1,4-замещенные пиперазины или 4-алкилиденилпиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

1,4-замещенные пиперазины или 4-алкилиденилпиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к 1,4-замещенным пиперизанам или 4-алкилиденнилпиперидинам общей формулы I

и его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли,

где G и G' - вместе образуют

, или

D - обозначает -CH= или =N—;

Y обозначает –L ²-V(Z)_t-L³-, где t обозначает 0 или 1;

W обозначает –N(ОМ)C(О)N(R⁸)R⁹ .

Соединения обладают как свойствами ингибировать лейкотриен, так и антигистаминергическими свойствами, и применимы для лечения астмы, сезонного и хронического аллергического ринита. Описаны также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I и способ лечения 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 9 ил., 5 табл.

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к 1,4-замещенным пиперазинам, 1,4-замещенным пиперидинам и 1-замещенным 4-алкилиденилпиперидинам.

Уровень техники

Лейкотриены являются эффективными местными медиаторами, играющими основную роль в воспалительных и аллергических реакциях, включая артрит, астму, псориаз и тромбоз. Лейкотриены представляют собой линейные эйкозаноиды, получающиеся окислением арахидоновой кислоты с помощью липоксигеназ. Арахидоновая кислота окисляется с помощью 5-липоксигеназы и в результате превращается в лейкотриены А₄, В₄, С₄, D₄ или Е₄. 15-Липоксигеназа ответственна за превращение арахидоновой кислоты в различные биологически активные метаболиты, включая 15-гидрокси-5,8,11,13-эйкозатетраеновую кислоту (15-НЕТЕ). Оба эти медиатора связаны с патогенезом заболеваний дыхательных путей и аллергических заболеваний, таких как астма, участвуя в бронхостенозе, секреции слизи и миграции эозинофилов. Известно, что смесь с одним или более таких лейкотриенов является сильным бронхосуживающим средством. Так, было показано, что лейкотриены играют важную роль в патологии астмы. Неопровержимое доказательство роли лейкотриенов при астме было получено с помощью нескольких основополагающих клинических испытаний, в ходе которых перорально вводимые ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) (или антагонисты LTD4-рецептора) оказывали безусловное благотворное терапевтическое воздействие на больных астмой. Это воздействие включает улучшение при применении классической терапии астмы, такой как бета-агонисты и кортикостероиды. Из уровня техники хорошо известно, что некоторые гидроксимочевино- и гидроксиамидозамещенные ароматические соединения могут функционировать как 5-LO-ингибиторы. Например, в международных заявках WO 92/09567 и WO 92/09566 приводится большой ряд соединений N-гидроксимочевины и гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов фермента липоксигеназы.

Было установлено, что гистамин участвует в процессе воспаления в целом. Хорошо известно, что антигистаминные препараты наиболее действенны для контроля за аллергией. Кроме того, полагают, что гистамин связан с астмой. Например, известно, что и гистамин и цистеиниллейкотриены (cLT) являются ключевыми медиаторами для тонуса дыхательных путей. Клинические исследования показали, что комбинированное лечение с помощью антагониста cLT-рецептора и антигистаминного средства, вводимых больным астмой, ослабляют ранние астматические ответы (EAR) и поздние астматические ответы (LAR) в значительно большей степени, чем любой агент, действующий в одиночку (A. Roquet, et al. Am. J. Respir Crit. Care Med., 155, 1856 (1997)). Это указывает на участие гистамина в астматическом заболевании.

Хорошо известно, что некоторые [бис(замещенный и/или незамещенный арил)метил- и метилен-]-1-пиперидинильные соединения обладают антигистаминергической активностью, и многочисленные публикации показывают это. Например, Yanni et al., (патенты США 4 810 713 и 4 950 674) описывают [[бис(арил)метил- или метилен-]-1-пиперидинил]алкокси-арильные и гетероарильные соединения, применяемые для лечения аллергических явлений, включая астму и ринит. Teng et al. (патент США 5 070 087) описывают [бис(арил) метил- или метилен-]-N-[(фенокси и фенилтио)алкил]пиперидины для количественной оценки действия гистамина при аллергии.

