Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и способ лечения расстройств, характеризующихся поражением нейронов

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и способ лечения расстройств, характеризующихся поражением нейронов

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений формулы

или их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ представляет Н, COCOR², COOR³ или SO ₂R³, R² представляет С_1-6 алкил, С_1-6алкенил, С_5-7циклоалкил, 2-тиенил, 3-тиенил, фенил или замещенный фенил, R³ представляет фенилалкил, представляет насыщенное пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо с одним атомом азота или бензоконденсированное насыщенное шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; представляет оксазол, оксадиазол или тиазол, А связан с атомом углерода пятичленного гетероароматического кольца и представляет COO(CH₂)_mAr, , где R¹ имеет значения, указанные выше или представляет CONR⁴(CH₂)_mAr или (CH₂ )_mO(CH₂)_nAr, причем R¹ не может быть COCOR₂ или SO₂R³ , R⁴ представляет Н или С_1-4алкил, Ar представляет 2-, 3- или 4-пиридил, m равно 1-4, n равно 0-4. Полученные соединения обладают нейротрофической активностью и могут найти применение для лечения и предупреждения нервных болезней. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.

Настоящее изобретение относится к новым пирролидинам и пиперидинам, обладающим нейротрофической активностью. Эти соединения, а также относящиеся к ним композиции и способы полезны для лечения и предупреждения нервных болезней, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, удар, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, диабетическая невропатия и паралич Белла.

Предшествующий уровень техники

Нейродегенаративные болезни

Нейродегенеративные болезни представляют собой главную угрозу для здоровья людей во всем мире. Наиболее серьезным из таких заболеваний является болезнь Альцгеймера (БА), которая является главной причиной развития деменции у пожилых людей и занимает четвертое место среди основных причин смертности в Соединенных Штатах. По оценкам специалистов в США болезнью Альцгеймера в целом страдают от двух до трех миллионов человек и более 5% населения в возрасте свыше 65 лет. Хотя этиология БА пока еще точно не установлена, однако это заболевание характеризуется присутствием большого числа амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в области головного мозга, ответственного за познавательную функцию, и дегенерацией холинергических нейронов, восходящих от базального переднего головного мозга в области коры головного мозга и гиппокампа. В настоящее время не существует какой-либо эффективной терапии БА (Brinton, R.D. & Yamazaki R.S., Pharm. Res., 1998, 15, 386-398).

Аналогично БА болезнь Паркинсона (БП) представляет собой прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Частота возникновения этого заболевания среди всего населения составляет приблизительно 2%. При БП дегенерация допаминергических нейронов черной субстанции приводит к снижению уровней допамина в области головного мозга, контролирующего произвольные движения, то есть в области полосатого тела. Поэтому стандартное лечение этой болезни сосредоточено на введении агентов, таких как L-допа и бромокриптин, которые восполняют уровни допамина в пораженных областях головного мозга. Однако схемы введения допаминергических средств теряют свою эффективность по мере гибели нервных клеток и прогрессирования болезни. В это время на ранних стадиях развития БП наблюдается непроизвольный тремор, затем наступает период затруднения движения и, наконец, неподвижность. Поэтому разработка альтернативной терапии является крайне необходимой (Pahwa R. & Roller W.C. Drugs Today, 1998, 34, 95-105).

Нейродегенеративные заболевания соматосенсорной нервной системы также представляют собой класс приводящих к слабоумию и потенциально летальных состояний. Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой смертельное заболевание, характеризующееся прогрессирующей дегенерацией центральных и периферических моторных нейронов. Хотя точная этиология БАС неизвестна, однако наибольшее распространение получили теории, в которых предполагается, что стимулирующими факторами являются эксцитотоксичность и/или окислительный стресс. Рилузол является первым лекарственным средством, одобренным для лечения БАС, имеющимся в продаже. Он обладает антиэксцитотоксическими свойствами, и было показано, что он увеличивает степень выживаемости пациентов с БАС. Однако это лекарственное средство не является излечивающим, и в настоящее время проводятся клинические испытания альтернативных агентов (Louvel, E.Hugon, J. & Doble A., Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 196-203).

