, что эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса обладают залечивающими раны свойствами. Кроме того, имеются указания, что нанесение эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса приводит к улучшению процесса залечивания ран. В частности, авторы наблюдали, что после нанесения протеинов эмалевого матрикса и/или производных эмалевого матрикса стадия воспаления сокращается, и менее заметны такие типичные признаки, как тепло, покраснение, отек и боль, и новые ткани образуются быстрее. Наблюдаемое время для залечивания ран (например, после хирургических операций) значительно сокращается по сравнению со временем, необходимым для залечивания без использования эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса.

Терапевтическая и/или профилактическая активность эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса, естественно, может быть доказана с помощью in vivo тестов с использованием подопытных животных или людей (см. экспериментальный раздел далее). Однако показания эффективности и/или активности эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса можно получить, осуществляя относительно простые тесты in vitro, такие как тесты с использованием культуры клеток.

Кроме того, существует несколько параметров, которые можно использовать для оценки эффекта залечивания ран. Эти параметры включают:

- Компьютерную планиметрию (оценка скорости залечивания открытой раны);

- Лазерное допплеровское изображение (оценка перфузии раны);

- Тензиометрию (оценка прочности раны);

- Гистопатологию/цитологию (оценка тканей и жидкостей раны с помощью микроскопа);

- Биохимию (HPLC/RIA) (оценка различных лекарств и биохимических компонентов залечивания ран);

- Электродиагностику (оценка взаимосвязи залечивания ран и иннервации);

- Сцинтиграфию (получение изображения ткани раны с помощью радионуклидов).

В связи с лечением ран/язв весьма важными являются удаление отмерших частиц и очищение раны. Считают, что очищение и/или удаление отмерших частиц ран/язв является необходимым условием для процесса залечивания, и, кроме того, если наносят агенты, способствующие залечиванию ран, такие агенты должны проявлять свое действие на свежей и живой ткани, а не на мертвой ткани или на загрязненной ткани. Отмершие частицы или некротическую ткань можно обработать, по крайней мере, четырьмя различными способами: i) удалить отмершие частицы острым предметом, ii) удалить их механическим путем, iii) удалить отмершие частицы с помощью ферментов, iv) осуществить автолитическое удаление отмерших частиц.

Поэтому настоящее изобретение относится также к использованию способа удаления отмерших частиц в сочетании с использованием эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса для залечивания или профилактики ран. Такая комбинированная терапия включает следующие две стадии, а именно i) способ удаления отмерших частиц и ii) нанесение эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса, и/или протеинов эмалевого матрикса, и эти две стадии можно осуществлять многократно при необходимости и в любом удобном порядке.

Когда из раны уже удалены отмершие частицы, эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса можно наносить или непосредственно на рану, или в рану, или их можно наносить в форме любой подходящей фармацевтической композиции, такой как например сухой или влажной, в виде повязки в которую были включены эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса. Эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса естественно можно наносить в связи с очищением раны.

Как будет обсуждаться далее, эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса можно использовать как они есть, или их можно использовать в виде подходящего препарата или фармацевтической композиции.

Эффект уменьшения инфекции

В следующем аспекте настоящего изобретения эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса используют в качестве терапевтических или профилактических агентов, обладающих противомикробным действием. Эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса демонстрируют свойства уменьшения инфекции.

В контексте настоящего изобретения термин эффект уменьшения инфекции относится к лечебному или профилактическому воздействию эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса на инфекцию в ткани индивидуума, когда ткань индивидуума обрабатывают эмалевым матриксом, производными эмалевого матрикса и/или протеинами эмалевого матрикса.

Термин "инфекция" относится к вторжению и размножению микроорганизмов в тканях организма или накоплению на тканях, что может быть клинически незаметным, или приведет к локальному поражению клеток из-за конкурирующего метаболизма, ферментов, токсинов внутриклеточного размножения или реакции антиген-антитело.

