Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описывается соединение общей формулы I где R¹, R² и R³ означают независимо в каждом случае водород, галоид, (С₁-С₆ )алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO ₂R", -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO ₂R', -OSO₂NR'R"; -NR'SO ₂R", -NR'COR", -SO₂NR'R", -SO₂(CH₂)_1-3CONR'R", -CONR'R", циано, галоидалкил или нитро или R¹ и R², если они смежные, то вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут также образовать 5-7-членный ароматический, насыщенный или ненасыщенный цикл, необязательно включающий один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, S(О)_0-2 или О, и необязательно замещенный (С₁ -С₆)алкилом, галоидом, циано или (низш.)алкокси; R' и R" означают независимо в каждом случае водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁ -С₆)алкил, (С₀-С₃)алкилалкокси, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С₁-С₃ )алкил, гетероарил(С₁-С₃)алкил, гетероциклил(С ₁-С₃)алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил или R' и R" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовать 5-7-членный цикл, необязательно включающий один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(О)_0-2; R⁴ означает в каждом случае (С ₁-С₆)алкил; R⁵ означает независимо в каждом случае (С₁-С₆)алкил, (С₂ -С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил или циклоалкил; один из X, Y или Z означает независимо -S-, -О-, -СН₂- или >N-R⁶, другие означают –OH ₂-; R⁶ означает водород, (C₁ -С₆)алкил, галоидалкил, арил(С₁-С₆ )алкил, гетероарил(C₁-С₆)алкил, -(C ₁-C₆)-CRR'R', -COOR', -SO ₂R', -C(O)R', -SO₂-(CH₂) _0-3-NR'R", -CONR'R", -C(O)OCH₂ OC(О)R, -C(O)O-CH₂-S-C(О)R' или -PO(OR') ₂, где R' и R" имеют приведенные выше значения; m означает целое число 0-3; n означает целое число 1-6, или индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты. Также описываются фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов М2/МЗ на основе соединений формулы I и способы получения соединений формулы I. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 7 табл.

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы I

где R¹, R² и R³ означают независимо в каждом случае водород, галоид, (С₁-С ₆)алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO₂R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO₂R', -OSO₂NR'R", -NR'SO ₂R", -NR'COR", -SO₂NR'R", -SO₂(CH₂)_1-3CONR'R", -CONR'R", циано, галоидалкил или нитро или

R ¹ и R², если они смежные, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут также образовать 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, необязательно включающий один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, S(O)_0-2 , или О и необязательно замещенных (С₁-С₆ )алкилом, галоидом, циано или (низш.)алкокси;

R’ и R" означают независимо в каждом случае водород, (С₁-С ₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил, (С₀-С₃)алкилалкокси, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С₁-С₃)алкил, гетероарил(С ₁-С₃)алкил, гетероциклил(С₁-С ₃)алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил или

R' и R" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут также образовать 5-7-членный цикл, необязательно включающий один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(O)_0-2;

R⁴ означает независимо в каждом случае (С₁-С₆)алкил;

R ⁵ означает независимо в каждом случае (С₁-С ₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂ -С₆)алкинил или циклоалкил;

один из X, Y или Z означает независимо от других -S-, -О-, -СН₂ - или >N-R⁶, другие означают -СН₂-;

R⁶ означает водород, (С₁-С₆ )алкил, галоидалкил, арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, -(С₁ -С₆)-CR'R'R', -COOR', -SO₂ R', -C(O)R', -SO₂-(CH₂)_0-3 -NR'R", -CONR'R", -C(O)OCH₂ OC(O)R', -C(O)O-CH₂-S-C(O)R' или -PO(OR') ₂, где R' и R" имеют приведенные выше значения;

m означает целое число 0-3;

n означает целое число 1-6;

или пролекарства, индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I являются селективными антагонистами мускариновых рецепторов М2/М3.

Ацетилхолин (Ach) является основным медиатором парасимпатической нервной системы. Физиологические активности Ach опосредованы активацией или никотиновых, или мускариновых рецепторов. Оба этих класса рецепторов являются гетерогенными, например семейство мускариновых рецепторов включает пять подтипов (M₁, М₂, М₃, М₄ и M₅), каждый кодируется различными генами и обладает уникальной фармакологией и распределением.