Периферические невропатии занимают второе место среди метаболических и сосудистых состояний. В частности приблизительно 30% пациентов с сахарным диабетом страдают некоторыми формами периферической невропатии, которые могут поражать малые миелиновые волокна, вызывая потерю способности ощущать боль и температуру, либо большие волокна, вызывая дефекты двигательной и соматосенсорной функции. Фармакотерапевтическое вмешательство направлено на симптоматическое лечение, и наилучшим способом лечения и предупреждения болезни остается поддержание нормальных уровней глюкозы в крови посредством соблюдения диеты и введения инсулина (Biessels G.J. & Van Dam P.S. Neurosci. Res. Commun., 1997, 20, 1-10).

Основная масса данных, имеющихся в настоящее время, позволяет предположить, что дефицит в уровнях некоторых белковых факторов роста или нейротрофических факторов может играть ключевую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний как периферической, так и центральной нервной системы (Tomlinson D.R., Fernyhough, P. & Diemel, L.T., Diabetes, 1997, 46 (suppl.2) S43-S-49; Hamilton, G.S., Chem. Ind., (London) 1998, 4, 127-132; Louvel, E. Hugon, J. & Doble, A. Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 196-203; Ebadi, M. et al., Neurochem. Int., 1997, 30, 347-374).

Эти нейротрофические факторы могут быть разделены на два структурных класса: 1) нейтротропины, включая фактор роста нервной ткани (NGF); нейротрофический фактор роста, происходящий от глиальных клеток (GDNF); нейротрофический фактор головного мозга (BDNF); нейротропин 3 (NT-3); нейротропин 4/5 (NT-4/5); нейротропин 2 (NT-2) и цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), который относится к цитокиновому семейству молекул. Все нейротрофические факторы промотируют отрастание нейритов, индуцируют дифференцировку и подавляют запрограммированную гибель или апоптоз клеток в конкретных субпопуляциях периферических и центральных нейронов. Так, например, NGF обладает трофическим действием на симпатические и сенсорные нейроны спинно-мозговых узлов и на холинергические нейроны медиальной перегородки в ЦНС, что позволяет предположить о его потенциальной терапевтической эффективности при БА. CNTF обладает трофическим действием на широкое поперечное сечение нейронов, включая парасимпатические нейроны, сенсорные нейроны, симпатические нейроны, двигательные нейроны, нейроны мозжечка, нейроны гиппокампа и нейроны перегородки. Особенно интересным является тот факт, что CNTF частично предупреждает атрофию скелетной мышцы после поражения нервной ткани, но он не оказывает воздействия на иннервированную мышцу, что свидетельствует о том, что CNTF действует, главным образом, при патологическом состоянии. В результате этого в настоящее время проводится исследование CNTF на его эффекты при скелетно-мышечных заболеваниях, подобных БАС.

Клиническое применение белковых нейротрофических агентов представляет серьезные трудности из-за их ограниченной биодоступности, особенно в ЦНС. Необходимость введения указанных агентов непосредственно в головной мозг для индуцирования терапевтического эффекта является относительно рискованным и трудным способом введения.

Химические агенты

Lyons W.E. и др. (Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 91(8), 3191-5) описывают нейротрофические эффекты иммуносуппрессорного лекарственного средства FK506, которое обладает нейротрофической активностью в культурах клеток РС12 и в чувствительных ганглиях:

Vertex Pharmaceuticals, Inc. ("Vertex") в южноафриканской заявке 964852 описывает соединения, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности иммунофилина FKBP12 и стимуляции роста нейритов в клеточных культурах. Эти соединения характеризуются следующей структурой:

В заявке РСТ WO 92/19593 (Vertex) описана серия соединений, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности FK506-связывающих белков (FKBP) и ингибирования активации Т-клеток. Эти соединения представлены следующей структурой:

В заявке РСТ WO 94/07858 (Vertex) описана серия соединений, которые, как указывается, пригодны в качестве сенсибилизаторов раковых клеток, резистентных к множеству лекарственных средств, для поддержания, увеличения или сохранения восприимчивости клеток к терапевтическим или профилактическим агентам. Эти соединения представлены следующей структурой:

В совместных патентах Guilford Pharmaceuticals. Inc., GPI NIL Holdings, Inc., & Johns Hopkins Uneversity School of Medicine (под общим названием "Guilford") описаны соединения, которые, как указывается, пригодны для ингибирования активности иммунофилинов типа FKBP, для промотирования роста и регенерации нейронов и для лечения неврологических расстройств.