В других работах показано применение [бис(арил)метил]пиперазин-1-ильных соединений в качестве противоастматических и противоаллергических средств, которые ингибируют выделение лейкотриенов (например, японский патент 97077754). В патенте США 4 525 358 показано применение 2-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил]-уксусной кислоты и ее амидов в качестве противоаллергических, спазматических и антигистаминных агентов. Японский патент 7138230 описывает применение производных 4-аралкил-1-пиперазинил-ненасыщенных карбоновых кислот в качестве противоаллергических агентов для лечения, например, астмы и ринита. В международной заявке WO 97/23466 описано получение N-диарилметилпиперазинов, применяемых в качестве анальгетиков.

Однако нигде в уровне техники не говорится, не предполагается и не рассматривается сочетание 5-LO- или 15-LO-ингибирующих функциональных свойств остатков гидрокимочевины с антигистаминергическими свойствами [бис(замещенный или незамещенный арил)метил- и метилен]-1-пиперидинильных или -1-пиперазинильных фрагментов в одном целом, дающее соединение, обладающее двойственной функцией как противогистамической, так и в качестве ингибитора 5-LO/15-LO.

Сущность изобретения

Данное изобретение охватывает новые соединения с двойным действием, обладающие как ингибирующими липоксигеназу, так и противогистаминергическими свойствами. В предпочтительном варианте изобретения каждое новое соединение по изобретению действует как ингибитор 5-LO- и/или 15-LO и как антагонист рецептора гистамина H1.

Соединения по изобретению применимы для лечения состояний, в которых участвует гистаминный или лейкотриеновый компонент. Эти состояния включают предпочтительно астму, сезонный или хронический аллергический ринит, синусит, конъюнктивит, пищевую аллергию, скомброидное отравление, псориаз, крапивницу, зуд, экзему, ревматоидный артрит, воспалительные кишечные заболевания, хроническую обструкцию легких, тромбоз и отит. Соответственно изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, и способы лечения астмы и ринита с помощью фармацевтических композиций.

Соединения, входящие в данное описание, также можно использовать для изучения биологических путей, включающих как лейкотриены, так и гистамин, и, в частности, для дальнейшего более глубокого исследования роли гистамина в бронхостенозе.

Краткое описание фигур:

На Фигуре 1 представлен синтез соединения 1.

На Фигуре 2 представлен синтез соединения 12.

На Фигуре 3 представлен синтез соединения 17.

На Фигуре 4 представлен синтез соединений 35 и 36.

На Фигуре 5 представлен синтез соединения 37.

На Фигуре 6 представлен синтез соединения 80.

На Фигуре 7 представлен синтез соединения 32.

На Фигуре 8 представлен синтез соединения 46.

На Фигуре 9 представлен синтез соединения 27.

Подробное описание изобретения

Соединения

В одном аспекте данное изобретение охватывает соединения формулы I, включая геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их фармацевтически приемлемые соли:

где Х и X' независимо обозначают водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, трифторметил или -(Y') _m'-W;

G и G' вместе образуют

D обозначает -СН = или = N-;

R¹ и R ² независимо обозначают водород или вместе обозначают -(CH ₂)_n-, где n равен 0, 1, 2 или 3;

m и m' обозначают независимо 0 или 1;

Y и Y' обозначают -L¹- или -L²-V(Z)_t-L³ , где t обозначает 0 или 1;

L¹ обозначает алкилен, алкенилен или один из вышеназванных, где одна или более метиленовых групп замещены на -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(Q)- или -N(R³)-;

L² обозначает (а) алкилен, алкенилен, алкинилен или один из вышеназванных, где одна или более метиленовых групп замещены на -О-, -S-, -S(O)-, -S(O) ₂-, -N(Q')- или -N(R⁴)-, или (б) -L ⁴-С(O)-N(Q')- или -L⁴(Q')-, или (в) простую связь;

L³ обозначает (а) алкилен, алкенилен, алкинилен или один из вышеназванных, где одна или более метиленовых групп замещены на -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(Q")- или -N(R⁵)-, или (б) простую связь;

L⁴ обозначает (а) алкилен, алкенилен или алкинилен или один из вышеназванных, в котором одна или более метиленовых групп замещены на -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(Q")- или -N(R ⁵)-, или (б) простую связь;