Почти все ткани гладких мышц экспрессируют мускариновые рецепторы как М2, так и М3, оба из которых играют функциональную роль. Рецепторы М2 численно превосходят рецепторы М3 в соотношении приблизительно 4:1. Как правило, рецепторы М3 опосредуют непосредственные сократительные эффекты ацетилхолина в подавляющем большинстве тканей гладких мышц. С другой стороны, рецепторы М2 вызывают сокращение гладкой мышцы косвенным образом, путем ингибирования симпатически ( -адренорецепторной) опосредованной релаксации.

Соединения, которые действуют как антагонисты мускариновых рецепторов, применяли для лечения некоторых болезненных состояний, ассоциированных с ненадлежащей функцией гладких мышц. До недавнего времени большинство этих соединений не обладало селективностью по отношению к различным подтипам мускариновых рецепторов, вызывая неприятные антихолинергические побочные эффекты, такие, как сухость во рту, запоры, неясность зрения или тахикардия. Наиболее распространенным из этих побочных эффектов является сухость во рту, возникающая в результате блокады мускаринового рецептора в слюнной железе. Показано, что у недавно созданных специфических антагонистов М2 и М3 побочные эффекты уменьшены. Данные дают основание предположить, что конкурентная блокада рецепторов М2 и М3 могла бы быть терапевтически эффективной в лечении болезненных состояний, ассоциированных с повреждениями гладких мышц.

Селективных антагонистов М2/М3 создано немного. Настоящее изобретение восполняет такую необходимость, обеспечивая эти типы антагонистов, применимые для лечения болезненных состояний, ассоциированных с ненадлежащей функцией гладких мышц.

Больше информации о подтипах мускариновых рецепторов и их антагонистов можно получить из следующей литературы. Некоторые подтипы мускариновых рецепторов гладкой мышцы описаны Ehlert и др., Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge и др., Life Sciences 1999, 64, 419-428, ссылаются на подтипы мускариновых рецепторов, модулирующие сокращение гладкой мышцы мочевого пузыря. Eglen и др., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119, и Eglen и др., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, ссылаются на некоторые подтипы мускариновых рецепторов и функцию гладкой мышцы. Клинические исследования селективных мускариновых антагонистов описаны Nilvebrant и др., Life Sciences 1997, 60, 1129-1136, Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu и др., Drug Res. 1994, 44, 1242-1249, и Homma и др., Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346. О селективной модуляции подтипов мускариновых рецепторов сообщено Eglen и Hegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Eglen и др., Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, ссылаются на лиганды мускариновых рецепторов и их терапевтический потенциал. Некая классификация мускариновых рецепторов ацетилхолина описана Caulfield и др., Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290.

В следующих литературных источниках описаны соединения, относящиеся к соединениям общей формулы I. Патент US №5693630 от фирмы Astra Aktiebolag ссылается на некоторые фенилэтиламины и фенилпропиламины для лечения психиатрических нарушений. Патенты US №5382595, №5177089, №5047417 и №5607953 от фирмы Eisai Co., Ltd., ссылаются на некоторые производные бутеновой и пропеновой кислот. Некоторые N-(4-амино-2-бутинил)-N-алкилкарбоксамиды, применимые в качестве стимуляторов депрессантов центральной нервной системы, описаны в патентах US №3354178 и №4065471 от фирмы Sterling Drug. Inc. Патенты US №4087541 и №4038407 от фирмы Boehringer Ingelheim GmbH цитируют некоторые 2-(аралкиламиноалкил)фталимиды, применимые для замедления сердечного ритма. Патент US №4490369 от Dr. Karl Thomae GmbH раскрывает некоторые производные бензазепина и их применение в качестве средств при брадикардии. Патент US №3054794 от фирмы US Vitamin & Pharmaceutical Co. отсылает к способу получения 3-(аминоалкил)оксазолидин-2,4-дионов. Некоторые производные бензола для лечения ишемической болезни описаны в патенте US №5998452 от фирмы Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha. Бензотиазепиновые производные с аралкильными заместителями, обладающие сосудорасширяющими свойствами, раскрыты в патенте US №4729994 от фирмы McNeilab Inc. Патент FR №2302733 от Dr. Karl Thomae GmbH цитирует некоторые арилалкоиламины и ЕР 259793 от Dr. Karl Thomae GmbH цитирует некоторые нафтильные производные. WO 9943657 от фирмы F. Hoffmann-La Roche AG цитирует некоторые производные 2-арилэтил(пиперидин-4-илметил)амина в качестве антагонистов мускариновых рецепторов. Некоторые 1-этил-3-(2-диалкиламиноэтил)гексагидропиримидин-2-оны описаны Singh и др., Indian Journal of Chemistry 1976, 14, 528-531. Glozman и др., Khim.-Farm.Zh. 1996, 30(4), 11-14, цитируют некоторые замещенные 1-(диалкиламиноалкил)-4-фенилпирролидин-2-оны.