В частности, в патенте Guilford США №5696135 и в заявке РСТ WO 96/40140 описан способ применения производных пипеколиновой кислоты, родственных FK506 и рапамицину, для лечения неврологического расстройства у животного. Описанные соединения полезны для ингибирования ротамазной активности иммунофилинов типа FKBP, для промотирования роста нейронов спинно-мозговых узлов у кур in vitro и для промотирования репарации поврежденного седалищного нерва у крыс.

В патенте США №5798355 (Guilford) описан метод применения макроциклических и ациклических производных пипеколиновой кислоты для ингибирования ферментативной активности иммунофилинов типа FKBP и для промотирования роста и регенерации нейронов.

В частности, в патентах США № 5614547 и 5795908 (Guilford) и в заявке РСТ WO 96/40633 описана серия соединений N-глиоксил-пролилового сложного эфира, которые, как указывается, пригодны для промотирования ротамазной активности иммунофилинов типа FKBP-12, для промотирования роста и регенерации нейронов и для лечения неврологических расстройств. Эти соединения представлены следующей структурой:

В патенте США №5801197 (Guilford) и в заявке РСТ WO 97/16190 описана серия не обладающих иммуносуппрессорным действием производных пипеколиновой кислоты, которые, как указывается, полезны для лечения поврежденной нервной ткани у животных. Эти соединения представляют собой аналоги серии:

В патенте США №5721256 (Guilford) описаны соединения, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности FKBP, для промотирования роста и регенерации нейронов и для воздействия на нейронную активность у животных. Эта серия сульфонамидных соединений характеризуется следующей структурой:

В патенте США №5801187 (Guilford) и в заявке РСТ WO 98/13355 описана серия соединений гетероциклических сложных эфиров и амидов, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности FKBP, для промотирования роста и регенерации нейронов и для воздействия на нейронную активность у животных. Эти соединения характеризуются следующей структурой:

В заявке РСТ WO 98/13343 (Guilford) описана серия соединений гетероциклических сложных тиоэфиров и кетонов, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности FKBP, для промотирования роста и регенерации нейронов и для воздействия на нейронную активность у животных. Эти соединения представлены следующей структурой:

В заявке РСТ WO 98/29116 (Guilford) описана серия N-связанных сульфонамидных соединений гетероциклических сложных тиоэфиров, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности FKBP, промотирования роста и регенерации нейронов и для воздействия на нейронную активность у животных. Эти соединения характеризуются следующей структурой:

В заявке РСТ WO 98/29117 (Guilford) описана серия N-связанных карбамидных и карбаматных соединений гетероциклических сложных тиоэфиров, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности FKBP, для промотирования роста и регенерации нейронов и для воздействия на нейронную активность у животных. Эти соединения представлены следующей структурой:

В заявке РСТ WO 98/37882 (Guilford) описан метод применения небольших молекул карбаматных и карбамидных соединений, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности иммунофилинов типа FKBP и для промотирования роста и регенерации нейронов. Эти соединения характеризуются следующей структурой:

В заявке РСТ WO 98/37885 (Guilford) описана серия N-оксидных соединений гетероциклических сложных эфиров, амидов, тиоэфиров и кетонов, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности FKBP, для промотирования роста и регенерации нейронов и для лечения неврологических расстройств у животных. Эти соединения характеризуются следующей структурой:

В заявке РСТ WO 98/25950 (Guilford) описана серия тетра- и пентапептидных соединений, содержащих, по крайней мере, два пролиновых остатка, которые, как указывается, пригодны для ингибирования ротамазной активности циклофилина, для промотирования роста и регенерации нейронов и для воздействия на нейронную активность у животных.