V обозначает (а) двухвалентный арен, двухвалентный гетероарен или двухвалентный насыщенный гетероцикл, когда t обозначает 0, или (б) трехвалентный арен или трехвалентный гетероарен, когда t обозначает 1;

Q, Q' и Q" независимо обозначают водород, AC(O)OR ⁶ или AC(O)NR⁶R⁷;

W и W' независимо обозначают -N(OM)C(O)N(R⁸)R⁹ , N(R⁸)C(O)N(OM)R⁹, -N(OM)C(O)R⁸ , -C(O)NR⁸R⁹ или -C(O)OR⁸, при условии, что, по меньшей мере, один из W и W' обозначает N(OM)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)N(OM)R ⁹ или -N(OM)C(O)R⁸;

Z обозначает -A"N(OM')C(O)N(R¹⁰)R¹¹, -А"N(R ¹⁰)C(O)N(OM')R¹¹, -A"N(OM')C(O)R ¹¹, -A'C(O)N(OM')R¹¹, -A'C(O)NR ¹⁰R¹¹, -A'C(O)OR¹⁰, галоид, СН₃, NR³R⁴, NR³C(O)R ⁴, NO₂, CN, CF₃, S(O)₂ NR³R⁴, S(O)₂R³, SR ³ или S(O)R³;

А, А' и А" обозначают независимо простую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, илоалкиларил, илоарилалкил или диилоалкиларен или один из вышеназванных, в котором одна или более метиленовых групп замещены на -О-, -NH-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂- и/или один или более метилиденовых остатков замещены на =N-;

М и М' независимо обозначают водород, фармацевтически приемлемый катион или расщепляемую в процессе метаболизма группу; и

R³, R⁴ , R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо обозначают водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкиларил, алкиларилалкил или один из вышеназванных, в котором одна или более метиленовых групп замещены на -О-, -NH-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂- и/или один или более метилиденовых остатков замещен на =N-;

при условии, что в отличие от атомов кислорода, связанных с серой в -S(O)- и -S(O)₂-, когда одна или более метиленовых групп замещены на -О-, -NH-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-и когда один или более метилиденовых остатков замещены на =N-, такое замещение не происходит в двух гетероатомах, ковалентно связанных друг с другом;

и кроме того, при условии, что когда m обозначает О, W не обозначает -C(O)NR⁸ R⁹ или -C(O)OR⁸,

и кроме того, при условии, что в заместителе -AC(O)OR⁶ R⁶ не может обозначать водород, когда А обозначает простую связь.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы I':

и геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где каждое из переменных имеет описанное выше обозначение, за исключением того, что: Х и X' независимо обозначают водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси или трифторметил; и

W обозначает -N(ON)C(O)N(R ⁸)R⁹, N(R⁸)C(O)N(OM)R⁹ или -N(OM)C(O)R⁸.

В другом предпочтительном варианте изобретения соединения по данному изобретению представлены формулой I":

и их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где каждое из переменных имеет вышеуказанное значение.

В других предпочтительных вариантах изобретения соединения формулы I представлены формулами II и III:

и их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где каждое из переменных имеет приведенное выше значение.

Более предпочтительные варианты соединений формулы II и формулы III и их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры и их фармацевтически приемлемые соли представляют собой такие, в которых каждое из переменных имеет приведенное выше значение, за исключением тех, где:

1. Х обозначает -Cl, X' обозначает водород, m 1 и W обозначает -N(OH)C(O)NH₂;

2. X обозначает -Cl, X' обозначает водород, m обозначает 1, Y обозначает -L¹-, где L' обозначает алкинилен, илоалкокси или илоалкоксиалкил;

3. Х обозначает -Cl, X' обозначает водород, m обозначает 1, Y обозначает -L²-V(Z)_t-L³-, t обозначает 0, V обозначает 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, L ² обозначает илоалкокси и L³ обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен;

4. Х обозначает -Cl, X' обозначает водород, m обозначает 1, Y обозначает -L²-V(Z) _t-L³-t обозначает 0, V обозначает 2,5-фурилен, L² обозначает алкилен и L³ обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен; или

5. Х обозначает -Cl, X' обозначает водород, m обозначает 1, Y обозначает -L² -V(Z)_t-L³-, t обозначает 1, L² обозначает илоалкокси, V обозначает трехвалентный гетероарен, Z обозначает -A'C(O)NR¹⁰R¹¹ или -A'C(O)OR ¹⁰ и W обозначает -N(OH)C(O)NH₂;

6. X и X' обозначают F, m обозначает 1, Y обозначает -L ²-V(Z)_t-L³-, t обозначает 0, V обозначает 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, L² обозначает илоалкокси и L³ обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен.