Все публикации, патенты и заявки на патенты, процитированные в контексте ранее или позднее, тем самым включены в виде ссылок во всей своей полноте.

Объектами по настоящему изобретению являются производные гетероциклилалкиламинов формулы I, пролекарства, индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров и фармацевтически приемлемые их соли или их сольваты. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I или пролекарств, индивидуальных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров или фармацевтически приемлемых солей или их сольватов в смеси, по меньшей мере, с одним подходящим носителем. В более предпочтительном варианте воплощения изобретения фармацевтические композиции применимы для введения пациенту, находящемуся в болезненном состоянии, которое облегчается при терапии антагонистом мускариновых рецепторов М2/М3.

В другом аспекте изобретение относится к применению данных соединений в лечении пациента, находящегося в болезненном состоянии, которое облегчается с помощью терапии антагонистом мускариновых рецепторов М2/М3. В предпочтительном варианте воплощения изобретения пациент находится в болезненном состоянии, включающем нарушения, связанные с гладкой мускулатурой, предпочтительно нарушения мочеполового тракта, нарушения дыхательных путей, нарушения желудочно-кишечного тракта, более предпочтительно нарушения мочеполового тракта, такие, как повышенная активность мочевого пузыря или гиперактивность детрузора, и его симптомы, такие, как изменения, симптоматически проявляющиеся в виде безотлагательной необходимости мочеиспускания, его частоты, сниженной способности к заполнению мочевого пузыря, случаев недержания и тому подобного; симптомы, проявляющиеся в динамике мочевыделения, такие, как изменения в функциональной активности мочевого пузыря, порог мочеиспускания, нестабильные сокращения мочевого пузыря, мышечная спастичность сфинктера и тому подобное, и симптомы, обычно проявляющиеся в гиперрефлексии детрузора (неврогенный мочевой пузырь), в таких состояниях, как обструкция истечения, недостаточноость истечения, повышенная тазовая чувствительность, или при идиопатических состояниях, таких, как нестабильность детрузора и тому подобное. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения заболевание включает нарушения дыхательных путей, такие, как аллергии и астма. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения болезненное состояние включает нарушения желудочно-кишечного тракта.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы I, к способу, который включает

(а) взаимодействие соединения, имеющего общую формулу II

с соединением общей формулы III

с целью получения соединения общей формулы I

где R¹, R², R³, R ⁴, R⁵, m, n, X, Y, и Z имеют значения, определенные в контексте, или

(б) (i) взаимодействие производного арилметалла, имеющего общую формулу IV

где М означает металл или галогенид магния,

с соединением формулы V

где R означает алкил, арил или арилалкил и

R ^a и R^b означают алкил или алкокси или

R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл, с образованием соединения формулы VI

и (ii) восстановление соединения формулы VI, сопровождаемое циклизацией и обработкой соединением формулы R⁵L, где L означает уходящую группу, с образованием соединения формулы VII

и (iii) восстановление соединения формулы VII и обработка соединением общей формулы II

с целью получения соединения общей формулы I

где R¹, R², R³, R ⁴, R⁵, m, n, X, Y, и Z имеют значения, приведенные в контексте, или

(в) (i) восстановление соединения формулы VI

сопровождаемое циклизацией, и

(ii) обработка соединения формулы VI соединением формулы VIII

где L означает уходящую группу, и

(iii) восстановление продукта для получения соединения формулы IX

и (iv) алкилирование соединения формулы IX соответствующим альдегидом или соединением формулы R⁵L, где L означает уходящую группу, с целью получения соединения формулы I

где R¹, R², R³, R ⁴, R⁵, X, Y, Z, m и n имеют значения, описанные в контексте.