В патентах и публикациях совместно с Ariad Gene Therapeutics, Inc. ("Ariad") описаны агенты, которые, как указывается, полезны для полимеризации иммунофилинов, для генной терапии, для активации транскрипции генов, для запуска апоптоза или для стимуляции других биологических событий в сконструированных клетках, растущих в культуре или в целых организмах.

В частности, в заявках РСТ WO 96/06097, WO 97/31898, WO 97/31899 (Ariad) и Holt, D.A. et al. (Bioorg. Med. Chem. 1998, 6(8), 1309-1335) описаны соединения, которые включают серию полимеризующих агентов, представленных следующей структурой:

В патентах совместно с Cephalon, Inc. & Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. (под общим названием "Cephalon") описаны небольшие молекулы нейротрофических агентов, которые имеют потенциальное клиническое применение для лечения нейродегенеративных заболеваний.

В частности, в патентах США №5756494, 5621101 и 5461146 и в заявках РСТ WO 96/13506 и WO 94/02488 (Cephalon) описана серия индолкарбазольных ингибиторов протеинкиназы, которые, как указывается, обладают нейротрофическим действием в центральных холинергических нейронах, в спинно-мозговых узлах и в спинном мозге. Эти соединения представлены следующей структурой:

Ни один из известных агентов, обсуждаемых в данной заявке, не обладает какой-либо терапевтической или профилактической эффективностью для лечения нейродегенеративных расстройств у человека. Таким образом, в настоящее время существует крайняя необходимость в получении агентов, обладающих такой эффективностью.

Краткое описание графического материала

На чертеже показана биологическая активность in vivo соединения 30 настоящего изобретения с использованием модели сдавливания лицевого нерва крысы. В этой модели сдавливание лицевого нерва вызывает паралич мышц усов на одной стороне головы. Необработанный лицевой нерв на другой стороне головы служит в качестве внутреннего контроля. Обработка соединением 30 продемонстрировала, что подвижность усов на парализованной стороне восстанавливается более быстро по сравнению с контролем, обработанным носителем, и внутренним контролем. На этой фигуре показана степень восстановления подвижности усов на парализованной стороне по сравнению с контролем, обработанным носителем, и внутренним контролем.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру:

или к его фармацевтически приемлемой соли,

где (a) R¹ выбран из группы, состоящей из Н, COCOR² , COOR³ и SO₂R³, причем

(i) R² выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного O-C_1-6алкила, прямого или разветвленного C_1-6алкила, прямого или разветвленного C_1-6 алкенила, С_5-7циклоалкила, 2-тиенила, 3-тиенила или фенила, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена,

(ii) R³ представляет фенилалкил, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена;

(b) представляет четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где не более чем один атом кольца представляет О или S;

(c) представляет пятичленное гетероциклическое кольцо, имеющее от двух до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где, по крайней мере, одним из указанных гетероатомов является N;

(d) А выбран из группы, состоящей из CO(CH ₂)_mAr, (где R¹ является таким же или отличается от R ¹, определенного в части (а)), CONR⁴(CH ₂)_mAr, (CH₂)_mO(СН ₂)_nAr и (СН₂)_nAr, причем:

(i) R⁴ представляет Н или С_1-4алкил;

(ii) Ar выбран из группы, состоящей из 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена;

(iii) m равно 1-4;

(iv) n равно 0-4.

Настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему структуру:

или к его фармацевтически приемлемой соли, где R" представляет прямой или разветвленный С_1-4алкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему структуру:

или к его фармацевтически приемлемой соли,

где (a) R¹ выбран из группы, состоящей из Н, COCOR² , COOR³ и SO₂R³, причем

(i) R² выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного O-C_1-6алкила, прямого или разветвленного C_1-6алкила, прямого или разветвленного C_1-6 алкенила, С_5-7циклоалкила, 2-тиенила, 3-тиенила или фенила, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена,

(ii) R³ представляет фенилалкил, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена;

(b) представляет четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где не более чем один атом кольца представляет О или S;

(c) представляет пятичленное гетероциклическое кольцо, имеющее от двух до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где, по крайней мере, одним из указанных гетероатомов является N;

(d) В представляет (СН₂)_n Ar или , где n равно 0-4.