Соединения по изобретению включают соединения, представленные в Таблице 1.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, перечисленные в Таблице 1

Более предпочтительны соединения N-{[4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)фенил]метил}амино-N-гидроксиамид, N-{[3-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)фенил]метил}амино-N-гидроксиамид, амино-N-{[4-(2-{4-[бис(4-фторфенил)-метил]пиперазинил}этокси)фенил]этил}-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)фенил] бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид N-{[4-(3-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}пропил)фенил]метил}амино-N-гидроксиамид, N-{4-[3-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)фенил]бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, N-{[3-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)фенил]метил}(метил(гидроксиамино)) карбоксиамид, N-{4-[3-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)фенил]бутил}амино-N-гидроксиамид, амино-N-[4-(4-{2-[4-(8-хлор(5,6-дигидробензо[f]пиридино[2,3-b][7]аннулен-11-лиден)пиперидил]этокси}фенил)бут-3-инил]-N-гидроксиамид, N-{3-[5-({4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}метил)(2-фурил)]-1-метилпроп-2-инил}амино-N-гидроксиамид, амино-N-{4-[5-({4-[(бис(4-фторфенил)-метил]пиперазинил}метил)(2-фурил)]бут-3-инил}-N-гидроксиамид, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]бензамид, метил 2-[2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси]-5-[4-(аминогидрокси-карбониламино)бут-1-инил]бензоат, 2-[2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси]-5-[4-(аминогидрокси-карбониламино)бут-1-инил]бензойная кислота, метил 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидрокси-карбониламино)бутил]бензоат, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил] пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидрокси-карбониламино)бутил] бензойная кислота, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил] пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бутил]бензамид, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидрокси-карбониламино)бутил]бензойная кислота, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидрокси-карбониламино)бут-1-инил]бензойная кислота, метил 5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]-2-(2-{4-[бис(4-фторфенил) метил]пиперазинил}-этокси]бензоат, N-{4-[5-({4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил] пиперазинил}метил)(2S,5S)оксолан-2-ил]бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, метил (2Е)-3-[2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бутил]фенил]проп-2-еноат, метил (2Е)-3-[2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]фенил]проп-2-еноат, 5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]-2-(2-{4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазинил}-этокси) бензойная кислота, N-{4-[4-(3-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}пропокси)фенил]бут-3-инил)амино-N-гидроксиамид, амино-N-[4-(4-{2-[4-(8-хлор(5,6,11-тригидробензо[b]пиридино[3,2-f][7]аннулен-11-ил))пиперидил]этокси}фенил)бут-3-инил]-N-гидроксиамид, амино-N-[4-(4-{3-[3-(8-хлор(5,6-дигидробензо[f]пиридино[2,3-b][7]аннулен-11-илиден)пиперидил]пропокси}фенил)бут-3-инил]-N-гидроксиамид, (2Е)-3-[2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]фенил]проп-2-еновая кислота, N-{4-[3-((1Е)-2-карбомоилвинил)-4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}-этокси)фенил]бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}этокси)-3-фторфенил]бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, 5-[4(аминогидрокси-карбониламино)бут-1-инил]-2-(2-{4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазинил}-этокси)бензамид, амино-N-{4-[4-(2-{4-[(бис(4-фторфенил)метил]пиперазинилэтокси)-3-фторфенил]бут-3-инил}-N-гидроксиамид, 