В соответствии с настоящим изобретением инфекция, которую необходимо предотвратить и/или вылечить, может быть вызвана микроорганизмом. Микроорганизмы, представляющие интерес в связи с настоящим изобретением, включают бактерии, вирусы, дрожжи, плесень, простейших и риккетсии.

В настоящем контексте термин "антибактериальное действие" означает, что рост бактерий подавляется или бактерии разрушаются. Этот термин не ограничен конкретными бактериями, но охватывает вообще любые бактерии. Однако настоящее изобретение сфокусировано на i) патогенных бактериях, которые вызывают заболевания у млекопитающих, включая человека, и/или ii) бактериях, которые обычно присутствуют в организме млекопитающего, и которые в некоторых условиях могут вызывать нежелательные состояния организма.

Соответственно, настоящее изобретение относится к использованию активного эмалевого вещества для профилактики или лечения роста бактерий на поверхности организма, такой как кожа, поверхность слизистой оболочки или на поверхности ногтей или на поверхности зубов.

Общее и конкретное описание бактериальных условий, с которыми приходится бороться

Эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса можно использовать для лечения инфекции, вызываемой бактериями, наряду с присутствием антимикробных агентов или без них. Грам-отрицательные бактерии, с которыми нужно бороться с помощью активного эмалевого вещества, могут быть такими как Neisseria (напр., N. meningitis, N. gonorrhoeae), и Acinetobacter или палочками, такими как Bacteroides (напр., В.fragilis), Bordetella (напр., В.pertussis, В.parapertussis), Brucella (напр., В.melitentis, В.abortus Bang, В.suis), Campylobacter (напр., С.jejunl, С.coli, С.fetus), Citrobacter, Enterobacter, Escherichia (напр., Е.coli), Haemophilus (напр., H.influenzae, H.para-influenzae), Klebsiella (напр., К.pneumoniae), Legionella (напр., - L. pneumophila), Pasteurella Снапр., P.yersinia, P.multocida), Proteus (напр., P.mirabilis, P. vulgaris), Pseudomonas (напр., P.aeruginosa, P. pseudomallei, P.mallei), Salmonella (напр., S.enteritidis, S.Infantitis, S.Dublin, S.typhi, S.paratyphi, S.schottmulleri, S.choleraesuis, S.typhimurium, или любым из других 2500 серотипов), Serratia (напр., S.marscences, S.liquifaciens), Shigella (напр., S.sonnei, S.flexneri, S.dysenteriae, S.boydii), Vibrio (напр., V.cholerae, V. el tor), и Yersinia (напр., Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis, Y. pestis). Грам-положительные бактерии, с которыми можно бороться с помощью активного эмалевого вещества могут быть кокками, такими как Streptococcus (напр., S.pneumoniae, S.viridans, S.faecalis, S.pyogenes), Staphylococcus (напр., S.aureus, S.epidermidis, S.saprophyticus, S.albus), и палочками, такими как Actinomyces (напр., A.israelli), Bacillus (напр., В.cereus, В.subtilis, В.anthracis), Clostridium (напр., С.botulinum, С.tetani, С.perfringens, С.difficile), Corynebacterium (напр., С.diphtheriae), Listeria, и Providencia. Другие бактерии, вызывающие инфекцию, включают Propionobacterium acne и Pityosporon ovale.

Эмалевый матрикс, производные эмалевого матрикса и/или протеины эмалевого матрикса можно также использовать для лечения инфекций, вызываемых спирохетами, такими как напр. Borrelia, Leptospira, Treponema или Pseudomonas.

Антимикробные агенты, которые можно использовать вместе с эмалевым матриксом, производными эмалевого матрикса и/или протеинами эмалевого матрикса, могут быть антимикробными агентами, которые обладают антимикробным действием за счет ингибирования синтеза стенок клеток, такими как -лактамы и ванкомицин, предпочтительно пенициллины, такие как амдиноциллин, ампициллин, амоксициллин, азлоциллин, бакампициллин, бензатин пенициллин G, карбенициллин, хлоксациллин, циклациллин, диклоксациллин, метициллин, мезлоциллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин и тикарциллин.