Если иначе не отмечено, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и пункты формулы изобретения, имеют значения, приведенные ниже. Следует отметить, что используемые в описании и приложенных пунктах формулы изобретения определенные и неопределенные формы единственного числа допускают применение множественного числа, если в контексте четко не оговорено иначе.

Термин “(низш.)алкил” означает одновалентный линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода включительно, если не указано иначе. Примеры (низш.)алкилов включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, 1-этилпропил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.

Термин “замещенный (низш.)алкил” означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, содержащий 1-3 заместителя, предпочтительно один заместитель, такой, как гидрокси, алкокси, амино, амидо, карбокси, ацил, галоид, циано, нитро, тиол. Данные группы могут быть присоединены к любому атому углерода в (низш.)алкильной части. Примеры замещенных (низш.)алкильных радикалов включают, но без ограничения, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, диметиламинокарбонилметил, 4-гидрокси-2,2-диметилбутил, трифторметил, трифторбутил и тому подобное.

Термин “алкилен” означает двухвалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода включительно, если не указано иначе. Примеры алкиленовых радикалов включают, но без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен и тому подобное.

Термин “алкенил” означает одновалентный линейный или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий двойную связь и от двух до шести атомов углерода включительно, если не указано иначе. Примеры алкенильных радикалов включают, но без ограничения, этенил, аллил, 1-пропенил, 2-бутенил и тому подобное.

Термин “алкинил” означает одновалентный линейный или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий тройную связь и от двух до шести атомов углерода включительно, если не указано иначе. Примеры алкинильных радикалов включают, но без ограничения, этинил, 1-пропинил, 2-бутинил, пропаргил и тому подобное.

Термин “алкокси” означает радикал -OR, где R означает (низш.)алкильный радикал, как определено в контексте. Примеры алкоксирадикалов включают, но без ограничения, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.

Термин “арил” означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, состоящий из одного отдельного кольца или из одного либо нескольких конденсированных колец, из которых, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим по своей природе, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидрокси, циано, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, алкилтио, галоида, галоидалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, (низш.)алкилалкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иначе. В качестве альтернативы два смежных атома арильного кольца могут быть замещены метилендиокси- или этилендиоксигруппой. Примеры арильных радикалов включают, но без ограничения, фенил, нафтил, бифенил, инданил, антрахинолил, трет-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил и тому подобное.

Термин “арилалкил” (или “аралкил”) означает радикал R'R"-, где R' означает арильный радикал, как он определен в контексте, и R" означает алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры арилалкильных радикалов включают, но без ограничения, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил и тому подобное.

Термин “циклоалкил” означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно из одного или двух колец, из трех - восьми атомов углерода на кольцо, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидрокси, циано, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, алкилтио, галоида, галоидалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иначе. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, 3-этилциклобутил, циклопентил, циклогептил и тому подобное.

Термин “циклоалкилалкил” означает радикал R'R"-, где R' означает циклоалкильный радикал, как он определен в контексте, и R" означает алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры циклоалкилалкильных радикалов включают, но без ограничения, циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил и тому подобное.

Термин “гетероарил” означает одновалентный ароматический циклический радикал, содержащий одно или несколько колец, предпочтительно одно - три кольца из 4-8 атомов в каждом кольце, включая один или несколько гетероатомов, предпочтительно один или два атома в кольце (выбираемые из азота, кислорода или серы), которое необязательно может быть замещено одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, алкилтио, галоида, галоидалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иначе. Примеры гетероарильных радикалов включают, но без ограничения, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, тиенил, фуранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, бензолсульфонилтиофенил и тому подобное.

Термин “гетероарилалкил” (или “гетероаралкил”) означает радикал формулы R'R"-, где R' означает гетероарильный радикал, как он определен в контексте, и R" означает алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры гетероарилалкильных радикалов включают, но без ограничения, 2-имидазолилметил, 3-пирролилэтил и тому подобное.