5-[4-(аминогидрокси-карбониламино)бут-1-инил]-2-{2-[4-(8-хлор(5,6-дигидробензо[f]пиридино[2,3-b][7]аннулен-11-илиден)пиперидил]этокси}бензамид, 2-(3-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-нилметил]пиперазинил}пропокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]бензамид, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил} этокси)-5-[5-(аминогидрокси-карбониламино)пент-1-инил]бензамид, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидрокси-карбониламино)бут-1-инил]бензамид, N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-3-(трифторметил) фенил]бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-3-(трифторметил)фенил]бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(2-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-3-цианофенил]бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(4-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}бутокси)фенил] бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[3-(аминогидроксикарбониламино) проп-1-инил]бензамид, N-{4-[4-(4-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил] пиперазинил}бутокси)фенил]бутил}амино-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(2-{4-[(1S)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-3-(трифторметил)фенил]бутил}амино-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-3-(трифторметил) фенил]бутил}амино-N-гидроксиамид, aминo-N-[4-(4-{4-(8-xлop(5,6-дигидpoбeнзo,[f]пиpидинo[2,3-b][7]аннулен-11-илиден))пиперидил] бутокси}фенил)бут-3-инил]-N-гидроксиамид, амино-N-[4-(4-{4-[4-(8-хлор(5,6-дигидробензо[f]пиридино[2,3-b][7]аннулен-11-илиден)пиперидил]бутокси}фенил)бутил]-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)фенил]бут-3-инил} этокси-N-гидроксикарбоксамид, N-{4-[4-(4-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}бутокси)фенил]бутил}амино-N-гидроксиамид, N-[2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]фенил]ацетамид, N-[2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]фенил]ацетамид, N-{4-[4-(3-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}пропокси)фенил]бутил) амино-N-гидроксиамид, амино-N-{4-[4-(4-{4-[бис(4-фторфенил)-метил]пиперазинил}бутокси)фенил]бут-3-инил}-N-гидроксиамид, N-{3-[4-(3-{4-[(1R)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}пропокси)фенил] пропил}амино-N-гидроксиамид, амино-N-{4-[4-(3-{4-[бис(4-фторфенил) метил]пиперазинил}пропокси)фенил]бут-3-инил}-N-гидроксиамид, 2-(3-{4-[(1R)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил}-пропокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)-бутил]бензамид, 5-{4-[(аминокарбонил) (гидрокси)амино]бутил}-2-(2-{4-[бис(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил}этокси)бензамид, N-{3-[4-(3-{4-[бис(4-трифторфенил) метил]-1-пиперазинил}пропокси)фенил]пропил}-N-гидроксимочевина, N-{4-[4-(2-{4-[бис(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил}этокси)-2-нитрофенил]-3-бутинил}-N-гидроксимочевина, -{4-[4-(2-{4-[бис(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил}этокси)фенил]бутил}-N-гидроксимочевина, 5-{4-[(аминокарбонил)(гидрокси)амино]-1-бутинил}-2-(2-{4-[(R)-(4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}-этокси)бензамид, N-{4-[4-(2-{4-[(R)-(4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}этокси)-2-нитрофенил]-3-бутинил}-N-гидроксимочевина, 5-{4-[(аминокарбонил)(гидрокси)амино)-1-бутинил}-2-(2-{4-[(R)-(4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}-этокси)бензамид, 5-{4-[(аминокарбонил)(гидрокси)амино)-1-бутинил}-2-(2-{4-[(R)-(4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}-этокси)бензамид, 5-{4-[(аминокарбонил)(гидрокси)амино]-1-бутинил}-2-(2-{4-[(R)-(4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}-этокси) бензамид, N-{3-[4-(3-{4-[(R)-(4-хлорфенил)(фенил)метил]-1-пиперазинил}пропил) фенокси]пропил}-N-гидроксимочевина.