Настоящее изобретение относится к способу стимуляции роста нейронов, включающему контактирование нейронов с эффективным количеством одного из соединений настоящего изобретения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно из соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения индивидуума, страдающего расстройством, характеризующимся поражением нервной ткани, вызванным заболеванием или травмой, включающему введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения. И наконец, настоящее изобретение относится к способу ингибирования у индивидуума возникновения расстройства, характеризующегося поражением нервной ткани, вызванным заболеванием, включающему введение указанному индивидууму профилактически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым пирролидинам и пиперидинам, обладающим неожиданно обнаруженной нейротрофической активностью. Эти соединения, а также относящиеся к ним композиции и способы полезны для лечения и предупреждения нервных болезней, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, удар, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, диабетическая невропатия и паралич Белла.

Более конкретно настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру:

или к его фармацевтически приемлемой соли, где

(а) R¹ выбран из группы, состоящей из Н, COCOR² , COOR³ и SO₂R³, причем

(i) R² выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного O-C_1-6алкила, прямого или разветвленного C_1-6алкила, прямого или разветвленного C_1-6 алкенила, С_5-7циклоалкила, 2-тиенила, 3-тиенила или фенила, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена,

(ii) R³ представляет фенилалкил, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена;

(b) представляет четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где не более чем один атом кольца представляет О или S;

(с) представляет пятичленное гетероциклическое кольцо, имеющее от двух до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где, по крайней мере, одним из указанных гетероатомов является N;

(а) А выбран из группы, состоящей из COO(CH ₂)_mAr, (где R¹ является таким же или отличается от R ¹, определенного в части (a)), CONR⁴(СН ₂)_mAr, (СН₂)_mО(СН ₂)_nAr и (СН₂)_nAr, причем

(i) R⁴ представляет Н или С_1-4алкил;

(ii) Ar выбран из группы, состоящей из 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена;

(iii) m равно 1-4; и

(iv) n равно 0-4.

В одном из вариантов осуществления изобретения указанные соединения имеют нижеследующую структуру, где все R¹ являются одинаковыми или различными.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений настоящего изобретения 4, 14, 30, 31, 35, 38, 43, 44, 55, 56, 58, 60, 62 и 64.

Настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему структуру:

или к его фармацевтически приемлемой соли, где R" представляет прямой или разветвленный С_1-4алкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему структуру:

или к его фармацевтически приемлемой соли,

где (а) R¹ выбран из группы, состоящей из Н, COCOR² , COOR³ и SO₂R³, причем

(i) R² выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного O-C_1-6алкила, прямого или разветвленного C_1-6алкила, прямого или разветвленного C_1-6 алкенила, С_5-7циклоалкила, 2-тиенила, 3-тиенила или фенила, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена,

(ii) R³ представляет фенилалкил, где указанный фенил имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила и галогена;

(b) представляет четырех-шестичленное гетероциклическое кольцо, где не более чем один атом кольца представляет О или S;

(c) представляет пятичленное гетероциклическое кольцо, имеющее от двух до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где, по крайней мере, одним из указанных гетероатомов является N;

(d) В представляет (CH₂)_n Ar или , где n равно 0-4.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений настоящего изобретения 24, 26, 37 и 59.

Соединения настоящего изобретения могут быть выделены и использованы в виде свободных оснований. Они могут быть также выделены и использованы в виде фармацевтически приемлемых солей. Примерами таких солей являются соли бромистоводородной, йодистоводородной, хлористоводородной, перхлорной, серной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, миндальной, метансульфоновой, гидроэтансульфоновой, бензолсульфоновой, щавелевой, пальмовой, 2-нафталинсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфамовой и сахарной кислот.