Термин “гетероциклил” означает одновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно одного - двух колец, из 3-8 атомов в каждом кольце, включая один или несколько кольцевых гетероатомов (выбранных из N, О или S(O)_0-2), которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, галоид(низш.)алкокси, алкилтио, галоида, галоидалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иначе. Примеры гетероциклических радикалов включают, но без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и тому подобное.

Термин “гетероциклоалкил” (или “гетероциклилалкил”) означает радикал формулы R'R"-, где R' означает гетероциклический радикал, как он определен в контексте, и R" означает алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры гетероциклоалкильных радикалов включают, но без ограничения, 1-пиперазинилметил, 2-морфолинометил и тому подобное.

Термин “галоид” означает атом фтора, брома, хлора и/или йода.

Термин “галоидалкил” означает (низш.)алкильный радикал, который определен в контексте, замещенный по любому положению одним или несколькими атомами галоида, как определено в контексте. Примеры галоидалкильных радикалов включают, но без ограничения, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и тому подобное.

Термин “гидроксиалкил” означает (низш.)алкильный радикал, который определен в контексте, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают, но без ограничения, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил и тому подобное.

Термин “алкилтио” означает радикал -SR, где R означает (низш.)алкил, который определен в контексте. Примеры алкилтиорадикалов включают, но без ограничения, метилтио, бутилтио и тому подобное.

Термин “алкиламино” означает радикал NR'R"-, где R' означает (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте, и R" означает водород или (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры алкиламинорадикалов включают, но без ограничения, метиламино, (1-метилпропил)амино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, гидроксиэтилэтиламино, метоксиэтилэтиламино и тому подобное.

Термин “ацилокси” означает радикал -OC(O)R, где R означает (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры ацилоксильных радикалов включают, но без ограничения, ацетокси, пропионилокси и тому подобное.

Термин “алкоксикарбонил” или “алкиловый сложный эфир” означает радикал -C(O)-O-R, где R означает (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры алкоксикарбонильных радикалов включают, но без ограничения, метоксикарбонил, этоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и тому подобное.

Термин “арилоксикарбонил” или “арильный сложный эфир” означает радикал -C(O)-O-R, где R означает арильный радикал, как он определен в контексте. Примеры арилоксикарбонильных радикалов включают, но без ограничения, сложный фениловый эфир, сложный нафтиловый эфир и тому подобное.

Термин “арилалкоксикарбонил” или “сложный арилалкиловый эфир” означает радикал -C(O)-O-RR', где R означает (низш.)алкильный радикал и R' означает арильный радикал, как они определены в контексте. Примеры арилоксикарбонильных радикалов включают, но без ограничения, сложный бензиловый эфир, сложный фенилэтиловый эфир и тому подобное.

Термин “алкилкарбонил” (или “ацил”) означает радикал R-C(O)-, где R означает (низш.)алкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры алкилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, ацетил, пропионил, н-бутирил, втор-бутирил, трет-бутирил, изопропил и тому подобное.

Термин “арилкарбонил” означает радикал R-C(O)-, где R означает арильный радикал, как он определен в контексте. Примеры арилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, бензоил, нафтоил и тому подобное.

Термин “арилалкилкарбонил” (или аралкилкарбонил) означает радикал R-С(O)-, где R означает аралкильный радикал, как он определен в контексте.

Примеры аралкилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, фенилацетил и тому подобное.

Термин “гетероарилкарбонил” означает радикал R-C(O)-, где R означает гетероарильный радикал, как он определен в контексте. Примеры гетероарилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, пиридиноил, 3-метилизоксазолоил, изоксазолоил, тиеноил, фуроил и тому подобное.

Термин “гетероциклилкарбонил” (или “гетероциклокарбонил) означает радикал R-C(O)-, где R означает гетероциклильный радикал, как он определен в контексте. Примеры гетероциклилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, пиперазиноил, морфолиноил, пирролидиноил и тому подобное.

Термин “циклоалкилкарбонил” означает радикал R-C(O)-, где R означает циклоалкильный радикал, как он определен в контексте. Примеры циклоалкилкарбонильных радикалов включают, но без ограничения, циклобутаноил, циклопентаноил, циклогексаноил и тому подобное.