Самыми предпочтительными являются соединения N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)фенил]бутил}амино-N-гидроксиамид, амино-N-[4-(4-{2-[4-(8-хлор(5,6-дигидробензо[f] пиридино[2,3-b][7]аннулен-11-илиден)пиперидил]этокси}фенил)бут-3-инил]-N-гидроксиамид, амино-N-{4-[5-({4-[(бис(4-фторфенил)-метил] пиперазинил}метил)(2-фурил)]бут-3-инил}-N-гидроксиамид, 2-(2-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}этокси)-5-[4-(аминогидроксикарбониламино)бут-1-инил]бензамид, N-{4-[5-({4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил}метил)(2S,5S)оксолан-2-ил]бут-3-инил}амино-N-гидроксиамид, N-{4-[4-(3-{4-[(1R)(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазинил} пропокси)фенил]бут-3-инил)амино-N-гидроксиамид и амино-N-{4-[4-(4-{4-[бис(4-фторфенил)-метил] пиперазинил}бутокси)фенил]бут-3-инил}-N-гидроксиами.

Определения

Ниже даны определения различных химических фрагментов (остатков), которые входят в состав соединений по изобретению, и они остаются неизменными по всему описанию и в Формуле изобретения, если не указано иначе.

Термин “алкил” относится к одновалентному фрагменту насыщенного линейного разветвленного циклического С₁-С₆-алкана и конкретно охватывает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет. бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Алкильная группа может при необходимости иметь заместитель, любую подходящую группу, включая без ограничения R³ или один или более фрагментов, выбираемых из группы, состоящей из галоида, гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфорной кислоты, фосфата или фосфоната, либо незащищенных, либо защищенных, если необходимо, как известно специалистам в данной области техники или как описано, например, в Greene, et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999.

Термин “алкокси” относится к алкильному фрагменту с -O-концом со свободной валентностью, например СН₃СН₂ -О-.

Термин “илакокси” представляет собой алкокси (определенный выше), в котором из алкильного фрагмента удален атом водорода с образованием двухвалентного радикала, например -СН₂ СH₂-О- или -СН(СН₃)-O-.

Термин “илалкоксиалкил” относится к двухвалентному фрагменту диалкилового эфира, имеющему одну свободную валентность в каждом из алкильных фрагментов, причем алкильные фрагменты являются одинаковыми или различными, например - СН₂СН₂СН₂-О-СН ₂-.

Термин “алкилен” относится к алкилъному фрагменту (см. определение выше), в котором удален атом водорода с образованием двухвалентного радикала, например -СН₂СН(СН₃ )СН₂СН₂-.

Термин “алкенил” относится к одновалентному фрагменту C₁-C₅ линейного, разветвленного или в случае С_5-6 циклического углеводорода с, по меньшей мере, одной двойной связью, при необходимости замещенного, как описано выше.

Термин “алкенилен” относится к алкенильному фрагменту (см. определение выше), в котором удален атом водорода с образованием двухвалентного радикала, например -СН₂ СН=СНСН₂-.

Термин “алкинил” относится к одновалентному фрагменту С₂-С₆ линейного или разветвленного углеводорода с, по меньшей мере, одной тройной связью (при необходимости замещенному, как описано выше), и конкретно включает ацетиленил, пропинил и -ССН ₂(алкил), включая -СС-СН ₂(СН₃).

Термин “алкинилен” относится к алкинильному фрагменту (см. определение выше), в котором удален атом водорода, давая двухвалентный радикал, например, -СC-СН(СН ₃)-.

Термин “арил” относится к одновалентному фенилу (преимущественно), бифенилу или нафтилу. Арильная группа может при необходимости иметь заместитель, любую подходящую группу, включая без ограничения один или более фрагментов, выбираемых из группы, состоящей из галоида, гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, либо незащищенных, либо защищенных, как известно специалистам в данной области техники, например, как описано в Greene, et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, и, предпочтительно, галоген (включая без ограничения, фтор), алкокси (включая метокси), арилокси (включая фенокси), W, циано или R³.

Термин “арилен” или “двухвалентный арен” относится к арильному фрагменту (определение дано выше), в котором удален атом водорода с образованием двухвалентного радикала, например -С₆Н₄-.

Термин “трехвалентный арен” относится к ариленовому фрагменту (определение см. выше), в котором удален атом водорода с образованием трехвалентного радикала, например

Термин “илалкиларил” относится к двухвалентному алкилзамещенному арильному фрагменту, в котором одна несвязанная валентность относится к алкильной части и одна относится к арильной части, например -СН₂-СН₂-С₆H₄-.

Термин “иларилалкил” относится к двухвалентному арилзамещенному арильному фрагменту, в котором одну несвязанную валентность имеет алкильная часть и одну имеет арильная часть, например -C ₆H₄-CH₂-CH₂-.