Настоящее изобретение также относится к способу стимуляции роста нейронов, включающему контактирование нейронов с эффективным количеством одного из соединений настоящего изобретения. Такое контактирование может быть осуществлено, например, in vitro, ex vivo или in vivo.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей одно из соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам и такими носителями являются, но не ограничиваются ими, приблизительно 0,01-0,1 М, а предпочтительно, 0,05 М фосфатный буфер или 0,8% физиологический раствор. Указанные фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой водные или безводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами безводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водными носителями являются вода, этанол, спиртовые/водные растворы, глицерин, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и забуференные среды. Носителями для перорального введения могут быть эликсиры, сиропы, капсулы, таблетки и т.п. Типичным твердым носителем являются инертные вещества, такие как лактоза, крахмал, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дифосфат кальция, маннит и т.п. Носителями для парентерального введения являются раствор хлорида натрия, декстроза Рингера, декстроза и хлорид натрия, лактированные растворы Рингера и жирные масла. Носителями для внутривенного введения являются жидкие и питательные добавки, электролитные добавки, такие как добавки на основе декстрозы Рингера и т.п. Могут присутствовать также консерванты и другие добавки, такие как противомикробные агенты, антиоксиданты, хелатобразователи, инертные газы и т.п. При необходимости все носители могут быть смешаны с дезинтегрантами, разбавителями, гранулирующими агентами, смазывающими веществами, связующими агентами и т.п., стандартными методами, известными специалистам.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения индивидуума, страдающего расстройством, характеризующимся поражением нейронов, вызванным заболеванием или травмой, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Используемый здесь термин "индивидуум" означает, но не ограничивается им, любое животное или искусственно модифицированное животное. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанным индивидуумом является человек.

Введение фармацевтической композиции настоящего изобретения может быть проведено или осуществлено различными методами, известными специалистам. Соединения настоящего изобретения могут быть введены, например, внутривенно, местно, внутримышечно, перорально, подкожно и непосредственно в цереброспинальную жидкость и/или в головной мозг. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию настоящего изобретения вводят перорально. Кроме того, такое введение может предусматривать прием индивидуумом большого количества доз в течение подходящего периода времени. Такие схемы введения могут быть определены рутинными методами.

Существует множество заболеваний, характеризующихся поражением нейронов, и такими заболеваниями являются, но не ограничиваются ими: болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь распространенных телец Леви, прогрессирующий супернуклеарный паралич (синдром Стила-Ричардсона), мультисистемная дегенерация (синдром Шая-Дрейджера), болезни, связанные с поражением мотонейронов, включая боковой амиотрофический склероз, дегенеративная атаксия, кортикальная базальная дегенерация, комплекс БАС-паркинсонизм-деменция, обнаруженный на острове Гуам, подострый склерозирующий панэнцефалит, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, синуклеинопатии, первичная прогрессирующая афазия, стриатонигральная дегенерация, болезнь Мачадо-Джозефа/спиноцеребеллярная атаксия типа 3 и оливопонтоцеребеллярная дегенерация, расстройство Жиль де ля Туретта, бульбарный и псевдобульбарный паралич, спинальная и спинобульбарная атрофия мышц (болезнь Кеннеди), первичный боковой склероз, наследственная спастическая параплегия, болезнь Верднига-Гоффмана, болезнь Кугельберга-Веландера, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, наследственное спастическое заболевание, болезнь Вольфарта-Кугельберга-Веландера, спастический парапарез, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия и прионные болезни (включая болезнь Крейцфельдта-Якоба, Герцмана-Штройсслера-Шрайнкера, болезнь Куру и смертельная наследственная бессонница).

Другими расстройствами являются, но не ограничиваются ими, диффузное заболевание белого вещества (болезнь Бинсвангера), травма головы и диффузное повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга, внутричерепные и внутрипозвоночные повреждения (включая, но не ограничиваясь ими, контузию, пенетрацию, смещение, сдавливание и разрыв ткани), удар, возникающий в результате церебральной ишемии или инфаркта, эмболическая окклюзия и тромботическая окклюзия и внутричерепная геморрагия любого типа (включая, но не ограничиваясь ими, эпидуральную, субдуральную, субарахноидальную и внутрицеребральную геморрагии).