Термин “алкиламинокарбонил” означает радикал -C(O)NR'R", где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, и R" означает водород или (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкиламинокарбонильных радикалов включают, но без ограничения, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и тому подобное.

Термин “ариламинокарбонил” означает радикал -C(O)NR'R", где R' означает арил, как он определен в контексте, и R" означает водород или арил, как он определен в контексте. Примеры ариламинокарбонильных радикалов включают, но без ограничения, фениламинокарбонил, метоксифениламинокарбонил, дифениламинокарбонил, диметоксифениламинокарбонил и тому подобное.

Термин “гетероариламинокарбонил” означает радикал -C(O)NR'R", где R’ означает гетероарил, как он определен в контексте, и R" означает водород или гетероарил, как он определен в контексте. Примеры гетероариламинокарбонильных радикалов включают, но без ограничения, пиридиниламинокарбонил, тиениламинокарбонил, фураниламинокарбонил и тому подобное.

Термин “алкилкарбониламино” означает радикал -NC(O)R', где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилкарбониламинорадикалов включают, но без ограничения, метилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино и тому подобное.

Термин “арилкарбониламино” означает радикал -NC(O)R', где R' означает арил, как он определен в контексте. Примеры арилкарбониламинорадикалов включают, но без ограничения, фенилкарбониламино, анизоилкарбониламино и тому подобное.

Термин “алкилкарбамоил” означает радикал -OC(O)NR'R", где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, и R" означает водород или (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилкарбамоильных радикалов включают, но без ограничения, метилкарбамоил, этилкарбамоил и тому подобное.

Термин “арилкарбамоил” означает радикал -OC(O)NR'R", где R' означает арил, как он определен в контексте, и R" означает водород или арил, как он определен в контексте. Примеры арилкарбамоильных радикалов включают, но без ограничения, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил и тому подобное.

Термин “арилалкилкарбамоил” означает радикал -OC(O)NR'R", где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, и R" означает арил, как он определен в контексте. Примеры алкилкарбамоильных радикалов включают, но без ограничения, бензилкарбамоил, фенилкарбамоил и тому подобное.

Термин “алкиламиносульфонил” означает радикал -S(O)₂NR'R", где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте, и R" означает водород или (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкиламиносульфонильных радикалов включают, но без ограничения, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и тому подобное.

Термин “ариламиносульфонил” означает радикал -S(O)₂ NR'R", где R' означает арил, как он определен в контексте, и R" означает водород или арил, как он определен в контексте. Примеры ариламиносульфонильных радикалов включают, но без ограничения, фениламиносульфонил, метоксифениламиносульфонил и тому подобное.

Термин “гетероариламиносульфонил” означает радикал -S(O)₂NR'R", где R' означает гетероарил, как он определен в контексте, и R" означает водород или гетероарил, как он определен в контексте. Примеры гетероариламиносульфонильных радикалов включают, но без ограничения, тиениламиносульфонил, пиперидиниламиносульфонил, фураниламиносульфонил, имидазолиламиносульфонил и тому подобное.

Термин “алкилсульфониламино” означает радикал -NS(O)₂R', где R' означает (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилсульфониламинорадикалов включают, но без ограничения, метилсульфониламино, пропилсульфониламино и тому подобное.

Термин “арилсульфониламино” означает радикал -NS(O)₂R', где R' означает арил, как он определен в контексте. Примеры арилсульфониламинорадикалов включают, но без ограничения, фенилсульфониламино, нафтилсульфониламино и тому подобное.

Термин “алкилсульфонил” означает радикал -S(O)₂R, где R означает (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилсульфонильного радикала включают, но без ограничения, метилсульфонил, трифторметилсульфонил, пропилсульфонил и тому подобное.

Термин “арилсульфонил” означает радикал -S(O)₂R, где R означает арил, как он определен в контексте. Примеры арилсульфонильного радикала включают, но без ограничения, фенилсульфонил, толуолсульфонил, нитрофенилсульфонил, метоксифенилсульфонил, 3,4,5-триметоксифенилсульфонил и тому подобное.