Термин “диилдиалкиларен” относится к двухвалентному диалкилзамещенному арену, в котором по одной несвязанной валентности имеется на каждой из серы, кислорода или азота в ароматическом кольце, которое может быть замещенным, как описано выше для арильных групп. Неограничивающими примерами являются фурилен, пиридилен, 1,2,4-тиадиазолилен, пиримидилен, тиенилен, изотиазолилен, имидазолилен, тетразолилен, пиразинилен, пиримидилен, хинолилен, изохинолилен, бензотиенилен, изобензофурилен, пиразолилен, индолилен, пуринилен, карбазолилен, бензимидазолилен и изоксазолилен.

Термин “трехвалентный гетероарен” относится к гетероариленовому фрагменту (см. определение выше), в котором удален один атом водорода с образованием трехвалентного радикала, например

Термин галоид (галоген) относится к атомам хлора, фтора, йода или брома.

Когда метиленовую группу в алкильном, алкенильном или алкинильном (или их двухвалентных радикалах-аналогах) радикале замещают на О, -NH-, -S-, -S(O)-или -S(O)₂-, это можно осуществлять в любом подходящем положении во фрагменте, либо в концевом положении, либо в неконцевом, например СН₃ СН₂-О-, СН₃-O-СН₂-, СН₃ СН₂NН- и СН₃NНСН₂-.

Несвязанные (“открытые”) валентности радикалов, представленных в данном описании, могут быть при любом одном (или более для двухвалентных радикалов) из атомов фрагмента. Например, одновалентный С₃-алкильный фрагмент включает как пропил, так и изопропил. Другой пример, двухвалентный С₄-алкиленовый фрагмент включает как тетраметилен (-СН₂(СН₂) ₂СН₂-), так и этилэтилен (-СН(СН₂ СН₃)СН₂-).

Термин “органический” или “неорганический анион” относится к органическому или неорганическому фрагменту, который несет отрицательный заряд и может быть использован в качестве отрицательной части соли.

Термин “фармацевтически приемлемый катион” относится к органическому или неорганическому фрагменту, который несет положительный заряд и который может вводиться связанным с фармацевтическим агентом, например, как противокатион в соли. Фармацевтически приемлемые катионы известны специалистам в данной области техники и включают, не ограничиваясь, натрий, калий и (четвертичный) аммоний.

Термин “метаболически (в процессе обмена) расщепляемая группа” относится к фрагменту, который может отщепляться in vivo от молекулы, с которой она соединена, и включает, не ограничиваясь, органический анион, фармацевтически приемлемый катион, ацил (например, (алкил)С(О), включая ацетил, пропионил и бутирил), алкил, фосфат, сульфат и сульфонат, NH₂С(О)- или(алкил)С(O)-.

Термин “ингибитор 5-липоксигеназы” относится к соединению, которое ингибирует фермент при 30 мкМ или ниже. Термин “ингибитор 15-липоксигеназы” относится к соединению, которое ингибирует фермент при 30 мкМ или ниже.

Применяемый в данном описании термин “фармацевтически приемлемые соли или комплексы” относится к солям или комплексам, которые сохраняют заданную биологическую активность вышеприведенных соединений и проявляют минимальный нежелательный токсикологический эффект или совсем его не проявляют. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются этим, соли присоединения неорганических кислот (например, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты и т.п.) и соли, образованные с органическими кислотами, такими как фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Соединения также можно вводить в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области техники, которые конкретно включают четвертичную аммониевую соль формулы -NR ⁺Z^-, где R обозначает водород, алкил или бензил и Z обозначает противоион, включая хлорид, бромид, иодид, -O-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как фумарат, бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамат, манделоат, бензилоат и дифенилацетат).

Термин “фармацевтически активное производное” (дериват) относится к любому соединению, которое после введения реципиенту способно превращаться прямо или опосредованно в представленные в данном описании соединения.

Схемы синтеза

Схемы синтеза, представленные на Фигурах 1-9 и в Примерах 1-7, иллюстрируют, как можно получать соединения по изобретению. Специалисты в данной области техники смогут легко модифицировать и/или приспособить эти схемы и описания для синтеза любого соединения по изобретению.