Другими расстройствами являются, но не ограничиваются ими, демиелинизирующая болезнь, такая как рассеянный склероз; полирадикулоневрит (синдром Гийена-Барре); подострая демиелинизирующая полиневропатия; поражения головного мозга, индуцированные острым рассеянным энцефаломиелитом, острым гемморрагическим лейкоэнцефалитом или системной красной волчанкой; синдром Бехчета, ассоциированный с многоочаговыми поражениями головного мозга, невропатией и/или миелопатией; саркоидоз, ассоциированный с поражением или атрофией нервов или миелопатией; бактериальные или вирусные инфекции, приводящие к повреждению головного мозга, спинного мозга, нервной системы, менингорадикулиту, и/или миелопатии; подострая комбинированная дегенерация; поперечный миелит; наследственная невропатия Лебера; подострая некротическая энцефалопатия (болезнь Ли); митохондриальная энцефалопатия с демиелинизацией; метахромальная лейкодистрофия; болезнь Краббе; болезнь Фабри; адренолейкодистрофия; нейромиелит зрительного нерва (синдром Девика); демиелинизирующая Шваннопатия; черепная и периферическая невропатии, включая, но не ограничиваясь ими, невропатию Дежерина-Сотта и ее разновидности; болезнь Шарко-Мари-Тута и ее разновидности; наследственные полиневропатии; сенсорно-двигательные невропатии; аксонная невропатия; адреномиелоневропатия; болезнь Рефсума; невропатии, вызванные порфирией, острой или хронической интоксикацией токсинами/лекарственными средствами с аксонным, демиенилизирукздим, сенсорным, моторным и/или автономным поражением; атаксия Фридрейха; атаксия-телангиэктазия; и метахроматическая лейкодистрофия; хронические невропатии, включая, но не ограничиваясь ими, сахарный диабет и другие нарушения регуляции метаболизма и диспротеинемии (метаболические невропатии, включая невропатии, вызванные алкоголизмом); и воспалительные/иммунологические процессы (воспалительные невропатии, невропатия, ассоциированная с опоясывающим лишаем, и лепрозный неврит).

Другими расстройствами являются, но не ограничиваются ими, травматические невропатии периферических или черепных нервов, паралич Белла и другие невропатии лицевых нервов, невропатия тройничного нерва, вестибулярная невропатия, невропатия добавочного нерва, невропатия блуждающего нерва, глоссофарингеальная невропатия, невропатия зрительного нерва, невропатия глазодвигательного нерва, множественный паралич черепно-мозговых нервов, плексопатия, заболевания нервных корешков, идиопатический плечевой неврит, плексит, многоочаговая невропатия и невропатия вегетативной нервной системы.

В одном из вариантов осуществления изобретения указанное подвергаемое лечению расстройство вызвано заболеванием и выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, удара, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, диабетической невропатии и паралича Белла. В другом варианте осуществления изобретения указанное подвергаемое лечению расстройство вызвано травмой головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы.

И наконец, настоящее изобретение относится к способу ингибирования у индивидуума возникновения расстройства, характеризующегося поражением нервной ткани, вызванным заболеванием, включающему введение указанному индивидууму профилактически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В одном из вариантов осуществления изобретения указанное ингибируемое расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, удара, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, диабетической невропатии и паралича Белла.

Используемый здесь термин "терапевтически эффективная доза" фармацевтической композиции означает количество, достаточное для прекращения, реверсии или снижения прогрессирования расстройства. Используемый здесь термин "профилактически эффективная доза" фармацевтической композиции означает количество, достаточное для ингибирования возникновения заболевания, то есть предупреждения, ослабления и/или задержки начала развития заболевания. Способы определения терапевтически и профилактически эффективных доз для композиций настоящего изобретения являются известными. Эффективная доза введения фармацевтической композиции человеку может быть, например, определена математически, исходя из результатов исследова