Цефалоспорины, такие как лекарства первого поколения цефадроксил, цефазолин, цефалексин, цефалотин, цефапирин и цефрадин, лекарства второго поколения цефаклор, цефамандол, цефоницид, цефоранид, цефокситин и цефуроксим, или цефалоспорины третьего поколения цефоперазон, цефотаксим, цефотетан, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон и моксалактам; карбафенемы, такие как имипенем; или монобактамы, такие как азтреонам.

Другие антимикробные лекарства, которые действуют за счет ингибирования синтеза протеинов, такие как хлорамфеникол; другие тетрациклины, предпочтительно демеклоциклин, доксициклин, метациклин, миноциклин и окситетрациклин; аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, спектиномицин, стрептомицин и тобрамицин; полимиксины, такие как колистин, колистиматат и полимиксин В, и эритромицины и линкомицины; антимикробные агенты, которые действуют за счет ингибирования синтеза нуклеиновых кислот, в частности сульфонамиды, такие как сульфацитин, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфаметоксазол, сульфаметизол и сульфапиридин; триметоприм, хинолонез, новобиоцин, пириметамин и рифампин.

В специфическом варианте настоящего изобретения инфекция присутствует в полости рта, и такой инфекцией может быть бактериальное состояние.

Бактерии, которые находятся в полости рта, ингибируют при контакте или борются с ними каким-либо другим способом. Примеры их (но не состояния) включают

- бактерии, вызывающие кариес, напр., Streptococcus mutans, Lactobacillus ssp.;

- бактерии, вызывающие периодонтальные заболевания, напр., Actinobaclllus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Peptostreptococcus micros, Campylobacter (Fusobacteria, Staphylococci), B. for-sythus;

- бактерии, вызывающие альвеолиты и т.д., напр., Staphylococcus, Actinomyces и Bacillus;

- бактерии, вызывающие периапикальные поражения, напр., Spirochetes и все вышеперечисленные.

Противовоспалительное действие

Настоящее изобретение относится также к использованию эмалевого матрикса, производных эмалевого матрикса и/или протеинов эмалевого матрикса в качестве терапевтических или профилактических агентов, обладающих противовоспалительным действием.

Некоторые лекарства используют для подавления проявлений воспалений, включая адренокортикостероиды, большую группу, включающую так называемые не стероидные противовоспалительные лекарства или NSAIDs, и такие лекарства, как агенты, подавляющие иммунную систему. Адренокортикостероиды, и особенно глюкокортикоиды, обладают потенциальными противовоспалительными действиями, если их используют в фармакологических дозах. Они специфически ингибируют раннюю сосудистую фазу воспалительного процесса, уменьшая проницаемость сосудов, и тем самым, миграцию гранулоцитов. Глюкокортикоиды препятствуют также позднему воспалительному и восстановительному процессам, так как они ингибируют пролиферацию мезенхимальных клеток и продуцирование внеклеточных макромолекул, включая протеогликаны и коллаген. Было показано экспериментально, что глюкокортикоиды ингибируют, например, функцию макрофагов, продуцирование гуморальных антител, клеточный иммунитет и, возможно, выделение лизосомальных ферментов.

Серьезность поражения тканей может зависеть от реакции антиген/антитело организма, так же, как и от степени удержания продуктов воспалительного процесса в поврежденном участке. Накопление медиаторов локального воспаления ускоряет процесс. В большинстве случаев процесс протекает медленно, с иммуноинфильграцией тканей и образованием грануляционной ткани, которая содержит воспаленные клетки.

В контексте настоящего изобретения термин "противовоспалительное действие" обозначает противодействие воспалению или его подавление.

Общее и конкретное описание типа воспалительных состояний, которые нужно лечить

Воспалительные состояния, которые нужно лечить в соответствии с настоящим изобретением, могут, естественно, быть любыми воспалительными состояниями в/на любой части тела или любыми воспалительными состояниями, наблюдающимися в мя