Термин “гетероарилсульфонил” означает радикал -S(O)₂R, где R означает гетероарил, как он определен в контексте. Примеры гетероарилсульфонильного радикала включают, но без ограничения, тиенилсульфонил, фуранилсульфонил, имидазолилсульфонил, N-метилимидазолилсульфонил и тому подобное.

Термин “гетероциклилсульфонил” означает радикал -S(O) ₂R, где R означает гетероциклил, как он определен в контексте. Примеры гетероциклилсульфонильного радикала включают, но без ограничения, пиперидинилсульфонил, пиперазинилсульфонил и тому подобное.

Термин “алкилсульфонилокси” означает радикал -OS(O)₂R, где R означает (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил, как он определен в контексте. Примеры алкилсульфонилоксирадикала включают, но без ограничения, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, пропилсульфонилокси и тому подобное.

Термин “необязательный” или “необязательно” означает, что описываемое впоследствии событие или случай может произойти, но в этом нет надобности, и что описание включает примеры, в которых событие или случай происходит, и примеры, в которых этого нет. Например, термин “необязательная связь” означает, что связь может существовать или может не существовать и что описание включает одинарные, двойные или тройные связи.

Термин “уходящая группа” подразумевает группу со значением, обычно ассоциируемым с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях алкилирования. Примеры уходящих групп включают, но без ограничения, галоид, алкан- или арилсульфонилокси, такой, как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалоидфосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное.

Термин “защитная группа” или “блокирующая группа” означает группу, которая избирательно блокирует одно реакционноспособное положение в многофункциональном соединении, так что химическая реакция может избирательно проходить по другому незащищенному реакционноспособному положению, группу со значением, обычно ассоциируемым с ней в синтетической химии. Некоторые способы по данному изобретению основаны на применении защитных групп, чтобы блокировать реакционноспособные атомы кислорода, присутствующие в реагирующих соединениях. Приемлемые защитные группы для спиртовых или фенольных гидроксилов, которые могут быть легко и избирательно удалены, включают группы, обеспечивающие защиту в виде ацетатов, галоидалкилкарбонатов, простых бензиловых эфиров, простых алкилсилиловых эфиров, простых гетероциклиловых эфиров и простых метиловых либо алкиловых эфиров и тому подобное. Защитные или блокирующие группы для карбоксилов подобны тем, которые описаны для гидроксилов, предпочтительно с образованием трет-бутиловых, бензиловых или метиловых сложных эфиров. Примеры защитных групп можно найти у T.W. Greene и др., Protective Groups in Organic Chemistry (J. Wiley, 2-ое изд., 1991), и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, T. 1-8 (J. Wiley and Sons. 1971-1996).

Термин “аминозащитная группа” подразумевает такую блокирующую группу, которая предназначена для защиты атома азота от нежелательных реакций в ходе синтеза и включает, но без ограничения, бензил, бензилоксикарбонил (карбобензокси, CBZ), n-метоксибензилоксикарбонил, n-нитробензилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (ВОС), трифторацетил и тому подобное. Предпочтительно применять или ВОС, или CBZ в качестве аминозащитной группы из-за относительно легкого их удаления, например, слабыми кислотами в случае ВОС, к примеру трифторуксусной кислотой или соляной кислотой в этилацетате, или каталитическим гидрированием в случае CBZ.

Термин “гидроксизащитная группа” означает блокирующую группу, предохраняющую гидроксил, который иначе был бы модифицирован в ходе некоторых химических реакций. Соответствующая защита гидроксила включает образующие простые эфиры группы, которые могут быть легко удалены после завершения всех других этапов реакций, такие, как бензильная или тритильная группа, необязательно замещенные по фенильному кольцу. Другая соответствующая защита гидроксила включает группы, образующие простые алкиловые эфиры, тетрагидропиранил, триалкилсилильные группы и аллильную группу.

Термин “снятие защиты” или “деблокирование” означает реакцию, с помощью которой удаляют защитную группу после завершения избирательного взаимодействия. Некоторые защитные группы могут быть предпочтительнее других благодаря удобству или относительной легкости их удаления. Деблокирующие реагенты для защищенных гидроксильных или карбоксильных групп включают