Фармацевтические композиции, методы лечения и введения

Соединения по изобретению применимы для лечения состояний, при которых предположительно существует гистаминовый и/или лейкотриеновый компонент. Эти состояния включают предпочтительно астму, сезонный или хронический аллергический ринит, синусит, конъюнктивит, пищевую аллергию, скомброидное отравление, псориаз, крапивницу, зуд, экзему, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, хроническую легочную обструкцию, тромбоз и отит. Соединения проявляют эту биологическую активность, действуя как антагонисты рецептора гистамина H1, ингибируя липоксигеназы, такие как 5-липоксигеназа, или проявляя двойственную (двойную) активность, то есть действуя и как антагонист рецептора гистамина H1 и как ингибитор липоксигеназы, такой как 5-липоксигеназа. Субъектов, нуждающихся в лечении опосредуемого лейкотриеном и/или гистамином состояния (предпочтительно астмы, сезонного или хронического аллергического ринита, синусита, конъюнктивита, пищевой аллергии, скомброидного отравления, псориаза, крапивницы, зуда, экземы, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, хронической легочной обструкции, тромбоза и отита, можно лечить, вводя больному эффективное количество одного или более вышеприведенных соединений, или их фармацевтически приемлемого производного или соли в фармацевтически приемлемом носителе, или разбавителе с целью уменьшить образование кислородных радикалов. Активные вещества можно вводить любым подходящим способом, например перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно, внутримышечно или местно, в виде жидкости, крема, геля или твердом виде, в виде спрея для введения через рот или через нос или в виде аэрозоля.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I для получения медицинского препарата для использования в терапии. В частности, изобретение относится к применению соединений формулы I для получения медицинского препарата для лечения состояний, в которых предположительно имеется гистаминный и/или лейкотриеновый компонент. Изобретение относится к применению соединения формулы I для получения медицинского препарата, пригодного для лечения астмы, сезонного или хронического аллергического ринита, синусита, конъюнктивита, пищевой аллергии, скомброидного отравления, псориаза, крапивницы, зуда, экземы, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, хронической легочной обструкции, тромбоза и отита и предпочтительно астмы, сезонного и хронического аллергического ринита.

Изобретение, кроме того, относится к применению соединений формулы I в качестве лекарственных средств. Изобретение относится к применению соединения формулы I в качестве лекарственного средства для лечения астмы, сезонного или хронического аллергического ринита, синусита, конъюнктивита, пищевой аллергии, скомброидного отравления, псориаза, крапивницы, зуда, экземы, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, хронической легочной обструкции, тромбоза и отита и предпочтительно астмы, сезонного и хронического аллергического ринита.

Активное соединение вводят в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки больному терапевтически эффективного количества, не оказывая серьезного токсического действия на проходящего лечение больного. Предпочтительно доза активного соединения для всех вышеуказанных состояний составляет около 0,01-300 мг/кг, предпочтительно 0,1-100 мг/кг в день, более обычно 0,5 - около 25 мг/кг веса тела реципиента в день. Типичная доза для местного применения составляет 0,01-3 вес.% в соответствующем носителе. Интервал эффективных доз фармацевтически приемлемых производных можно рассчитать, исходя из требуемого весового количества исходного соединения. Если производное само по себе проявляет активность, эффективную дозу оценивают как указано выше, используя вес производного, или другим, известным специалистам в данной области техники способом.

Способы по изобретению заключаются во введении млекопитающему (предпочтительно человеку) в опосредуемом лейкотриеном и/или гистамином состоянии (предпочтительно больному астмой или ринитом) фармацевтической композиции по изобретению в количестве, достаточном для того, чтобы облегчить состояние. Соединение вводят соответствующим образом в виде любой подходящей стандартной лекарственной формы, включая без ограничения стандартную лекарственную форму, содержащую 1-3000 мг, предпочтительно 5-500 мг активного ингредиента на унифицированную (стандартную) лекарственную форму. Обычно подходящей является доза для перорального введения 1-500, предпочтительно 10-250, более предпочтительно 25-250 мг. Активный ингредиент следует вводить так, чтобы достичь пика концентрации активного соединения в плазме, составляющего около 0,001-30 мкМ, предпочтительно около 0,01-10 мкМ. Этого можно достичь, например, внутривенной инъекцией раствора или препарата активного ингредиента при необходимости в физиологическом растворе или в водной среде, или вводя в виде болюса активного ингредиента.

Концентрация активного соединения в лекарственном препарате зависит от скорости всасывания, распространения, инактивирования и выделения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует отметить, что вел